川芎汤与冠心Ⅱ号吸收入人血清中阿魏酸的血药浓度-时间曲线
作者：任平 黄熙 陈可冀 张莉 王骊丽 马晓昌
单位：任平(第四军医大学西京医院，陕西 西安 710032)；黄熙(第四军医大学西京医院，陕西 西安 710032)；陈可冀(第四军医大学西京医院，陕西 西安 710032)；张莉(第四军医大学西京医院，陕西 西安 710032)；王骊丽(中国中医研究院西苑医院)；马晓昌(中国中医研究院西苑医院)
关键词：方剂；血药浓度；药物配伍禁忌；川芎；阿魏酸
心脏杂志000401摘 要： 目的：探讨方剂配伍对吸收入体内血药浓度及其药物动力学参数的影响。方法：用已建立的HPLC法[1]，测定健康自愿者一次口服川芎汤(1 g*kg-1)、 冠心Ⅱ号汤(6 g/kg，其中川芎为1 g/kg)后血清中阿魏酸(FA)的血药浓度-时间曲线。结果：均表现为双峰现象；川芎汤和冠心Ⅱ号在健康人血清中FA的血药浓度时间曲线下面积(AUC)分别为15735±7064和15886±8062 μg*L-1*min-1；健康人血清中川芎复方来源的FA血药浓度最高和最低定量值之间表现出3～8倍的差异。结论：在冠心Ⅱ号中川芎配伍芍药、红花和丹参等并不影响体内FA的血药浓度及其生物利用度。
, http://www.100md.com
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-3271(2000)04-0253-02
Comparison of ferulic acid concentration-time profiles absorbed into serum between oral ligusticum wallichi and coronary heart NoⅡdecoctions
REN Ping HUANG Xi JIA Guo-liang GUO Wen-yi
(Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an Shaanxi 710032,China)
CHEN Ke-ji MA Xiao-chang
, 百拇医药
(Xiyuan Hospital,China Academy of Chinese Medicine,Beijing 100091
Abstract： AIM: To explore the effect of composition of prescription on blood drug concentration in vivo and its pharmacokinetics. METHODS: Serum ferulic acid (FA) concentration-time profiles were determined and compared by our previously published method after oral administrations of ligusticum wallichi(1 g/kg) and coronary heart NoⅡdecoctions(6 g/kg)to healthy volunteers. RESULTS: There were the two peak phenomenon of serum FA concentration-time curve which was the open one-compartment models. the Area under concentration (AUC) of FA in serum of ligusticum wallichi and coronary heart NoⅡ decoctions in volunteers was 15735±7064 and 15886±8062 μg*L-1*min respectively. there were 3～8 times difference between maximum and minimum quantitative value of serum FA concentration. CONCLUSION: In coronary heart NoⅡ decoctions, that ligusticum wallichi add white peony root, safflower and root of red sage don′t affect the blood drug concentration and AUC of FA.
, 百拇医药
Key words:chinese medicine formula;concentration-time profiles;drug incompatibility;ligustium chuanxiong;ferulic acid
复方药效成分动力学假说[2～3]的核心是研究方剂配伍对吸收入体内血药浓度及其药动学参数的影响。我室以前的研究[4]表明川芎配伍丹参后吸收入大鼠血清中的川芎嗪浓度下降，配伍芍药后在健康人血清中阿魏酸(FA)浓度降低，文献[5]也表明甘草配芍药，可使大鼠血清中甘草次酸浓度升高。这些均给复方药效成分动力学假说提供了证据。但至今未见经典名方的临床血药浓度测定。因此不知道名方中配伍对血药浓度的影响状况。作者选择冠心Ⅱ号并与川芎汤做比较，进行该方面研究。
1 对象和方法
1.1 研究对象 健康自愿者11例分为2组：川芎汤组6例,4男2女, 年龄17～38岁(29±7岁),体重50.0～72.5 kg(58±11kg)。冠心Ⅱ号组，为5例，3男2女，年龄17～38岁(28±8岁),体重50.0～72.5 kg(55±9kg)。两组的血压、心率和脉搏均正常，无心、肝、肾和胃肠道等疾患，服药前14 h未饮含酒精类饮料，未吸烟，受试期间正常饮水。
, 百拇医药
1.2 方法 药物及其来源：阿魏酸(FA)、内标香豆精、川芎、芍药、丹参、红花和降香来源均同文献[1]。汤液煎煮方法：冠心Ⅱ号采用文献的分煎方法[1]。川芎汤一味药的煎煮方法同冠心Ⅱ号中的川芎。冠心Ⅱ号中川芎、芍药、红花、降香和丹参的比例为1：1：1：1：2。冠心Ⅱ号汤的最后浓度为3 kg/L。血清中方剂来源的FA的样品预处理方法、标准曲线、回收率、精密度和最低检测限同文献[1] 。中药剂量设计：川芎汤为1 g/kg，而冠心Ⅱ号剂量比文献[1]中大一倍，即6 g/kg服用。服药次序：受试者空腹14 h后首先服川芎汤进行测定，3 d后口服冠心Ⅱ号汤。服药时间均为上午08∶00～09∶00点。测度仪器同文献[1]。
统计学方法：采用成对资料t检验和梯形规则方法，对FA 的血药浓度及其AUC(area under concentration, 血药浓度-时间曲线下面积，反映药物体内生物利用度的最好指标)值进行统计学分析。
, 百拇医药
2 结果
口服川芎汤和冠心Ⅱ号后血清中FA的血药浓度无明显差异(P>0.05), 如图1所示。
图 1 健康人1次口服川芎汤、冠心Ⅱ号后血清中阿魏酸浓度时间变化
用梯形规则法求得川芎汤与冠心Ⅱ号中FA的AUC值分别为15735±7064和15886±8062 μg*L-1*min，其最高和最低的个体间差异分别为3 ～8倍。
3 讨论
川芎与其它某一味中药配伍常组成药对。当配伍丹参在大鼠应用时，吸收入血清中的川芎嗪浓度及其AUC均降低[4]；当配伍芍药在健康人应用时，其血清中FA也明显下降。这些结果虽然给假说的定义提供了证据[5]，但降低的结果有些出于作者预料。因此作者将这一研究思路扩大到多味药的名方。结果(FA的血药浓度曲线和AUC值)说明，当川芎配伍了芍药、红花、降香和丹参时，其在人体血清中的FA浓度及其AUC值并不降低，表明在冠心Ⅱ号中川芎配伍芍药、红花、降香和丹参等并不影响体内FA的血药浓度及其生物利用度，给该名方优良的组合提供了初步依据。但详细的配伍组合，如除川芎外的四药中药物量和不同组合，对FA的影响，对其它吸收入血清成分的影响，及其与疗效的关系，均值得进一步研究。
, 百拇医药
本实验中药物采用的分煎，说明上述配伍引起的FA血药浓度及其AUC的变化主要发生在体内。 图1说明健康人口服两种川芎复方后全部出现了血清中FA浓度-时间曲线的双峰。预示着机体对方剂进入体内多成分的独特处置作用。其机制与肠-肝循环、肠-肠循环和胃-肠循环有关，其第二峰主要由于上述器官间循环导致FA的重吸收。究竟是哪一种循环所致，值得进一步研究。有意思的是FA单体药物服用后其血药时间曲线并不出现双峰，更进一步说明与方剂的多成分有关。研究是哪一种成分造成双峰，具有重要的理论与实践意义。
本实验中方剂在人血清FA浓度、AUC的个体差异很大，进一步支持需要进行方剂治疗药物监测[1] ，并实施可能的个体化定量用药方案。
参考文献：
[1] 黄 熙，陈可冀，任 平，等. 高效液相色谱直接测定沸水浴处理人血清中冠心Ⅱ号来源的阿魏酸[J].中国中西医结合杂志， 1999,19(2):71.
, 百拇医药
[2] 黄 熙, 陈可冀，任 平， 等. "复方效应成分动力学"新假说:科学证据、要素及意义[J].中国中药杂志,1997，22(4): 250.
[3] Huang X，Jiang YP,Wen AD, et al. Is it possible to study the pharmacokinetics of chemical component of decoction? [J]. CJIM,1995,1(4):297.
[4]黄 熙,夏 天，任 平，等. 川芎伍用丹参煎剂对川芎嗪药物动力学的影响[J]. 中国中西医结合杂志,1994， 14(5): 288.
[5] 寺泽捷年. 甘草次酸体内代谢研究Ⅱ-大鼠体内代谢[J]. 国外医学中医中药分册,1987,9(2): 31.
(收稿1999-11-10 修回2000-01-25), 百拇医药
单位：任平(第四军医大学西京医院，陕西 西安 710032)；黄熙(第四军医大学西京医院，陕西 西安 710032)；陈可冀(第四军医大学西京医院，陕西 西安 710032)；张莉(第四军医大学西京医院，陕西 西安 710032)；王骊丽(中国中医研究院西苑医院)；马晓昌(中国中医研究院西苑医院)
关键词：方剂；血药浓度；药物配伍禁忌；川芎；阿魏酸
心脏杂志000401摘 要： 目的：探讨方剂配伍对吸收入体内血药浓度及其药物动力学参数的影响。方法：用已建立的HPLC法[1]，测定健康自愿者一次口服川芎汤(1 g*kg-1)、 冠心Ⅱ号汤(6 g/kg，其中川芎为1 g/kg)后血清中阿魏酸(FA)的血药浓度-时间曲线。结果：均表现为双峰现象；川芎汤和冠心Ⅱ号在健康人血清中FA的血药浓度时间曲线下面积(AUC)分别为15735±7064和15886±8062 μg*L-1*min-1；健康人血清中川芎复方来源的FA血药浓度最高和最低定量值之间表现出3～8倍的差异。结论：在冠心Ⅱ号中川芎配伍芍药、红花和丹参等并不影响体内FA的血药浓度及其生物利用度。
, http://www.100md.com
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-3271(2000)04-0253-02
Comparison of ferulic acid concentration-time profiles absorbed into serum between oral ligusticum wallichi and coronary heart NoⅡdecoctions
REN Ping HUANG Xi JIA Guo-liang GUO Wen-yi
(Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an Shaanxi 710032,China)
CHEN Ke-ji MA Xiao-chang
, 百拇医药
(Xiyuan Hospital,China Academy of Chinese Medicine,Beijing 100091
Abstract： AIM: To explore the effect of composition of prescription on blood drug concentration in vivo and its pharmacokinetics. METHODS: Serum ferulic acid (FA) concentration-time profiles were determined and compared by our previously published method after oral administrations of ligusticum wallichi(1 g/kg) and coronary heart NoⅡdecoctions(6 g/kg)to healthy volunteers. RESULTS: There were the two peak phenomenon of serum FA concentration-time curve which was the open one-compartment models. the Area under concentration (AUC) of FA in serum of ligusticum wallichi and coronary heart NoⅡ decoctions in volunteers was 15735±7064 and 15886±8062 μg*L-1*min respectively. there were 3～8 times difference between maximum and minimum quantitative value of serum FA concentration. CONCLUSION: In coronary heart NoⅡ decoctions, that ligusticum wallichi add white peony root, safflower and root of red sage don′t affect the blood drug concentration and AUC of FA.
, 百拇医药
Key words:chinese medicine formula;concentration-time profiles;drug incompatibility;ligustium chuanxiong;ferulic acid
复方药效成分动力学假说[2～3]的核心是研究方剂配伍对吸收入体内血药浓度及其药动学参数的影响。我室以前的研究[4]表明川芎配伍丹参后吸收入大鼠血清中的川芎嗪浓度下降，配伍芍药后在健康人血清中阿魏酸(FA)浓度降低，文献[5]也表明甘草配芍药，可使大鼠血清中甘草次酸浓度升高。这些均给复方药效成分动力学假说提供了证据。但至今未见经典名方的临床血药浓度测定。因此不知道名方中配伍对血药浓度的影响状况。作者选择冠心Ⅱ号并与川芎汤做比较，进行该方面研究。
1 对象和方法
1.1 研究对象 健康自愿者11例分为2组：川芎汤组6例,4男2女, 年龄17～38岁(29±7岁),体重50.0～72.5 kg(58±11kg)。冠心Ⅱ号组，为5例，3男2女，年龄17～38岁(28±8岁),体重50.0～72.5 kg(55±9kg)。两组的血压、心率和脉搏均正常，无心、肝、肾和胃肠道等疾患，服药前14 h未饮含酒精类饮料，未吸烟，受试期间正常饮水。
, 百拇医药
1.2 方法 药物及其来源：阿魏酸(FA)、内标香豆精、川芎、芍药、丹参、红花和降香来源均同文献[1]。汤液煎煮方法：冠心Ⅱ号采用文献的分煎方法[1]。川芎汤一味药的煎煮方法同冠心Ⅱ号中的川芎。冠心Ⅱ号中川芎、芍药、红花、降香和丹参的比例为1：1：1：1：2。冠心Ⅱ号汤的最后浓度为3 kg/L。血清中方剂来源的FA的样品预处理方法、标准曲线、回收率、精密度和最低检测限同文献[1] 。中药剂量设计：川芎汤为1 g/kg，而冠心Ⅱ号剂量比文献[1]中大一倍，即6 g/kg服用。服药次序：受试者空腹14 h后首先服川芎汤进行测定，3 d后口服冠心Ⅱ号汤。服药时间均为上午08∶00～09∶00点。测度仪器同文献[1]。
统计学方法：采用成对资料t检验和梯形规则方法，对FA 的血药浓度及其AUC(area under concentration, 血药浓度-时间曲线下面积，反映药物体内生物利用度的最好指标)值进行统计学分析。
, 百拇医药
2 结果
口服川芎汤和冠心Ⅱ号后血清中FA的血药浓度无明显差异(P>0.05), 如图1所示。
图 1 健康人1次口服川芎汤、冠心Ⅱ号后血清中阿魏酸浓度时间变化
用梯形规则法求得川芎汤与冠心Ⅱ号中FA的AUC值分别为15735±7064和15886±8062 μg*L-1*min，其最高和最低的个体间差异分别为3 ～8倍。
3 讨论
川芎与其它某一味中药配伍常组成药对。当配伍丹参在大鼠应用时，吸收入血清中的川芎嗪浓度及其AUC均降低[4]；当配伍芍药在健康人应用时，其血清中FA也明显下降。这些结果虽然给假说的定义提供了证据[5]，但降低的结果有些出于作者预料。因此作者将这一研究思路扩大到多味药的名方。结果(FA的血药浓度曲线和AUC值)说明，当川芎配伍了芍药、红花、降香和丹参时，其在人体血清中的FA浓度及其AUC值并不降低，表明在冠心Ⅱ号中川芎配伍芍药、红花、降香和丹参等并不影响体内FA的血药浓度及其生物利用度，给该名方优良的组合提供了初步依据。但详细的配伍组合，如除川芎外的四药中药物量和不同组合，对FA的影响，对其它吸收入血清成分的影响，及其与疗效的关系，均值得进一步研究。
, 百拇医药
本实验中药物采用的分煎，说明上述配伍引起的FA血药浓度及其AUC的变化主要发生在体内。 图1说明健康人口服两种川芎复方后全部出现了血清中FA浓度-时间曲线的双峰。预示着机体对方剂进入体内多成分的独特处置作用。其机制与肠-肝循环、肠-肠循环和胃-肠循环有关，其第二峰主要由于上述器官间循环导致FA的重吸收。究竟是哪一种循环所致，值得进一步研究。有意思的是FA单体药物服用后其血药时间曲线并不出现双峰，更进一步说明与方剂的多成分有关。研究是哪一种成分造成双峰，具有重要的理论与实践意义。
本实验中方剂在人血清FA浓度、AUC的个体差异很大，进一步支持需要进行方剂治疗药物监测[1] ，并实施可能的个体化定量用药方案。
参考文献：
[1] 黄 熙，陈可冀，任 平，等. 高效液相色谱直接测定沸水浴处理人血清中冠心Ⅱ号来源的阿魏酸[J].中国中西医结合杂志， 1999,19(2):71.
, 百拇医药
[2] 黄 熙, 陈可冀，任 平， 等. "复方效应成分动力学"新假说:科学证据、要素及意义[J].中国中药杂志,1997，22(4): 250.
[3] Huang X，Jiang YP,Wen AD, et al. Is it possible to study the pharmacokinetics of chemical component of decoction? [J]. CJIM,1995,1(4):297.
[4]黄 熙,夏 天，任 平，等. 川芎伍用丹参煎剂对川芎嗪药物动力学的影响[J]. 中国中西医结合杂志,1994， 14(5): 288.
[5] 寺泽捷年. 甘草次酸体内代谢研究Ⅱ-大鼠体内代谢[J]. 国外医学中医中药分册,1987,9(2): 31.
(收稿1999-11-10 修回2000-01-25), 百拇医药