卡维地洛的药动学、药效学及临床应用
作者：杨惠娣 王平全
单位：上海第二医科大学附属仁济医院药剂科，上海市200001
关键词：
中国药房000426
中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：1001-0408(2000)04-0186-02
卡维地洛(carvedilol，Car)是一种亲脂性芳香氧化丙醇类化合物，它于1995年9月在美国证实对原发性高血压有治疗作用，1997年5月经过多次临床试验成为第1个治疗心衰疾病的肾上腺素能受体阻滞药[1～3]。
1 药物动力学
口服Car快速地、完全地被吸收。分布容积为每公斤体重1.5L～2.0L，主要分布于血管外组织。口服1h～2h内药物达血浆峰浓度，与食物一起服用可延缓吸收60min～135min，但不影响生物利用度和最高血浆峰浓度。
, 百拇医药
Car首先由肝脏代谢，广泛地进行固体化选择，在血浆内，98%的药物与血浆蛋白主要是白蛋白结合在一起。许多研究证实，它的消除半衰期为7h～10h。Car在肝脏内通过芳香环氧化作用，然后氧化代谢物与葡萄糖苷酸和硫酸盐结合，这些结合物通过胆汁排泄，大部分随粪便清除，只有16%随尿排泄[4]。
Car的代谢作用受细胞色素P4502D6的遗传多态现象的影响，一些抑制P4502D6活性的药物如喹尼丁、帕罗西汀、氟西汀和普罗帕酮等均可使Car血浆浓度升高，过量抑制α受体而引起高血压危象[5]。
65岁以上患者服用Car后的清除会被延缓，平均血浆浓度比年轻患者高50%左右。肝病患者的Car血浆浓度也会升高，但药物半衰期不变。肾病患者的Car血浆浓度稍有升高，经血液透析的患者Car的药物动力学没有改变。提高P450活性的药物如利福平可加速Car的清除，双氢克尿噻则不影响Car的药动学。另外，服用Car不影响华法令的药动学，但可使地高辛的血浆浓度有所升高。
, 百拇医药
同年龄组中，心脏病患者比普通患者的Car血浆浓度高，主要是S-Car升高。由肠水肿引起的心衰会减少对Car的吸收，心衰患者可减少Car的排泄量，抑制肝脏灌注。肝脏出血会影响Car代谢。上述这些因素均影响Car的药动学[6]。
2 药理作用
Car通过α1受体阻滞作用和非选择性的β受体阻滞作用而引发两种前毛细血管的扩张作用，也避免了内在的拟交感活性。Car对α1和β受体阻滞作用的比例为1∶10，而另一种α1和β受体阻滞剂的比例为1∶4，因此，Can具有更小的α1受体产生的副作用。Car具有一定的膜稳定作用，它的膜稳定作用低于心得安，但它作为β受体拮抗剂时的作用比心得安强2倍～4倍[7]。
Car的血管扩张作用主要是对α1受体阻滞作用产生的，高浓度还可以阻滞Ca通道，但它对血管紧张受体无作用。
, 百拇医药
Car的一些代谢物也具有β受体阻滞作用，其中4-羟苯基代谢物的β受体拮抗作用大约是Car的13倍，这些代谢物也有微弱的血管舒张作用[8]。
另有研究显示，Car有较强的心脏和神经保护作用。与一般的β受体阻滞剂不同，高血压患者长期服用Car，不仅能扩张冠脉及肾血管，降低周围血管阻力，而且能降低体循环和肺循环阻力，有效地控制高血压。体外研究显示，Car还具有抗氧化、清除自由基等作用，这也有利于心脏保护作用[9]。
3 临床应用
3.1充血性心力衰竭
由于消极的影响心肌收缩力的作用，β受体拮抗剂多年来一直禁用于心衰患者。慢性心衰是由于受血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛固酮的神经激素活性和交感神经系统的影响，有资料显示，通过β受体阻滞作用可对交感神经系统调节从而改善心衰症状。
, 百拇医药
许多研究表明，Car对心衰患者的死亡率特别是突然死亡率、心脏机能障碍的心肌梗塞均有改善。
Car是一种β受体拮抗性血管舒张药，目前还不清楚它对心衰病人的作用是独特的还是一般的β受体拮抗作用，但它已被广泛用于治疗心衰，它对心衰的缓慢治疗进程机制还不十分明确[10]。
3.2高血压
基于大量的研究，Car对治疗轻、中度高血压有明显疗效，可单独用药6.25mg～25mg，1天2次，也可与其它类抗高血压药合用。
临床对照试验显示，Car的抗高血压作用相似于拉贝洛尔等一些β受体拮抗药、利尿药、卡托普利、硝苯地平等。但因费用问题，Car不作为无并发症高血压患者的首选药[11]。
3.3局部缺血性心脏病
, 百拇医药
Car可减轻慢性心绞痛患者的胸痛感和因运动引起的心肌缺血的发生率。Car的作用类似于其它类β受体拮抗剂和硝苯地平。研究显示，Car对心肌缺血病人的死亡率、再缺血性状态和冠状血管的情况均有改善[12]。
4 Car对心力衰竭的临床治疗
对一些轻、中度缺血性心力衰竭或一些接受了血管紧张素转换酶抑制剂但仍持续症状的心肌病患者，应用Car后可改善病人的住院率、死亡率及药物治疗的调整等情况。Car还用于不能服用血管紧张素转换酶抑制剂的病人。
服用Car的患者，药物剂量需个体化且对服药后的情况应作严密的监视。应用Car治疗初期，病人对血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂的需要量是稳定的，Car的建议剂量为每日2次×3.125mg，至少2周，如果病人耐受这个剂量，以后每2周加倍剂量至体重85kg以下者为每日2次×25mg；85kg体重以上者增加至每日2次×50mg，并且，此药需要和食物一起服用，以减缓吸收且减轻副作用。
, 百拇医药
在增加Car剂量之前应对患者的心衰情况，主要的体征作全面评估，当心衰症状恶化或体液潴留时可减小Car的剂量而增加利尿药的剂量。如在减少利尿药或血管紧张素抑制剂时出现眩晕、低血压时，也应减少Car的剂量。总之，在心衰恶化、低血压、心动过缓情况稳定之前不应增加Car的服用量。对那些服用Car后既不改善也不恶化症状的患者可持续剂量用药。
Car禁用于严重的代偿机能障碍性心衰，包括主要影响静脉内收缩力的情况，这些病症倾于交感神经的刺激反应，因此不耐受β受体拮抗药。另外，当病人体液状况不十分稳定时，极易出现血管舒张或心衰恶化。Car对患者的治疗作用不受人种、年龄的影响。
除非病人装有永久性起搏器，否则Car也禁用于心动过速、窦道综合征、部分或全部房室传导阻滞的病人。Car虽然对功能没有不利作用，但禁用于哮喘病人。Car应用于糖尿病患者时应小心，因为Car会掩盖低血糖现象。对孕妇和哺乳期妇女的用药安全性及儿童的用药安全性和有效性均未明确[13]。
, 百拇医药
5 不良反应
有资料显示，在服用Car的患者中有5%因心衰加重、眩晕、心动过速而停止用药。最常见的副作用是水肿、眩晕、心动过速、低血压、恶心、腹泻及视力模糊。这些副反应的发生率不受年龄的影响。
少数病人在停止用药后会出现轻微的肝细胞损伤，但还没有报道因肝功能衰竭而引起死亡的。肝功能异常在临床试验中的发生率为1.1%，而使用安慰剂时的发生率为0.9%。但是不管怎样，如果服用Car后出现肝功能异常应停止用药，且Car也不适用于原来患肝病的患者。
单独或与其它药合用时，Car过量均会引起低血压和心动过缓，极度的心动过缓可给予阿托品治疗，心室功能损伤者可静脉应用高血糖素、多巴酚丁胺及异丙肾上腺素，严重低血压者则可用去甲肾上腺素、肾上腺素。如药物引起支气管痉挛，用异丙肾上腺素或静脉给氨茶碱[14]。
, 百拇医药 6 结论
Car是一种α、β受体拮抗药，与利尿药合用可作为辅助治疗剂，作为血管紧张素转换酶抑制剂时对轻、中度心力衰竭有一定的治疗价值，它可减缓病程，降低心血管病的综合危险性和因心血管疾病引起的死亡率。
参考文献：
[1]Cohn JN,Fowler MB,Bristow MR,et al.Safety and efficacy of carvedilol in severe heart failure[J].J Card Fail,1997,3：173.
[2]Olsen SL,Gilbert ME,Renlund DG,et al.Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in chronic heart failure：a double-blind randomized study[J].J Am Coll Cardiol,1995,25:1 225.
, 百拇医药
[3]Packer M,Colucci WS,Sackner-Bernstein JD,et al.Double-blind,placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure ：the precise trial：prospective randomized evaluation of carvedilol on symptoms and exercise[J].Cir culation,1996,94：2 793.
[4]Morgan T.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of carvedilol[J].Clin Pharmacokinet,1994,26:335.
[5]Zhou HH,Wood AJ.Stereoselective disposition of carvedilol is determined by CYP2D6 [J].Clin Pharmacol Ther,1995,57：518.
, http://www.100md.com
[6]Kraner BK,Ress KN,Erley CN,et al.Pharmacokinetic and blood pressure effects of carvedilol in patients with chronic renal failure[J].Eur J Clin Pharmacol,1992,43：85.
[7]Ruffolo RR Jr,Sauernelch CF,Willette RN,et al.Hemodynamic differences between carvedilol and labetalol in the cutaneous circulation[J].Eur J Pharmacol,1990,38：(Suppl 2)S112.
[8]Nichols AJ,Gellai M,Ruffolo RR Jr.Studies on the mechanism arterial vasodilation produced by the novel antihypertensive agent,carvediloi[J].Fundam Clin Pharmacol,1991,5：25.
, 百拇医药
[9]Yue TL,Lysko PC,Barone FC,et al.Carvedilol,a new antihypertensive drug with unique antioxidant activity：potential role in cerebroprotection[J].NY Acad Sci,1994,738(1)：230.
[10]Gilbert EM,Abrahan WT,Olsen S,et al.Comparative hemodynamic,left ventricular functional,and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol verses carvedilol in the failing heart[J].Circulation,1996,94:2 817.
[11]Young PH.A comparison of carvedilol with atenolol in the treatment of mild-to-moderate essential hypertension[J].J Cardiovasc Pharmacol,1992,19：(Supp11)S82.
, http://www.100md.com
[12]Weiss R,Ferry D,Pickering E,et al.Effectiveness of three different dose of cirvedilol for exertional angina[J].Am J Cardiol,1998,82:927.
[13]Yancy C,Fower MB,Colucci WS,et al.Response of black heart failure patients to carvedilol[J].J Am Coll Cardiol,1997,29(Suppl A)：284.
[14]Packer M,Bristow MR,Cohn JN,et al.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure[J].N Engl J Med,1996,334：1 349.
(收稿日期：1999-07-12 修回日期：1999-09-13), 百拇医药
单位：上海第二医科大学附属仁济医院药剂科，上海市200001
关键词：
中国药房000426
中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：1001-0408(2000)04-0186-02
卡维地洛(carvedilol，Car)是一种亲脂性芳香氧化丙醇类化合物，它于1995年9月在美国证实对原发性高血压有治疗作用，1997年5月经过多次临床试验成为第1个治疗心衰疾病的肾上腺素能受体阻滞药[1～3]。
1 药物动力学
口服Car快速地、完全地被吸收。分布容积为每公斤体重1.5L～2.0L，主要分布于血管外组织。口服1h～2h内药物达血浆峰浓度，与食物一起服用可延缓吸收60min～135min，但不影响生物利用度和最高血浆峰浓度。
, 百拇医药
Car首先由肝脏代谢，广泛地进行固体化选择，在血浆内，98%的药物与血浆蛋白主要是白蛋白结合在一起。许多研究证实，它的消除半衰期为7h～10h。Car在肝脏内通过芳香环氧化作用，然后氧化代谢物与葡萄糖苷酸和硫酸盐结合，这些结合物通过胆汁排泄，大部分随粪便清除，只有16%随尿排泄[4]。
Car的代谢作用受细胞色素P4502D6的遗传多态现象的影响，一些抑制P4502D6活性的药物如喹尼丁、帕罗西汀、氟西汀和普罗帕酮等均可使Car血浆浓度升高，过量抑制α受体而引起高血压危象[5]。
65岁以上患者服用Car后的清除会被延缓，平均血浆浓度比年轻患者高50%左右。肝病患者的Car血浆浓度也会升高，但药物半衰期不变。肾病患者的Car血浆浓度稍有升高，经血液透析的患者Car的药物动力学没有改变。提高P450活性的药物如利福平可加速Car的清除，双氢克尿噻则不影响Car的药动学。另外，服用Car不影响华法令的药动学，但可使地高辛的血浆浓度有所升高。
, 百拇医药
同年龄组中，心脏病患者比普通患者的Car血浆浓度高，主要是S-Car升高。由肠水肿引起的心衰会减少对Car的吸收，心衰患者可减少Car的排泄量，抑制肝脏灌注。肝脏出血会影响Car代谢。上述这些因素均影响Car的药动学[6]。
2 药理作用
Car通过α1受体阻滞作用和非选择性的β受体阻滞作用而引发两种前毛细血管的扩张作用，也避免了内在的拟交感活性。Car对α1和β受体阻滞作用的比例为1∶10，而另一种α1和β受体阻滞剂的比例为1∶4，因此，Can具有更小的α1受体产生的副作用。Car具有一定的膜稳定作用，它的膜稳定作用低于心得安，但它作为β受体拮抗剂时的作用比心得安强2倍～4倍[7]。
Car的血管扩张作用主要是对α1受体阻滞作用产生的，高浓度还可以阻滞Ca通道，但它对血管紧张受体无作用。
, 百拇医药
Car的一些代谢物也具有β受体阻滞作用，其中4-羟苯基代谢物的β受体拮抗作用大约是Car的13倍，这些代谢物也有微弱的血管舒张作用[8]。
另有研究显示，Car有较强的心脏和神经保护作用。与一般的β受体阻滞剂不同，高血压患者长期服用Car，不仅能扩张冠脉及肾血管，降低周围血管阻力，而且能降低体循环和肺循环阻力，有效地控制高血压。体外研究显示，Car还具有抗氧化、清除自由基等作用，这也有利于心脏保护作用[9]。
3 临床应用
3.1充血性心力衰竭
由于消极的影响心肌收缩力的作用，β受体拮抗剂多年来一直禁用于心衰患者。慢性心衰是由于受血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛固酮的神经激素活性和交感神经系统的影响，有资料显示，通过β受体阻滞作用可对交感神经系统调节从而改善心衰症状。
, 百拇医药
许多研究表明，Car对心衰患者的死亡率特别是突然死亡率、心脏机能障碍的心肌梗塞均有改善。
Car是一种β受体拮抗性血管舒张药，目前还不清楚它对心衰病人的作用是独特的还是一般的β受体拮抗作用，但它已被广泛用于治疗心衰，它对心衰的缓慢治疗进程机制还不十分明确[10]。
3.2高血压
基于大量的研究，Car对治疗轻、中度高血压有明显疗效，可单独用药6.25mg～25mg，1天2次，也可与其它类抗高血压药合用。
临床对照试验显示，Car的抗高血压作用相似于拉贝洛尔等一些β受体拮抗药、利尿药、卡托普利、硝苯地平等。但因费用问题，Car不作为无并发症高血压患者的首选药[11]。
3.3局部缺血性心脏病
, 百拇医药
Car可减轻慢性心绞痛患者的胸痛感和因运动引起的心肌缺血的发生率。Car的作用类似于其它类β受体拮抗剂和硝苯地平。研究显示，Car对心肌缺血病人的死亡率、再缺血性状态和冠状血管的情况均有改善[12]。
4 Car对心力衰竭的临床治疗
对一些轻、中度缺血性心力衰竭或一些接受了血管紧张素转换酶抑制剂但仍持续症状的心肌病患者，应用Car后可改善病人的住院率、死亡率及药物治疗的调整等情况。Car还用于不能服用血管紧张素转换酶抑制剂的病人。
服用Car的患者，药物剂量需个体化且对服药后的情况应作严密的监视。应用Car治疗初期，病人对血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂的需要量是稳定的，Car的建议剂量为每日2次×3.125mg，至少2周，如果病人耐受这个剂量，以后每2周加倍剂量至体重85kg以下者为每日2次×25mg；85kg体重以上者增加至每日2次×50mg，并且，此药需要和食物一起服用，以减缓吸收且减轻副作用。
, 百拇医药
在增加Car剂量之前应对患者的心衰情况，主要的体征作全面评估，当心衰症状恶化或体液潴留时可减小Car的剂量而增加利尿药的剂量。如在减少利尿药或血管紧张素抑制剂时出现眩晕、低血压时，也应减少Car的剂量。总之，在心衰恶化、低血压、心动过缓情况稳定之前不应增加Car的服用量。对那些服用Car后既不改善也不恶化症状的患者可持续剂量用药。
Car禁用于严重的代偿机能障碍性心衰，包括主要影响静脉内收缩力的情况，这些病症倾于交感神经的刺激反应，因此不耐受β受体拮抗药。另外，当病人体液状况不十分稳定时，极易出现血管舒张或心衰恶化。Car对患者的治疗作用不受人种、年龄的影响。
除非病人装有永久性起搏器，否则Car也禁用于心动过速、窦道综合征、部分或全部房室传导阻滞的病人。Car虽然对功能没有不利作用，但禁用于哮喘病人。Car应用于糖尿病患者时应小心，因为Car会掩盖低血糖现象。对孕妇和哺乳期妇女的用药安全性及儿童的用药安全性和有效性均未明确[13]。
, 百拇医药
5 不良反应
有资料显示，在服用Car的患者中有5%因心衰加重、眩晕、心动过速而停止用药。最常见的副作用是水肿、眩晕、心动过速、低血压、恶心、腹泻及视力模糊。这些副反应的发生率不受年龄的影响。
少数病人在停止用药后会出现轻微的肝细胞损伤，但还没有报道因肝功能衰竭而引起死亡的。肝功能异常在临床试验中的发生率为1.1%，而使用安慰剂时的发生率为0.9%。但是不管怎样，如果服用Car后出现肝功能异常应停止用药，且Car也不适用于原来患肝病的患者。
单独或与其它药合用时，Car过量均会引起低血压和心动过缓，极度的心动过缓可给予阿托品治疗，心室功能损伤者可静脉应用高血糖素、多巴酚丁胺及异丙肾上腺素，严重低血压者则可用去甲肾上腺素、肾上腺素。如药物引起支气管痉挛，用异丙肾上腺素或静脉给氨茶碱[14]。
, 百拇医药 6 结论
Car是一种α、β受体拮抗药，与利尿药合用可作为辅助治疗剂，作为血管紧张素转换酶抑制剂时对轻、中度心力衰竭有一定的治疗价值，它可减缓病程，降低心血管病的综合危险性和因心血管疾病引起的死亡率。
参考文献：
[1]Cohn JN,Fowler MB,Bristow MR,et al.Safety and efficacy of carvedilol in severe heart failure[J].J Card Fail,1997,3：173.
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[4]Morgan T.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of carvedilol[J].Clin Pharmacokinet,1994,26:335.
[5]Zhou HH,Wood AJ.Stereoselective disposition of carvedilol is determined by CYP2D6 [J].Clin Pharmacol Ther,1995,57：518.
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[6]Kraner BK,Ress KN,Erley CN,et al.Pharmacokinetic and blood pressure effects of carvedilol in patients with chronic renal failure[J].Eur J Clin Pharmacol,1992,43：85.
[7]Ruffolo RR Jr,Sauernelch CF,Willette RN,et al.Hemodynamic differences between carvedilol and labetalol in the cutaneous circulation[J].Eur J Pharmacol,1990,38：(Suppl 2)S112.
[8]Nichols AJ,Gellai M,Ruffolo RR Jr.Studies on the mechanism arterial vasodilation produced by the novel antihypertensive agent,carvediloi[J].Fundam Clin Pharmacol,1991,5：25.
, 百拇医药
[9]Yue TL,Lysko PC,Barone FC,et al.Carvedilol,a new antihypertensive drug with unique antioxidant activity：potential role in cerebroprotection[J].NY Acad Sci,1994,738(1)：230.
[10]Gilbert EM,Abrahan WT,Olsen S,et al.Comparative hemodynamic,left ventricular functional,and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol verses carvedilol in the failing heart[J].Circulation,1996,94:2 817.
[11]Young PH.A comparison of carvedilol with atenolol in the treatment of mild-to-moderate essential hypertension[J].J Cardiovasc Pharmacol,1992,19：(Supp11)S82.
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[14]Packer M,Bristow MR,Cohn JN,et al.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure[J].N Engl J Med,1996,334：1 349.
(收稿日期：1999-07-12 修回日期：1999-09-13), 百拇医药