左旋氧氟沙星不对称合成工艺的研究
作者：李家明 王刚 章兴 周思祥
单位：李家明 王刚(安徽中医学院药物化学教研室，合肥 230038)；章兴 周思祥(合肥医工医药研究所，合肥 230031)
关键词：左旋氧氟沙星；氟喹诺酮；不对称合成
中国药物化学杂志000412 摘 要 以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧并与原甲酸三乙酯缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，本合成工艺操作简便、收率高、光学纯度好，是一条较好的不对称合成左旋氧氟沙星的方法.
Studies on Stereospecific Synthesis of (S)-(-)ofloxacin
Li Jiaming，Wang Gang
, http://www.100md.com
(Dept. of Pharmaceutical Chemistry，An Hui College of Traditional Chinese Medicines，Hefei 230038)
Zhang Xing，Zhou Sixiang
(Hefei Istant Pharmaceutical Institute，Hefei 230031)
Abstract (S)-(-)ofloxacin was synthesized from 2，3，4，5-tetrafluorobenzoic acid，via acyl chlorination，diethyl malonate condensation，partial hydrolysis,decarboxylation，triethylorthoformate condensation，(S)-(+)-2-aminopropanol displacement，cyclization，hydrolysis and methylpiperazine condensation.The overall yield from 2，3，4，5-tetrafluorobenzoic acid was 39.2%.It is a better way to stereospecific synthesis of (S)-(-)ofloxacin with good yield and high optical purity.
, 百拇医药
Key words (S)-(-)ofloxacin；fluoroquinolone；stereospecific synthesis
左旋氧氟沙星(levofloxacin，1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，是氧氟沙星的(S)-(-)异构体，它的抗菌活性为氧氟沙星的2倍，毒副作用小，成为第三代氟喹诺酮抗菌药中最优秀的品种之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市〔1，2〕.
1 合成路线设计
化合物(1)的合成文献〔3〕报道按起始原料可分为两大类：方法一，由2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、(S)-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合精制而得〔4，5〕；方法二，以2，3，4-三氟硝基苯为起始原料，先合成关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合、环合、水解、上甲基哌嗪精制而得〔6～8〕.方法二尽管与目前国内氧氟沙星的合成工艺近似，但关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以适合大量制备.方法一因国内已有2，3，4，5-四氟苯甲酸及(S)-(+)-2-氨基丙醇工业品供应，成为不对称合成左旋氧氟沙星较为理想的选择，故采用方法一作为试制路线，并对合成工艺进行优化和改进，以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，最终产物结构经元素分析，IR，1H-NMR，13C-NMR，DEPT，MS鉴定.合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The synthesis route of levofloxacin
2 实验部分
熔点采用北京泰科仪器有限公司的XT-4双目显微熔点仪测定，温度未经校正.元素分析用美国PE-240C型元素分析仪.红外光谱仪为Nicolet 170SX型.热重分析用美国PE-7系列热重分析仪.核磁共振谱用Bruker AM 500 MHz核磁共振仪测定，d6-DMSO为溶剂，TMS为内标.质谱用VG-ZAB-HS GC-MSZ质谱仪测定.旋光度用WZZ-1自动指示旋光仪测定.
2.1 2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯(5)的合成
化合物(2)38.8 g(0.200 mol)、SOCl2 150 mL(2.05 mol)、DMF 0.4 mL依次加入到反应瓶中，搅拌加热回流5 h，常压蒸出过量的SOCl2，加甲苯40 mL再减压蒸干得化合物(3).
, 百拇医药
于另一个反应瓶中依次加入镁粉5.0 g(0.206 mol)、无水乙醇50 mL、四氯化碳0.5 mL，加热引发反应后，搅拌下滴加丙二酸二乙酯32.8 g(0.206 mol)和无水甲苯60 mL的混合液，30 min加完后于60℃继续反应2 h，冷至-5℃后滴加化合物(3)的甲苯80 mL溶液，1 h加完后继续在0℃搅拌反应2 h，倾入浓盐酸90 mL和冰水90 mL的混合液中，分出有机相，水相用甲苯(50 mL×3)萃取，合并有机相，减压蒸出甲苯得橙黄色油状液体(4)，在化合物(4)的反应瓶中加入水100 mL和对甲苯磺酸0.1 g(0.500 mmol)，加热回流6 h，TLC检测原料点基本消失〔乙酸乙酯-甲醇(V∶V=4∶0.5)为展开剂〕，冷至室温，以二氯甲烷(50 mL×3)萃取，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得橙色液体(5)44.4 g，收率：84.0%(文献〔4〕收率：93%)，化合物(5)不经纯化，直接用于下一步反应.
2.2 (S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸乙酯(8)的合成
, 百拇医药
在含有化合物(5)44.4 g(0.168 mol)的反应瓶中，加入醋酐82 mL(0.876 mol)，原甲酸三乙酯66.6 mL(0.400 mol)，搅拌加热回流4 h，并在反应中蒸出生成的乙酸乙酯，使反应完全，减压蒸干后加二氯甲烷450 mL溶解，于室温搅拌滴加(S)-(+)-2-氨基丙醇13.5 g(0.180 mol)和二氯甲烷50 mL的混合液，1 h滴完后继续搅拌反应2 h，回收二氯甲烷并减压蒸干得橙红色粘稠性油状物(7)，在含化合物(7)的反应瓶中加入DMF 400 mL及无水K2CO3 46.4 g(0.336 mol)，在120℃搅拌反应8 h，减压回收DMF后向反应瓶中加入冰水250 mL，搅拌析出固体，放置过夜，过滤，固体用水洗涤，以氯仿-乙醇(V∶V=3∶2)进行重结晶，烘干得化合物(8)34.0 g，收率：65.4%，mp 254～256℃(文献〔6〕mp 254～255℃).
2.3 (S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸(9)的合成
, 百拇医药
按文献〔8〕操作，收率为：87%，mp>300℃(文献〔8〕收率：88%，mp>300℃).
2.4 (S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸(1)的合成
化合物(9)28.1 g(0.100 mol)、N-甲基哌嗪26 mL(0.230 mol)、DMSO 75 mL依次加入反应瓶中，130℃加热搅拌反应6 h，减压回收DMSO及过量的N-甲基哌嗪，残留物用95%乙醇重结晶，得淡黄色晶体(1)的半水合物30.3 g，收率：82%，(文献〔8〕收率：75.06%)，mp 224～226℃，〔α〕24D=-76.7°(c=0.39，0.05 mol/L NaOH)〔文献〔7〕mp 225～227℃，〔α〕24D=-76.9°(c=0.385，0.05 mol/L NaOH)〕.TG分析：化合物(1)在35.466～82.453℃失重2.632%，相当于含0.5个结晶水(理论含0.5个结晶水值为2.430%).元素分析，实测值(%)：C 58.29，H 5.72，N 11.16，F 5.07；理论值(%)：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13.IR(KBr)
cm-1：3267(—COOH)，3081(ArH)，2974～2802(RH)，1724.3(—COOH，CO)，1621(7—CO)，1542～1453(Ar—CC—)，1395.6～1315.4(C—H，C—N)，1291.8～1241.0(C—O，C—F)，1089.9(C—N)，927.5(—OH)，802(C—H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：15.22(1H，br s，—COOH)，8.96(1H，s，5-H)，7.56(1H，d，8-H)，4.92(1H，d，3-H)，4.58(1H，d，2βH)，4.36(1H，d，2αH)，3.26～3.36(4H，m，1，1′哌嗪环质子)，2.44(4H，br s，2，2′哌嗪环质子)，2.23(3H，s，N—CH3)，1.45(3H，d，3-CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ：176.27(7-C)，165.95(-COOH)，155.38(9-C)，146.06(5-C)，140.03(11-C)，132.01(10-C)，124.72(12-C)，119.55(13-C)，106.55(6-C)，103.21(8-C)，68.01(2-C)，55.25(哌嗪环2，2′-C)，54.78(3-C)，50.05(哌嗪环1，1′-C)，46.01(N-CH3)，17.88(3-CH3).13C-NMR(DEPT)δ：146.06(5-C)，103.21(8-C)，54.78(3-C)为CH碳原子；δ：68.01(2-C)，55.25(哌嗪环2，2′-C)，50.05(哌嗪环1，1′-C)为CH2碳原子；δ：46.01(N—CH3)，17.88(3-CH3)为CH3碳原子.EI MS m/z：361(M+).
, 百拇医药
3 讨论
文献〔4〕报道化合物(5)的合成以化合物(2)为原料经酰氯化后与丙二酸单一酯在丁基锂作用下，于-55℃低温下缩合，水解精制而得，收率为93%，但该合成方法成本高，反应条件苛刻，本文在参考文献〔9，10〕类似物合成方法基础上，由(2)经酰氯化后与乙氧基镁丙二酸二乙酯缩合，用0.1%对甲苯磺酸部分水解脱羧制得，收率为84%.由(5)制备(9)时，本实验在(5)与原甲酸三乙酯和醋酐反应时，将生成的乙酸乙酯蒸出使反应完全，并以无水K2CO3和DMF替代文献〔5〕中的50%NaH和DMSO，以冰醋酸和盐酸替代KOH进行水解，四步反应收率为56.9%(文献〔5〕收率：23.5%)，以DMSO替代吡啶为溶剂进行缩N-甲基哌嗪反应，收率为82%(文献〔8〕收率为75.06%)，以2，3，4，5-四氟苯甲酸计，总收率为39.2%，本研究对左旋氟沙星的工业化生产有一定的参考价值.
, 百拇医药
参 考 文 献
1，李眉.广谱抗菌药左氟沙星.药学进展，1998，22(1)：41～44
2，唐建国.氟喹诺酮药物左氟沙星.国外医药——抗生素分册，1996，17(5)：380～387
3，苗华，郭惠元.左氟沙星合成路线图解.中国医药工业杂志，1994，25(4)：185～188
4，Mitscher LA，Kans L，Daniel TC，et al.Process for prepartion of racemate and optically acetive ofloxacin and related erivatives.US pat， 4777253.1988-10-11
5，Mitscher LA，Sharma PN，Daniel TWC，et al.Chiral DNA gyrase inhibitors.2 Asymmetric synthesis and biological activity of the enantiomers of 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2，3-dihydro-7H-pyrido〔1，2，3-de〕〔1，4〕benzoxazine-6-carboxylic acid(ofloxacin).J Med Chem ，1987，30(12)：2283～2286
, http://www.100md.com
6，Zoest WJ，Marx AF，Koger HS.Optically active benzoxazines and bezothiazines and a process for their stereospecific preparation.Eur Pat， 0368410A2.19.89-11-06
7，Hayakawa，Isao c/o dallchi，Seiyaka.Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof.Eur pat，0206283A2.1986-06-20
8，杨玉社，嵇汝运，胡增建，等.左旋氧氟沙星不对称合成新方法的研究.药学学报，1998，33(11)：828～831
9，孙兰英，戚建军，刘明亮，等.司氟沙星的合成.中国医药工业杂志，1998，29(9)：387～388
10，王洪权，戚建军，孙兰英，等.吡酮酸抗菌药的研究.Ⅹ Ⅳ 7，8-双取代-1-环丙基-6-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类化合物的合成与构效关系.药学学报，1998，33(9)：675～681
收稿日期:2000-08-20, http://www.100md.com
单位：李家明 王刚(安徽中医学院药物化学教研室，合肥 230038)；章兴 周思祥(合肥医工医药研究所，合肥 230031)
关键词：左旋氧氟沙星；氟喹诺酮；不对称合成
中国药物化学杂志000412 摘 要 以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧并与原甲酸三乙酯缩合、S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，本合成工艺操作简便、收率高、光学纯度好，是一条较好的不对称合成左旋氧氟沙星的方法.
Studies on Stereospecific Synthesis of (S)-(-)ofloxacin
Li Jiaming，Wang Gang
, http://www.100md.com
(Dept. of Pharmaceutical Chemistry，An Hui College of Traditional Chinese Medicines，Hefei 230038)
Zhang Xing，Zhou Sixiang
(Hefei Istant Pharmaceutical Institute，Hefei 230031)
Abstract (S)-(-)ofloxacin was synthesized from 2，3，4，5-tetrafluorobenzoic acid，via acyl chlorination，diethyl malonate condensation，partial hydrolysis,decarboxylation，triethylorthoformate condensation，(S)-(+)-2-aminopropanol displacement，cyclization，hydrolysis and methylpiperazine condensation.The overall yield from 2，3，4，5-tetrafluorobenzoic acid was 39.2%.It is a better way to stereospecific synthesis of (S)-(-)ofloxacin with good yield and high optical purity.
, 百拇医药
Key words (S)-(-)ofloxacin；fluoroquinolone；stereospecific synthesis
左旋氧氟沙星(levofloxacin，1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸，是氧氟沙星的(S)-(-)异构体，它的抗菌活性为氧氟沙星的2倍，毒副作用小，成为第三代氟喹诺酮抗菌药中最优秀的品种之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市〔1，2〕.
1 合成路线设计
化合物(1)的合成文献〔3〕报道按起始原料可分为两大类：方法一，由2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、(S)-(+)-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合精制而得〔4，5〕；方法二，以2，3，4-三氟硝基苯为起始原料，先合成关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合、环合、水解、上甲基哌嗪精制而得〔6～8〕.方法二尽管与目前国内氧氟沙星的合成工艺近似，但关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以适合大量制备.方法一因国内已有2，3，4，5-四氟苯甲酸及(S)-(+)-2-氨基丙醇工业品供应，成为不对称合成左旋氧氟沙星较为理想的选择，故采用方法一作为试制路线，并对合成工艺进行优化和改进，以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，最终产物结构经元素分析，IR，1H-NMR，13C-NMR，DEPT，MS鉴定.合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The synthesis route of levofloxacin
2 实验部分
熔点采用北京泰科仪器有限公司的XT-4双目显微熔点仪测定，温度未经校正.元素分析用美国PE-240C型元素分析仪.红外光谱仪为Nicolet 170SX型.热重分析用美国PE-7系列热重分析仪.核磁共振谱用Bruker AM 500 MHz核磁共振仪测定，d6-DMSO为溶剂，TMS为内标.质谱用VG-ZAB-HS GC-MSZ质谱仪测定.旋光度用WZZ-1自动指示旋光仪测定.
2.1 2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯(5)的合成
化合物(2)38.8 g(0.200 mol)、SOCl2 150 mL(2.05 mol)、DMF 0.4 mL依次加入到反应瓶中，搅拌加热回流5 h，常压蒸出过量的SOCl2，加甲苯40 mL再减压蒸干得化合物(3).
, 百拇医药
于另一个反应瓶中依次加入镁粉5.0 g(0.206 mol)、无水乙醇50 mL、四氯化碳0.5 mL，加热引发反应后，搅拌下滴加丙二酸二乙酯32.8 g(0.206 mol)和无水甲苯60 mL的混合液，30 min加完后于60℃继续反应2 h，冷至-5℃后滴加化合物(3)的甲苯80 mL溶液，1 h加完后继续在0℃搅拌反应2 h，倾入浓盐酸90 mL和冰水90 mL的混合液中，分出有机相，水相用甲苯(50 mL×3)萃取，合并有机相，减压蒸出甲苯得橙黄色油状液体(4)，在化合物(4)的反应瓶中加入水100 mL和对甲苯磺酸0.1 g(0.500 mmol)，加热回流6 h，TLC检测原料点基本消失〔乙酸乙酯-甲醇(V∶V=4∶0.5)为展开剂〕，冷至室温，以二氯甲烷(50 mL×3)萃取，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得橙色液体(5)44.4 g，收率：84.0%(文献〔4〕收率：93%)，化合物(5)不经纯化，直接用于下一步反应.
2.2 (S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸乙酯(8)的合成
, 百拇医药
在含有化合物(5)44.4 g(0.168 mol)的反应瓶中，加入醋酐82 mL(0.876 mol)，原甲酸三乙酯66.6 mL(0.400 mol)，搅拌加热回流4 h，并在反应中蒸出生成的乙酸乙酯，使反应完全，减压蒸干后加二氯甲烷450 mL溶解，于室温搅拌滴加(S)-(+)-2-氨基丙醇13.5 g(0.180 mol)和二氯甲烷50 mL的混合液，1 h滴完后继续搅拌反应2 h，回收二氯甲烷并减压蒸干得橙红色粘稠性油状物(7)，在含化合物(7)的反应瓶中加入DMF 400 mL及无水K2CO3 46.4 g(0.336 mol)，在120℃搅拌反应8 h，减压回收DMF后向反应瓶中加入冰水250 mL，搅拌析出固体，放置过夜，过滤，固体用水洗涤，以氯仿-乙醇(V∶V=3∶2)进行重结晶，烘干得化合物(8)34.0 g，收率：65.4%，mp 254～256℃(文献〔6〕mp 254～255℃).
2.3 (S)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸(9)的合成
, 百拇医药
按文献〔8〕操作，收率为：87%，mp>300℃(文献〔8〕收率：88%，mp>300℃).
2.4 (S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈嗪-6-羧酸(1)的合成
化合物(9)28.1 g(0.100 mol)、N-甲基哌嗪26 mL(0.230 mol)、DMSO 75 mL依次加入反应瓶中，130℃加热搅拌反应6 h，减压回收DMSO及过量的N-甲基哌嗪，残留物用95%乙醇重结晶，得淡黄色晶体(1)的半水合物30.3 g，收率：82%，(文献〔8〕收率：75.06%)，mp 224～226℃，〔α〕24D=-76.7°(c=0.39，0.05 mol/L NaOH)〔文献〔7〕mp 225～227℃，〔α〕24D=-76.9°(c=0.385，0.05 mol/L NaOH)〕.TG分析：化合物(1)在35.466～82.453℃失重2.632%，相当于含0.5个结晶水(理论含0.5个结晶水值为2.430%).元素分析，实测值(%)：C 58.29，H 5.72，N 11.16，F 5.07；理论值(%)：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13.IR(KBr)
cm-1：3267(—COOH)，3081(ArH)，2974～2802(RH)，1724.3(—COOH，CO)，1621(7—CO)，1542～1453(Ar—CC—)，1395.6～1315.4(C—H，C—N)，1291.8～1241.0(C—O，C—F)，1089.9(C—N)，927.5(—OH)，802(C—H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：15.22(1H，br s，—COOH)，8.96(1H，s，5-H)，7.56(1H，d，8-H)，4.92(1H，d，3-H)，4.58(1H，d，2βH)，4.36(1H，d，2αH)，3.26～3.36(4H，m，1，1′哌嗪环质子)，2.44(4H，br s，2，2′哌嗪环质子)，2.23(3H，s，N—CH3)，1.45(3H，d，3-CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ：176.27(7-C)，165.95(-COOH)，155.38(9-C)，146.06(5-C)，140.03(11-C)，132.01(10-C)，124.72(12-C)，119.55(13-C)，106.55(6-C)，103.21(8-C)，68.01(2-C)，55.25(哌嗪环2，2′-C)，54.78(3-C)，50.05(哌嗪环1，1′-C)，46.01(N-CH3)，17.88(3-CH3).13C-NMR(DEPT)δ：146.06(5-C)，103.21(8-C)，54.78(3-C)为CH碳原子；δ：68.01(2-C)，55.25(哌嗪环2，2′-C)，50.05(哌嗪环1，1′-C)为CH2碳原子；δ：46.01(N—CH3)，17.88(3-CH3)为CH3碳原子.EI MS m/z：361(M+)., 百拇医药
3 讨论
文献〔4〕报道化合物(5)的合成以化合物(2)为原料经酰氯化后与丙二酸单一酯在丁基锂作用下，于-55℃低温下缩合，水解精制而得，收率为93%，但该合成方法成本高，反应条件苛刻，本文在参考文献〔9，10〕类似物合成方法基础上，由(2)经酰氯化后与乙氧基镁丙二酸二乙酯缩合，用0.1%对甲苯磺酸部分水解脱羧制得，收率为84%.由(5)制备(9)时，本实验在(5)与原甲酸三乙酯和醋酐反应时，将生成的乙酸乙酯蒸出使反应完全，并以无水K2CO3和DMF替代文献〔5〕中的50%NaH和DMSO，以冰醋酸和盐酸替代KOH进行水解，四步反应收率为56.9%(文献〔5〕收率：23.5%)，以DMSO替代吡啶为溶剂进行缩N-甲基哌嗪反应，收率为82%(文献〔8〕收率为75.06%)，以2，3，4，5-四氟苯甲酸计，总收率为39.2%，本研究对左旋氟沙星的工业化生产有一定的参考价值.
, 百拇医药
参 考 文 献
1，李眉.广谱抗菌药左氟沙星.药学进展，1998，22(1)：41～44
2，唐建国.氟喹诺酮药物左氟沙星.国外医药——抗生素分册，1996，17(5)：380～387
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收稿日期:2000-08-20, http://www.100md.com