干扰素治疗慢性粒细胞白血病
作者：崔国惠 陈燕
单位：崔国惠(同济医科大学附属协和医院血液病研究所武汉，430022)；陈燕(同济医科大学附属协和医院血液病研究所武汉，430022)
关键词：
临床血液学杂志000427 自1983年Talpaz等首次报告对慢性粒细胞白血病(CML)慢性期患者给予干扰素(IFN-α)治疗，不仅使外周血白细胞数下降而且可以减少Ph′染色体以来，世界各国研究小组相继开展了许多临床研究。但IFN-α治疗CML能否延长其生存期，TFN-α的最佳剂量和治疗疗程，影响治疗效果及预后的因素，联合其它化疗可否提高干扰素的疗效，这些问题有待于澄清和解决。
美国Anderson癌症中心观察了274例诊断1年以内的CML慢性期患者应用IFN-α治疗的效果，IFN-α剂量为500万 U/(m2.d)。根据IFN-α治疗CML的血液学和细胞遗传学缓解标准(表1，2)，结果80%获完全血液学缓解(CHR)，38%获主要遗传学缓解，其中26%为完全遗传学缓解(CCR)。中位生存期89个月(60～102个月)；取得CCR的患者，其5年生存率达90%。
, 百拇医药
表1 血液学缓解标准(Talpaz标准) 缓解程度
标准
完全血液学缓解
(CHR)
临床症状、体征消失，WBC<10×109/L，血小板<450×109/L，分类正常
部分血液学缓解
(PHR)
白细胞数正常但外周血有幼稚细胞或脾肿大，白细胞数较治疗前减少50%以上
无效(NHR)
未达到部分血液学缓解的标准
, 百拇医药
表2 细胞遗传学缓解判定标准(Talpaz标准)
缓解程度
标准
完全遗传学缓解(CCR)
Ph′染色体完全消失 0%
部分遗传学缓解(PCR)
Ph′染色体阳性率 5%～34%
小部分遗传学缓解
(MCR)
Ph′染色体阳性率 35%～95%
无遗传学缓解(NCR)
, 百拇医药
有分裂象的细胞全部显示Ph′染色体阳性
主要遗传学缓解包括完全遗传学缓解和部分遗传学缓解
意大利联合研究小组对322例CML患者进行了随机对照研究，分别比较了IFN-α(218例)和常规化疗(马利兰或羟基脲)(104例)的疗效，结果表明，IFN-α治疗的生存期中位值为72个月，而常规化疗为52个月，生存率的提高，主要是由于减少急性变的发生。德国、日本、英国的研究组也证实虽然总的血液学缓解率无明显差异，但IFN-α治疗组的CCR率和生存期均高于常规化疗组。日本研究小组比较了IFN-α治疗28个月后，有细胞遗传学缓解与无细胞遗传学缓解的患者预后情况，结果表明，与无细胞遗传学缓解的患者相比，尽管有的患者仅有微小的细胞遗传学缓解，但其生存期却明显延长，7年生存率达71%。
治疗剂量，以500万 U/(m2.d)皮下或肌肉注射。日本白血病研究组Ohnishi等在治疗的前3 d给予300万U，以后每天给予900万U，应用4周后如WBC数下降小于25%，则加大剂量每天给予1200万U，4周后仍无效，剂量可加大到每天给予1800万U。有效病例2～4个月白细胞降至正常，当外周血白细胞降至10×109/L以下时，调整剂量及投药间隔，使外周血白细胞控制在5×109/L左右，如无副作用，则以最大剂量连续投与，细胞遗传学效果在6～12个月左右可取得。对于白细胞数得到控制的病例，每半年行一次染色体分析，对于染色体阴转的病例可试用FISH及PCR检测残余CML克隆，并根据这些结果调节投与剂量；对于治疗时间，现在还不明确，由于用药中止使CML克隆再出现的情况很多，故继续用药是值得推荐的。有研究显示持续应用IFN-α治疗的患者在生存期上明显优于未能连续应用的患者。对于中止治疗，美国Anderson癌症中心提出：①治疗3个月未达到部分血液学缓解并伴有不良治疗特征(脾肿大或血小板增多)；②治疗6或12个月未达到部分血液学缓解或未达到完全血液学缓解且无Ph′染色体的抑制。
, 百拇医药
IFN-α可使CML得到持续细胞遗传学缓解延长生存期，对于IFN-α能否治愈CML，还没有得到长期的研究结果，尚不明确。有研究表明IFN-α可以恢复CML干细胞与骨髓微环境的基质或细胞外基质的粘附，使与粘附有关的抑制信号得以恢复，从而抑制Ph′(+)克隆的大量增殖，并非直接杀伤Ph′(+)克隆。Talpaz等报道IFN-α治疗后获CCR的CML，Ph′(+)干/祖细胞持续存在，只是在骨髓微环境中处于静止状态。最近Talpaz又报告，对18例经IFN-α治疗得到持续细胞遗传学缓解已超过1年的CML患者，用一步法RT-PCR测定bcr/abl mRNA，阴性10例，持续细胞遗传学缓解期的中位值为42个月，阳性8例，持续细胞遗传学缓解期的中位值为21个月，二者有显著性差异。阳性中的3例随着观察时间的延长，分别在持续细胞遗传学缓解的49、36、34个月阴转，表明随着细胞遗传学缓解期的延长，bcr/abl基因转录的数量低于RT-PCR检测水平。但持续阴转是否与预后有关尚不清楚。
对于联合其它化疗药物是否可提高干扰素的疗效问题，法国CML研究组分别比较IFN-α加Ara-C联合治疗组(360例)和单独使用IFN-α治疗组(270例)的疗效，6个月后，IFN-α加Ara-C组66%达到CHR，IFN-α治疗组为55%，12个月后IFN-α加Ara-C组15%达到CCR，23%达PCR，23%达MCR，NCR为18%。IFN-α治疗组CCR达10%，PCR为16%，MCR为24%，NCR为25%。美国研究组也报道了IFN-α加Ara-C治疗在CHR、CCR、PCR及长期生存率等方面的疗效优于单独使用IFN-α，但副反应略高，且小剂量Ara-C 10 mg/d持续用药的疗效可能优于较大剂量(15 mg/d，每月10 d)间断用药。
, http://www.100md.com
总之IFN-α是除异基因骨髓移植外，最可使CML患者获得完全缓解并延缓急变和延长生存期的药物。IFN-α治疗以慢性期初期应用有效，但即使在慢性期，能获得主要遗传学缓解的病例仅为30%，对于加速期及急变期则效果非常差，由于细胞遗传学缓解不经过半年到一年的应用难以判定，即使细胞遗传学完全缓解的病例，有时也会发生急淋变。而且长期应用其副作用也不能忽视。有研究报道在骨髓移植前如给予IFN-α治疗超过6个月，影响骨髓移植的成功率。对此结果虽尚有异议，但对初治患者的治疗选择应慎重。对于50岁或60岁以下的患者，若有同胞的供体，慢性期早期给予骨髓移植，若无同胞供体，给予足量的IFN-α治疗，在取得细胞遗传学缓解的情况下继续应用，如已给予足量的IFN-α治疗达半年以上，而白细胞数未降至正常或已连续治疗1年，而无任何细胞遗传学缓解的情况下，则可考虑进行非血缘间的骨髓移植。
(收稿 1999-11-15), 百拇医药
单位：崔国惠(同济医科大学附属协和医院血液病研究所武汉，430022)；陈燕(同济医科大学附属协和医院血液病研究所武汉，430022)
关键词：
临床血液学杂志000427 自1983年Talpaz等首次报告对慢性粒细胞白血病(CML)慢性期患者给予干扰素(IFN-α)治疗，不仅使外周血白细胞数下降而且可以减少Ph′染色体以来，世界各国研究小组相继开展了许多临床研究。但IFN-α治疗CML能否延长其生存期，TFN-α的最佳剂量和治疗疗程，影响治疗效果及预后的因素，联合其它化疗可否提高干扰素的疗效，这些问题有待于澄清和解决。
美国Anderson癌症中心观察了274例诊断1年以内的CML慢性期患者应用IFN-α治疗的效果，IFN-α剂量为500万 U/(m2.d)。根据IFN-α治疗CML的血液学和细胞遗传学缓解标准(表1，2)，结果80%获完全血液学缓解(CHR)，38%获主要遗传学缓解，其中26%为完全遗传学缓解(CCR)。中位生存期89个月(60～102个月)；取得CCR的患者，其5年生存率达90%。
, 百拇医药
表1 血液学缓解标准(Talpaz标准) 缓解程度
标准
完全血液学缓解
(CHR)
临床症状、体征消失，WBC<10×109/L，血小板<450×109/L，分类正常
部分血液学缓解
(PHR)
白细胞数正常但外周血有幼稚细胞或脾肿大，白细胞数较治疗前减少50%以上
无效(NHR)
未达到部分血液学缓解的标准
, 百拇医药
表2 细胞遗传学缓解判定标准(Talpaz标准)
缓解程度
标准
完全遗传学缓解(CCR)
Ph′染色体完全消失 0%
部分遗传学缓解(PCR)
Ph′染色体阳性率 5%～34%
小部分遗传学缓解
(MCR)
Ph′染色体阳性率 35%～95%
无遗传学缓解(NCR)
, 百拇医药
有分裂象的细胞全部显示Ph′染色体阳性
主要遗传学缓解包括完全遗传学缓解和部分遗传学缓解
意大利联合研究小组对322例CML患者进行了随机对照研究，分别比较了IFN-α(218例)和常规化疗(马利兰或羟基脲)(104例)的疗效，结果表明，IFN-α治疗的生存期中位值为72个月，而常规化疗为52个月，生存率的提高，主要是由于减少急性变的发生。德国、日本、英国的研究组也证实虽然总的血液学缓解率无明显差异，但IFN-α治疗组的CCR率和生存期均高于常规化疗组。日本研究小组比较了IFN-α治疗28个月后，有细胞遗传学缓解与无细胞遗传学缓解的患者预后情况，结果表明，与无细胞遗传学缓解的患者相比，尽管有的患者仅有微小的细胞遗传学缓解，但其生存期却明显延长，7年生存率达71%。
治疗剂量，以500万 U/(m2.d)皮下或肌肉注射。日本白血病研究组Ohnishi等在治疗的前3 d给予300万U，以后每天给予900万U，应用4周后如WBC数下降小于25%，则加大剂量每天给予1200万U，4周后仍无效，剂量可加大到每天给予1800万U。有效病例2～4个月白细胞降至正常，当外周血白细胞降至10×109/L以下时，调整剂量及投药间隔，使外周血白细胞控制在5×109/L左右，如无副作用，则以最大剂量连续投与，细胞遗传学效果在6～12个月左右可取得。对于白细胞数得到控制的病例，每半年行一次染色体分析，对于染色体阴转的病例可试用FISH及PCR检测残余CML克隆，并根据这些结果调节投与剂量；对于治疗时间，现在还不明确，由于用药中止使CML克隆再出现的情况很多，故继续用药是值得推荐的。有研究显示持续应用IFN-α治疗的患者在生存期上明显优于未能连续应用的患者。对于中止治疗，美国Anderson癌症中心提出：①治疗3个月未达到部分血液学缓解并伴有不良治疗特征(脾肿大或血小板增多)；②治疗6或12个月未达到部分血液学缓解或未达到完全血液学缓解且无Ph′染色体的抑制。
, 百拇医药
IFN-α可使CML得到持续细胞遗传学缓解延长生存期，对于IFN-α能否治愈CML，还没有得到长期的研究结果，尚不明确。有研究表明IFN-α可以恢复CML干细胞与骨髓微环境的基质或细胞外基质的粘附，使与粘附有关的抑制信号得以恢复，从而抑制Ph′(+)克隆的大量增殖，并非直接杀伤Ph′(+)克隆。Talpaz等报道IFN-α治疗后获CCR的CML，Ph′(+)干/祖细胞持续存在，只是在骨髓微环境中处于静止状态。最近Talpaz又报告，对18例经IFN-α治疗得到持续细胞遗传学缓解已超过1年的CML患者，用一步法RT-PCR测定bcr/abl mRNA，阴性10例，持续细胞遗传学缓解期的中位值为42个月，阳性8例，持续细胞遗传学缓解期的中位值为21个月，二者有显著性差异。阳性中的3例随着观察时间的延长，分别在持续细胞遗传学缓解的49、36、34个月阴转，表明随着细胞遗传学缓解期的延长，bcr/abl基因转录的数量低于RT-PCR检测水平。但持续阴转是否与预后有关尚不清楚。
对于联合其它化疗药物是否可提高干扰素的疗效问题，法国CML研究组分别比较IFN-α加Ara-C联合治疗组(360例)和单独使用IFN-α治疗组(270例)的疗效，6个月后，IFN-α加Ara-C组66%达到CHR，IFN-α治疗组为55%，12个月后IFN-α加Ara-C组15%达到CCR，23%达PCR，23%达MCR，NCR为18%。IFN-α治疗组CCR达10%，PCR为16%，MCR为24%，NCR为25%。美国研究组也报道了IFN-α加Ara-C治疗在CHR、CCR、PCR及长期生存率等方面的疗效优于单独使用IFN-α，但副反应略高，且小剂量Ara-C 10 mg/d持续用药的疗效可能优于较大剂量(15 mg/d，每月10 d)间断用药。
, http://www.100md.com
总之IFN-α是除异基因骨髓移植外，最可使CML患者获得完全缓解并延缓急变和延长生存期的药物。IFN-α治疗以慢性期初期应用有效，但即使在慢性期，能获得主要遗传学缓解的病例仅为30%，对于加速期及急变期则效果非常差，由于细胞遗传学缓解不经过半年到一年的应用难以判定，即使细胞遗传学完全缓解的病例，有时也会发生急淋变。而且长期应用其副作用也不能忽视。有研究报道在骨髓移植前如给予IFN-α治疗超过6个月，影响骨髓移植的成功率。对此结果虽尚有异议，但对初治患者的治疗选择应慎重。对于50岁或60岁以下的患者，若有同胞的供体，慢性期早期给予骨髓移植，若无同胞供体，给予足量的IFN-α治疗，在取得细胞遗传学缓解的情况下继续应用，如已给予足量的IFN-α治疗达半年以上，而白细胞数未降至正常或已连续治疗1年，而无任何细胞遗传学缓解的情况下，则可考虑进行非血缘间的骨髓移植。
(收稿 1999-11-15), 百拇医药