N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的合成
作者：王建武 赵永华 王彤
单位：山东大学化学与环境科学学院，济南 250100
关键词：N-苄氧羰基-S-苯基；半胱氨酸;重氮化；酰化
中国药物化学杂志000414 摘 要 以半胱氨酸为原料经重氮化，酰化反应合成了N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸.
Synthesis of N-Benzyloxycarbonyl-S-phenyl-L-cysteine
Wang Jianwu，Zhao Yonghua，Wang Tong
(College of Chemistry and Environmental Science,Shandong University,Jinan 250100)
, 百拇医药
Abstract N-benzoxycarbonyl-S-phenyl-L-cysteine,as an important intermediate for producing Nelfinavir was synthesized with L-cysteine as the starting material.The process is convenient and the yield is higher.
Key words N-Cbz-S-phenyl-cysteine;synthesis;diazotization;acylation
N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸(1)是一个多保护基的氨基酸，是合成新型HIV蛋白酶抑制剂Nelfinavir的重要中间体.
Nelfinavir
有关化合物(1)的合成方法在文献中已有报道〔1〕，其方法是以丝氨酸为原料，首先对N进行苄氧羰基保护，然后经Mitsunobu反应合成丁内酯，再经硫酚钠亲核开环生成(1).合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The synthesis of the compound (1) from L-serine
CbzCl：Benzyl chloroformate;B：NaOH;
DEAD：diethyl azodicarboxylate
有人试图沿用过去已有的合成方法(见图2)，以半胱氨酸为原料，首先进行重氮化反应，得到S-苯基-L-半胱氨酸(2)〔2〕,然后对N进行苄氧羰基保护.
然而在第一步合成(2)时，由于半胱氨酸本身是一个多官能团的化合物，与重氮盐反应结果十分复杂，当用氯化亚铜进行催化，自由基反应的产率很低(27%),故一般认为由半胱氨酸方法合成(1)是一个不经济的路线.
Fig.2 The synthesis of the compound(1) from L-cysteine
, http://www.100md.com
1 实验部分
1.1 S-苯基-L-半胱氨酸的制备
方法一：将23.7 g浓盐酸溶于100 mL水中，加入11.2 g苯胺溶解并冷却至5℃以下，将8.28 g亚硝酸钠(0.124 mol)溶于50 mL水中，滴加到上述溶液中制得重氮盐.
将17.6 g含一个结晶水的半胱氨酸盐酸盐(0.1 mol)溶于150 mL水中，加入37%盐酸9.8 g，并且冷却到5℃以下，将上述重氮盐加入到该溶液中，搅拌15 min，加入1 g氯化亚铜，立即反应，控制温度低于5℃，继续搅拌1.5 h，然后室温搅拌5 h.
将反应液升温至80℃，待溶液冷至70℃左右在通风橱中加入硫化钠水溶液至无沉淀生成为止.抽滤除去硫化铜沉淀，滤液用2 mol*L-1氢氧化钠溶液调pH 4，然后用氨水调pH 6，此时白色沉淀量最大，冷却至10℃以下，过滤，烘干，得产物(2),mp 178℃，产率：60%,纯度：95%(HPLC).
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方法二：将23.7 g浓盐酸溶于100 mL水中，加入11.2 g苯胺溶液并冷却至5℃以下，将8.28 g亚硝酸钠(0.124 mol)溶于50 mL水中，滴加到上述溶液中制得重氮盐.
将17.6 g含一个结晶水的半胱氨酸盐酸盐(0.1 mol)溶于150 mL水中，加入37%盐酸9.86 g，并冷却到5℃以下，加入0.1 mol氯化亚铜并溶解，将上述重氮盐滴加到该溶液中，搅拌，控温低于5℃，继续搅拌1.5 h.
将反应液升温至80℃,待溶液冷至70℃左右在通风橱中加入硫化钠水溶液至无沉淀生成为止.抽滤除去硫化铜沉淀，滤液用2 mol*L-1氢氧化钠溶液调pH 4，然后用氨水调pH 6,此时白色沉淀量最大，冷却至10℃以下，过滤，烘干，得产物(2),mp 174℃(文献mp 170～172℃),收率:36%,纯度:99.5%(HPLC).
1.2 N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的合成
, http://www.100md.com
将12 g产物(2)(0.06 mol)加入150 mL水中，加入3.0 g氢氧化钠溶解后，滴加含有12.0 g CbzCl的二氯甲烷溶液，同时滴加氢氧化钠溶液调pH 10～11，加完后室温搅拌过夜，用甲苯萃取一次，用盐酸酸化水层至pH 2，乙酸乙酯提取，并用无水硫酸钠干燥有机层，去溶剂至干得产物(1)，产率：60%～70%，纯度>98%(HPLC).
2 结果与讨论
以半胱氨酸为原料，经重氮化、酰化反应合成(1)，提高了产率，大大降低了合成成本.探索了催化剂的最佳用量及反应介质对反应的影响，使反应条件合理化.
在重氮化一步，氯化亚铜催化剂的纯度对反应结果影响很大，二价铜离子会使副反应增加，应使用不含二价铜离子的新制氯化亚铜，或在反应中加入少量亚硫酸氢钠以防止二价铜离子的生成.
参 考 文 献
, 百拇医药
1，Gifford M,Stephen WK,Anthony JT,Brian MS,et al.A convenient large scale synthesis of N-Cbz-(S-phenyl)-L-cysteine,Synthetic Communication,1995,25(16):2475～2482
2，Saul W,Peter MK,Hillar A,Cyclization of cysteinylglycine sulfoxides under Pummerer reaction conditions.Can J Chem,1979,57(16):2412～2425
收稿日期:2000-01-13, 百拇医药
单位：山东大学化学与环境科学学院，济南 250100
关键词：N-苄氧羰基-S-苯基；半胱氨酸;重氮化；酰化
中国药物化学杂志000414 摘 要 以半胱氨酸为原料经重氮化，酰化反应合成了N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸.
Synthesis of N-Benzyloxycarbonyl-S-phenyl-L-cysteine
Wang Jianwu，Zhao Yonghua，Wang Tong
(College of Chemistry and Environmental Science,Shandong University,Jinan 250100)
, 百拇医药
Abstract N-benzoxycarbonyl-S-phenyl-L-cysteine,as an important intermediate for producing Nelfinavir was synthesized with L-cysteine as the starting material.The process is convenient and the yield is higher.
Key words N-Cbz-S-phenyl-cysteine;synthesis;diazotization;acylation
N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸(1)是一个多保护基的氨基酸，是合成新型HIV蛋白酶抑制剂Nelfinavir的重要中间体.
Nelfinavir
有关化合物(1)的合成方法在文献中已有报道〔1〕，其方法是以丝氨酸为原料，首先对N进行苄氧羰基保护，然后经Mitsunobu反应合成丁内酯，再经硫酚钠亲核开环生成(1).合成路线见图1.
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Fig.1 The synthesis of the compound (1) from L-serine
CbzCl：Benzyl chloroformate;B：NaOH;
DEAD：diethyl azodicarboxylate
有人试图沿用过去已有的合成方法(见图2)，以半胱氨酸为原料，首先进行重氮化反应，得到S-苯基-L-半胱氨酸(2)〔2〕,然后对N进行苄氧羰基保护.
然而在第一步合成(2)时，由于半胱氨酸本身是一个多官能团的化合物，与重氮盐反应结果十分复杂，当用氯化亚铜进行催化，自由基反应的产率很低(27%),故一般认为由半胱氨酸方法合成(1)是一个不经济的路线.
Fig.2 The synthesis of the compound(1) from L-cysteine
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1 实验部分
1.1 S-苯基-L-半胱氨酸的制备
方法一：将23.7 g浓盐酸溶于100 mL水中，加入11.2 g苯胺溶解并冷却至5℃以下，将8.28 g亚硝酸钠(0.124 mol)溶于50 mL水中，滴加到上述溶液中制得重氮盐.
将17.6 g含一个结晶水的半胱氨酸盐酸盐(0.1 mol)溶于150 mL水中，加入37%盐酸9.8 g，并且冷却到5℃以下，将上述重氮盐加入到该溶液中，搅拌15 min，加入1 g氯化亚铜，立即反应，控制温度低于5℃，继续搅拌1.5 h，然后室温搅拌5 h.
将反应液升温至80℃，待溶液冷至70℃左右在通风橱中加入硫化钠水溶液至无沉淀生成为止.抽滤除去硫化铜沉淀，滤液用2 mol*L-1氢氧化钠溶液调pH 4，然后用氨水调pH 6，此时白色沉淀量最大，冷却至10℃以下，过滤，烘干，得产物(2),mp 178℃，产率：60%,纯度：95%(HPLC).
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方法二：将23.7 g浓盐酸溶于100 mL水中，加入11.2 g苯胺溶液并冷却至5℃以下，将8.28 g亚硝酸钠(0.124 mol)溶于50 mL水中，滴加到上述溶液中制得重氮盐.
将17.6 g含一个结晶水的半胱氨酸盐酸盐(0.1 mol)溶于150 mL水中，加入37%盐酸9.86 g，并冷却到5℃以下，加入0.1 mol氯化亚铜并溶解，将上述重氮盐滴加到该溶液中，搅拌，控温低于5℃，继续搅拌1.5 h.
将反应液升温至80℃,待溶液冷至70℃左右在通风橱中加入硫化钠水溶液至无沉淀生成为止.抽滤除去硫化铜沉淀，滤液用2 mol*L-1氢氧化钠溶液调pH 4，然后用氨水调pH 6,此时白色沉淀量最大，冷却至10℃以下，过滤，烘干，得产物(2),mp 174℃(文献mp 170～172℃),收率:36%,纯度:99.5%(HPLC).
1.2 N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的合成
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将12 g产物(2)(0.06 mol)加入150 mL水中，加入3.0 g氢氧化钠溶解后，滴加含有12.0 g CbzCl的二氯甲烷溶液，同时滴加氢氧化钠溶液调pH 10～11，加完后室温搅拌过夜，用甲苯萃取一次，用盐酸酸化水层至pH 2，乙酸乙酯提取，并用无水硫酸钠干燥有机层，去溶剂至干得产物(1)，产率：60%～70%，纯度>98%(HPLC).
2 结果与讨论
以半胱氨酸为原料，经重氮化、酰化反应合成(1)，提高了产率，大大降低了合成成本.探索了催化剂的最佳用量及反应介质对反应的影响，使反应条件合理化.
在重氮化一步，氯化亚铜催化剂的纯度对反应结果影响很大，二价铜离子会使副反应增加，应使用不含二价铜离子的新制氯化亚铜，或在反应中加入少量亚硫酸氢钠以防止二价铜离子的生成.
参 考 文 献
, 百拇医药
1，Gifford M,Stephen WK,Anthony JT,Brian MS,et al.A convenient large scale synthesis of N-Cbz-(S-phenyl)-L-cysteine,Synthetic Communication,1995,25(16):2475～2482
2，Saul W,Peter MK,Hillar A,Cyclization of cysteinylglycine sulfoxides under Pummerer reaction conditions.Can J Chem,1979,57(16):2412～2425
收稿日期:2000-01-13, 百拇医药