小而密LDL——冠状动脉疾病重要的危险因素
作者：张军 李兰荪
单位：第四军医大学西京医院心内科， 陕西 西安 710032
关键词：
心血管病学进展000416中图分类号：Q513+.5 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)04-0243-03
Small Dense Low-Density Lipoprotein——An
Important Risk Factor of Coronary Artery Disease
ZHANG Jun,LI Lan-sun
, 百拇医药
(Department of Cardiology,Xijing Hospital of Fourth Military Medical University, Shanxi Xi'an 710032)
Abstract: Low density Lipoprotein(LDL)Particles are heterogenous with respect to size,density,composition,and physicochemical properties Recently LDL physicalchemical characteristics were studied as risk factors of coronary artery disease(CAD) in case-control and prospective studies.The studies have reported that patients with CAD have a high propotion of small,dense LDL particles than do healthy control subjects.Plasma levels of triglyceride were (increased) in subjects with this LDL subclass pattern.The increase in small dense class may be a risk factor of CAD.The probable mechanisms have been discussed in this article.
, 百拇医药
Key Words: Small dense Low-density lipoprotein;CAD risk factor
动脉粥样硬化是一种由脂质代谢异常、血液凝固失调以及与遗传、环境等基础因素有关的血管慢性炎症共同造成的疾病过程。既往有大量的临床和病理研究表明，血中低密度脂蛋白胆固醇浓度升高是粥样硬化发展的重要危险因素。然而近年来国外许多研究表明，低密度脂蛋白亚组份不同特性较其他血脂测定指标同冠心病的发生、发展、病变程度的相关性更为显著，而富含甘油三脂(TG)的LDL亚组分更具有致动脉粥样硬化的作用机制，并观察到密度高而颗粒小的LDL可能是冠心病的重要危险因素之一。
1 LDL亚组分的提出与形成
早在80年代初，就有人提出LDL颗粒由在密度、体积、理化特性等方面有所不同的颗粒组成，用密度梯度超速离心法或非变性梯度凝胶电泳法可以将LDL分成许多亚组分。其中有重要临床意义的主要有三种：(1)低密度，较大颗粒LDL(LDL-1)。(2)中间密度LDL(LDL-2)。(3)高密度较小颗粒LDL(LDL-3)，Austin等[1]应用非变性梯度凝胶电泳法把LDL亚组分归为两种谱型：谱型A(以体积大而密度小的颗粒为主)、谱型B(以体积小而密度大的颗粒为主)。
, 百拇医药
血浆LDL绝大部分来自极低密度脂蛋白(VLDL)在血浆中的代谢，正常人的肝脏仅能分泌极少的LDL。LDL通过受体介导途径分解。Austin等[2]通过16个家系LDL亚组分的调查认为，小的、高密度LDL亚组分受孟德尔式遗传控制为主，可能还受其他基因和环境的影响。
在血脂正常的人群中，LDL亚组分A、B两部分具有不同的代谢机制，A部分浓度相对稳定，其合成速率变化较小，B部分合成速率随着TG的升高而增加。
A部分来源于小的、相对含TG少的VLDL和以不同比例直接合成的LDL。当血浆TG升高时，其总LDL水平与LDL的合成未变，但可能有另外的代谢途径：(1)增加了来源于大的、TG丰富的VLDL部分。(2)在脂蛋白脂酶调节下，血浆中高浓度的VLDL-TG促进了LDL亚组分中A、B两部分间，LDL同VLDL间，TG和胆固醇酯(CE)的交换[3]。CE主要存在于LDL颗粒核心，低含量的CE形成的LDL核心小，产生小颗粒的LDL。可见，血浆TG的浓度升高对于小颗粒、高密度LDL亚组分的形成具有重要的调节作用。
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LDL亚型的形成依赖于以血浆TG起主导作用的脂蛋白交换。它是通过一种称为胆固醇酯转移蛋白(choleslerol esters transfer esters;CETP)而促成的。TG以乳糜微粒及其残余和VLDL转运到胆固醇含量高的LDL和高密度脂蛋白(HDL)，而胆固醇则由相反方向转移。血浆TG或富含TG的脂蛋白水平越高，这种脂质转移越快，其结果是通过以下两个机制而起到致粥样硬化作用：(1)TG水平高时，LDL与HDL颗粒缩小，LDL变小而密，其致粥样硬化作用变强；小而密的HDL从血流清除较快，故将胆固醇从周围组织转运到肝内的保护作用减弱。(2)胆固醇量增高的VLDL与乳糜微粒(CM)残余微粒被巨噬细胞摄取而进入动脉壁，沉着于粥样斑块内。血浆甘油三酯水平对小而密血浆LDL形成的影响最为显著。
研究发现，LDL亚型不同，其与动脉粥样硬化的关系也不同。许多证据表明，小颗粒、致密的LDL占优势或其血清水平升高，可导致心脑血管疾病的发生；血浆中小的LDL颗粒占优势时常伴有VLDL在肝脏的过度产生和高甘油三酯血症以及高密度脂蛋白胆固醇浓度的降低，这几种情况的共同病病存在状态被称为“致动脉粥样硬化脂蛋白表型”。
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2 LDL亚型与冠心病的关系
近年来许多学者对LDL亚组分与冠心病的关系进行了深入的研究，发现小、密LDL是冠心病发病的一个重要危险因素。
Austin等最先探讨了小、密LDL与冠心病的关系，他们用梯度凝胶电泳法分析了109例心梗后患者及121例对照者的血浆LDL亚组分，发现对照组主要为大、轻LDL，而心梗患者主要为小、密LDL。
Coresh等[4]比较了冠脉造影确诊的冠心病患者107例及造影阴性者91例的血脂，尤其是LDL颗粒大小密度组成，证实了小密LDL与冠心病有密切关系。
Griffin等[3]用密度梯度离心法分离LDL亚组分，发现46例经冠脉造影确诊的冠心病患者血浆小而密LDL亚组分超过2.6mmol/L者占54%，24例冠造阴性者中仅占21%；40例心肌梗死存活者中占74%；而58例正常对照者中仅占28%。血浆小密LDL水平升高时，发生冠心病和心肌梗死危险性分别比正常对照者高4.5倍及6.9倍。经校正体重、年龄、吸烟、药物、TG后，小密LDL仍然同冠心病和心肌梗死高度相关。
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加拿大魁北克一项心血管病前瞻研究测定了2 443例受试对象的LDL颗粒表型，5年后随访发现48例患冠心病(包括心绞痛、心肌梗死、猝死)，患者组LDL颗粒的直径偏小者占多数，与未患病组有明显差异，Logistic回归分析结果显示，LDL颗粒较小者比颗粒较大者发生缺血性心脏病的危险性增加3.6倍，连续变量分析结果表明LDL颗粒每减小0.65nm，则冠心病危险性增加35%[5]。
Rajman等[6]计算患者LDL颗粒的密度曲线下峰值之间面积的积分值，结果表明冠心病患者组与正常组LDL积分有明显差异，且LDL分数具有随着病变血管支数的增加而上升的趋势。
众多的病例对照及前瞻性研究结果均表明，小密LDL在动脉粥样硬化发生中起了重要的作用。目前普遍认为小而密LDL为主的LDL表型可使患冠心病危险性增加3～5倍，如果同时存在TG升高，HDL-C降低，则这种危险性可增加到5～7倍。
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3 小密LDL致动脉粥样硬化的作用机制
小而密LDL亚组分比密度较低的较大颗粒更具有致动脉硬化性，可能存在以下一些机制：(1)LDL颗粒变小而其数目增多，更容易侵入动脉壁，沉积于动脉壁内膜；(2)小而密LDL易与动脉壁上糖蛋白结合，粘附于动脉壁上，启动胆固醇在动脉壁的沉积；(3)由于小密LDL中的载脂蛋白B100(apoB100)的空间构象不易与血浆LDL受体结合，故经血浆LDL受体途径的清除缓慢；(4)小密LDL颗粒更易被氧化，及被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞。
近年来关于动脉粥样硬化发生机制的研究表明，氧化型LDL致动脉粥样硬化的作用更强。
LDL氧化后，其理化特性、生物学特性发生很大的变化。最主要的变化有两点：一是卵磷脂转化为溶血卵磷脂，丙二醛等醛类增加，具有更多的细胞毒性作用，二是产生新的受体结合位点，而被清道夫受体或其它受体识别，导致泡沫细胞形成、胆固醇的堆积。
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de Graaf等[7]研究正常人体发现，在体外LDL亚组分(密度由低到高)与氧化产物共轭双烯存在正直线相关关系，与潜伏期——LDL抗氧化能力的标志呈负直线相关关系。潜伏期越长，说明抗氧化能力越强，越短则说明抗氧化能力越弱。该实验结果表明，小密LDL容易被氧化。
近年来人们在研究冠心病、高血压、糖尿病等疾病过程中，十分重视LDL氧化引起的损伤和氧化产物的变化，关注各种因素对脂蛋白氧化易感性的影响。已研究的实验结果显示，监测脂蛋白氧化产物硫代巴比妥酸反应物、共轭双烯、荧光产物、氧化修饰的低密度脂蛋白等的变化用于诊断心脑血管疾病，具有比常规血脂检测项目更大的诊断价值[8]。
4 影响LDL亚组分颗粒大小的一些因素
LDL颗粒大小是由遗传因素决定的。但是，其表型的表达也可以受到环境因素的影响，例如，运动、饮食、药物等的影响。在关于运动对LDL颗粒大小影响的研究中，显示了运动可以使LDL颗粒增大。摄取少量动物脂肪、饱和脂肪酸及胆固醇者，血浆以LDL-1为主。调脂药物对LDL亚组分也有一定的影响。苯氧芳酸类和烟酸在显著地降低TG的同时可以增大LDL颗粒[9]。
, 百拇医药
5 总结
总之，小而密LDL为主的个体患冠心病的危险性增高。就目前而言，了解血浆LDL颗粒的分布比测定血浆LDL-C水平价值更高。因此，研究小而密LDL的生化特性和药物干预具有重要意义，并有可能成为治疗致动脉粥样硬化的脂质代谢紊乱的一条新途径。
[ 参 考 文 献 ]
[1] Austin MA,Breslow J,Hennekens CH,et al.Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction[J].JAMA,1998,260:1917-1921
[2] Austin MA,Krauss RM.Genetic control of low-density-lipoprotein subclasses[J].Lancet,1986,13:592-594
, http://www.100md.com
[3] Griffin BA,Freemen DJ,Tait GW.et al.Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein to coronary heart disease risk[J].Atheroselerosis,1994,16:241-253
[4] Coresh J,Kriterovich PO,Smith HH,et al.Association of plasma triglyceride concentration and LDL particle diameter density and chemical composition with premature coronary artery disease in men and woman[J].J Lipid Res,1993,34:1687-1693
[5] Lamarche B,Tchernof A,Moorjani J,et al.Small dense low density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men.Prospective results from the guebec cardiovascular study[J].Circulation,1997,85:69-75
, http://www.100md.com
[6] Rajman I,Kondall MJ,Cramb R,et al.Investigation of low density lipoprotein subfractions as a coronary risk factor in normotriglyceridamic men[J].Atherosclerosis,1996,125:231-242
[7] de Graaf J.Hak-Lemmers HL,Hectors MP,et al.Enhanced susceptibility to in vivo oxidation of the dense low density lipoprotein subfraction in healthy subjects[J].Arterioscler Thromb 1991,11:298-306
[8] Diane L,Thibble J JM,van Den Berg,et al.Oxidative suscep tibility of low density lipoprotein subfractions is related to their ubipuino 1-10 and x-tocoprerol content[J].Proc Noltl Acad Sci,1994,91:1183-1189
[9] de Rijke YB,Breolie SJH,Demacker PNM,et al.The Redox Status of Coenzyme Q10 in total LDL as an Indictor in Vivo oxidative modification studies on subjects with familial combined hyperlipidemia[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:127-133
收稿日期：1999-02-11
修回日期：2000-03-03, 百拇医药
单位：第四军医大学西京医院心内科， 陕西 西安 710032
关键词：
心血管病学进展000416中图分类号：Q513+.5 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)04-0243-03
Small Dense Low-Density Lipoprotein——An
Important Risk Factor of Coronary Artery Disease
ZHANG Jun,LI Lan-sun
, 百拇医药
(Department of Cardiology,Xijing Hospital of Fourth Military Medical University, Shanxi Xi'an 710032)
Abstract: Low density Lipoprotein(LDL)Particles are heterogenous with respect to size,density,composition,and physicochemical properties Recently LDL physicalchemical characteristics were studied as risk factors of coronary artery disease(CAD) in case-control and prospective studies.The studies have reported that patients with CAD have a high propotion of small,dense LDL particles than do healthy control subjects.Plasma levels of triglyceride were (increased) in subjects with this LDL subclass pattern.The increase in small dense class may be a risk factor of CAD.The probable mechanisms have been discussed in this article.
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Key Words: Small dense Low-density lipoprotein;CAD risk factor
动脉粥样硬化是一种由脂质代谢异常、血液凝固失调以及与遗传、环境等基础因素有关的血管慢性炎症共同造成的疾病过程。既往有大量的临床和病理研究表明，血中低密度脂蛋白胆固醇浓度升高是粥样硬化发展的重要危险因素。然而近年来国外许多研究表明，低密度脂蛋白亚组份不同特性较其他血脂测定指标同冠心病的发生、发展、病变程度的相关性更为显著，而富含甘油三脂(TG)的LDL亚组分更具有致动脉粥样硬化的作用机制，并观察到密度高而颗粒小的LDL可能是冠心病的重要危险因素之一。
1 LDL亚组分的提出与形成
早在80年代初，就有人提出LDL颗粒由在密度、体积、理化特性等方面有所不同的颗粒组成，用密度梯度超速离心法或非变性梯度凝胶电泳法可以将LDL分成许多亚组分。其中有重要临床意义的主要有三种：(1)低密度，较大颗粒LDL(LDL-1)。(2)中间密度LDL(LDL-2)。(3)高密度较小颗粒LDL(LDL-3)，Austin等[1]应用非变性梯度凝胶电泳法把LDL亚组分归为两种谱型：谱型A(以体积大而密度小的颗粒为主)、谱型B(以体积小而密度大的颗粒为主)。
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血浆LDL绝大部分来自极低密度脂蛋白(VLDL)在血浆中的代谢，正常人的肝脏仅能分泌极少的LDL。LDL通过受体介导途径分解。Austin等[2]通过16个家系LDL亚组分的调查认为，小的、高密度LDL亚组分受孟德尔式遗传控制为主，可能还受其他基因和环境的影响。
在血脂正常的人群中，LDL亚组分A、B两部分具有不同的代谢机制，A部分浓度相对稳定，其合成速率变化较小，B部分合成速率随着TG的升高而增加。
A部分来源于小的、相对含TG少的VLDL和以不同比例直接合成的LDL。当血浆TG升高时，其总LDL水平与LDL的合成未变，但可能有另外的代谢途径：(1)增加了来源于大的、TG丰富的VLDL部分。(2)在脂蛋白脂酶调节下，血浆中高浓度的VLDL-TG促进了LDL亚组分中A、B两部分间，LDL同VLDL间，TG和胆固醇酯(CE)的交换[3]。CE主要存在于LDL颗粒核心，低含量的CE形成的LDL核心小，产生小颗粒的LDL。可见，血浆TG的浓度升高对于小颗粒、高密度LDL亚组分的形成具有重要的调节作用。
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LDL亚型的形成依赖于以血浆TG起主导作用的脂蛋白交换。它是通过一种称为胆固醇酯转移蛋白(choleslerol esters transfer esters;CETP)而促成的。TG以乳糜微粒及其残余和VLDL转运到胆固醇含量高的LDL和高密度脂蛋白(HDL)，而胆固醇则由相反方向转移。血浆TG或富含TG的脂蛋白水平越高，这种脂质转移越快，其结果是通过以下两个机制而起到致粥样硬化作用：(1)TG水平高时，LDL与HDL颗粒缩小，LDL变小而密，其致粥样硬化作用变强；小而密的HDL从血流清除较快，故将胆固醇从周围组织转运到肝内的保护作用减弱。(2)胆固醇量增高的VLDL与乳糜微粒(CM)残余微粒被巨噬细胞摄取而进入动脉壁，沉着于粥样斑块内。血浆甘油三酯水平对小而密血浆LDL形成的影响最为显著。
研究发现，LDL亚型不同，其与动脉粥样硬化的关系也不同。许多证据表明，小颗粒、致密的LDL占优势或其血清水平升高，可导致心脑血管疾病的发生；血浆中小的LDL颗粒占优势时常伴有VLDL在肝脏的过度产生和高甘油三酯血症以及高密度脂蛋白胆固醇浓度的降低，这几种情况的共同病病存在状态被称为“致动脉粥样硬化脂蛋白表型”。
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2 LDL亚型与冠心病的关系
近年来许多学者对LDL亚组分与冠心病的关系进行了深入的研究，发现小、密LDL是冠心病发病的一个重要危险因素。
Austin等最先探讨了小、密LDL与冠心病的关系，他们用梯度凝胶电泳法分析了109例心梗后患者及121例对照者的血浆LDL亚组分，发现对照组主要为大、轻LDL，而心梗患者主要为小、密LDL。
Coresh等[4]比较了冠脉造影确诊的冠心病患者107例及造影阴性者91例的血脂，尤其是LDL颗粒大小密度组成，证实了小密LDL与冠心病有密切关系。
Griffin等[3]用密度梯度离心法分离LDL亚组分，发现46例经冠脉造影确诊的冠心病患者血浆小而密LDL亚组分超过2.6mmol/L者占54%，24例冠造阴性者中仅占21%；40例心肌梗死存活者中占74%；而58例正常对照者中仅占28%。血浆小密LDL水平升高时，发生冠心病和心肌梗死危险性分别比正常对照者高4.5倍及6.9倍。经校正体重、年龄、吸烟、药物、TG后，小密LDL仍然同冠心病和心肌梗死高度相关。
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加拿大魁北克一项心血管病前瞻研究测定了2 443例受试对象的LDL颗粒表型，5年后随访发现48例患冠心病(包括心绞痛、心肌梗死、猝死)，患者组LDL颗粒的直径偏小者占多数，与未患病组有明显差异，Logistic回归分析结果显示，LDL颗粒较小者比颗粒较大者发生缺血性心脏病的危险性增加3.6倍，连续变量分析结果表明LDL颗粒每减小0.65nm，则冠心病危险性增加35%[5]。
Rajman等[6]计算患者LDL颗粒的密度曲线下峰值之间面积的积分值，结果表明冠心病患者组与正常组LDL积分有明显差异，且LDL分数具有随着病变血管支数的增加而上升的趋势。
众多的病例对照及前瞻性研究结果均表明，小密LDL在动脉粥样硬化发生中起了重要的作用。目前普遍认为小而密LDL为主的LDL表型可使患冠心病危险性增加3～5倍，如果同时存在TG升高，HDL-C降低，则这种危险性可增加到5～7倍。
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3 小密LDL致动脉粥样硬化的作用机制
小而密LDL亚组分比密度较低的较大颗粒更具有致动脉硬化性，可能存在以下一些机制：(1)LDL颗粒变小而其数目增多，更容易侵入动脉壁，沉积于动脉壁内膜；(2)小而密LDL易与动脉壁上糖蛋白结合，粘附于动脉壁上，启动胆固醇在动脉壁的沉积；(3)由于小密LDL中的载脂蛋白B100(apoB100)的空间构象不易与血浆LDL受体结合，故经血浆LDL受体途径的清除缓慢；(4)小密LDL颗粒更易被氧化，及被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞。
近年来关于动脉粥样硬化发生机制的研究表明，氧化型LDL致动脉粥样硬化的作用更强。
LDL氧化后，其理化特性、生物学特性发生很大的变化。最主要的变化有两点：一是卵磷脂转化为溶血卵磷脂，丙二醛等醛类增加，具有更多的细胞毒性作用，二是产生新的受体结合位点，而被清道夫受体或其它受体识别，导致泡沫细胞形成、胆固醇的堆积。
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de Graaf等[7]研究正常人体发现，在体外LDL亚组分(密度由低到高)与氧化产物共轭双烯存在正直线相关关系，与潜伏期——LDL抗氧化能力的标志呈负直线相关关系。潜伏期越长，说明抗氧化能力越强，越短则说明抗氧化能力越弱。该实验结果表明，小密LDL容易被氧化。
近年来人们在研究冠心病、高血压、糖尿病等疾病过程中，十分重视LDL氧化引起的损伤和氧化产物的变化，关注各种因素对脂蛋白氧化易感性的影响。已研究的实验结果显示，监测脂蛋白氧化产物硫代巴比妥酸反应物、共轭双烯、荧光产物、氧化修饰的低密度脂蛋白等的变化用于诊断心脑血管疾病，具有比常规血脂检测项目更大的诊断价值[8]。
4 影响LDL亚组分颗粒大小的一些因素
LDL颗粒大小是由遗传因素决定的。但是，其表型的表达也可以受到环境因素的影响，例如，运动、饮食、药物等的影响。在关于运动对LDL颗粒大小影响的研究中，显示了运动可以使LDL颗粒增大。摄取少量动物脂肪、饱和脂肪酸及胆固醇者，血浆以LDL-1为主。调脂药物对LDL亚组分也有一定的影响。苯氧芳酸类和烟酸在显著地降低TG的同时可以增大LDL颗粒[9]。
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5 总结
总之，小而密LDL为主的个体患冠心病的危险性增高。就目前而言，了解血浆LDL颗粒的分布比测定血浆LDL-C水平价值更高。因此，研究小而密LDL的生化特性和药物干预具有重要意义，并有可能成为治疗致动脉粥样硬化的脂质代谢紊乱的一条新途径。
[ 参 考 文 献 ]
[1] Austin MA,Breslow J,Hennekens CH,et al.Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction[J].JAMA,1998,260:1917-1921
[2] Austin MA,Krauss RM.Genetic control of low-density-lipoprotein subclasses[J].Lancet,1986,13:592-594
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[3] Griffin BA,Freemen DJ,Tait GW.et al.Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein to coronary heart disease risk[J].Atheroselerosis,1994,16:241-253
[4] Coresh J,Kriterovich PO,Smith HH,et al.Association of plasma triglyceride concentration and LDL particle diameter density and chemical composition with premature coronary artery disease in men and woman[J].J Lipid Res,1993,34:1687-1693
[5] Lamarche B,Tchernof A,Moorjani J,et al.Small dense low density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men.Prospective results from the guebec cardiovascular study[J].Circulation,1997,85:69-75
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[6] Rajman I,Kondall MJ,Cramb R,et al.Investigation of low density lipoprotein subfractions as a coronary risk factor in normotriglyceridamic men[J].Atherosclerosis,1996,125:231-242
[7] de Graaf J.Hak-Lemmers HL,Hectors MP,et al.Enhanced susceptibility to in vivo oxidation of the dense low density lipoprotein subfraction in healthy subjects[J].Arterioscler Thromb 1991,11:298-306
[8] Diane L,Thibble J JM,van Den Berg,et al.Oxidative suscep tibility of low density lipoprotein subfractions is related to their ubipuino 1-10 and x-tocoprerol content[J].Proc Noltl Acad Sci,1994,91:1183-1189
[9] de Rijke YB,Breolie SJH,Demacker PNM,et al.The Redox Status of Coenzyme Q10 in total LDL as an Indictor in Vivo oxidative modification studies on subjects with familial combined hyperlipidemia[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:127-133
收稿日期：1999-02-11
修回日期：2000-03-03, 百拇医药