NONMEM法优化苯妥英个体用药方案

http://www.100md.com 《中国临床药理学杂志》 2000年第4期

     作者：芮建中 王莉 蔡明虹 谈恒山 凌树森

    单位：南京军区南京总医院临床药理科，南京 210002

    关键词：苯妥英；NONMEM；群体药代动力学；个体化给药

    中国临床药理学杂志000410摘要 目的：用NONMEM-POSTHOC法优化苯妥英(PHT)个体用药方案。方法：一步法分析临床常规监测的219例门诊癫痫病人PHT的每日剂量-稳态血药浓度数据361对(其中回顾性收集161例258对，前瞻性收集58例103对)的群体药代动力学参数。结果：群体典型病人(体重60kg，年龄≥15a，未合并用苯巴比妥、安定或氯硝安定)的V_m为433 mg^.d^-1，K_m为5.84(mg^.l^-1)。体重对V_m的调整值为WT/60的0.56次方，合并用药时V_m增加7.7 mg^.d^-1，年龄<15a时Km下降6%。以POSTHOC子模块进行Bayesian反馈，219例回顾性检验结果为：剂量估算误差为13.54±4.17 mg^.d^-1和5.31±1.62%，浓度估算误差为1.46±0.82mg^.l^-1和10.22±5.46%。54例因浓度未达到治疗窗或疗效不佳而调整剂量的前瞻性检验结果为：测定浓度与预测浓度的误差为0.97±0.31mg^.l^-1和6.82±2.12%。结论：NONMEM法能较好地应用于PHT的个体化给药。

    Optimization of Individual Dosage of Phenytoin with Nonmem Program

    RUI Jian-ZHong CAI Ming-Hong TAN Heng-SHan LINg SHu-Sen

    (Department of Clinical Pharmacology,General Hospital of Nanjing Armed Forces,Nanjing 210002)

    WANG Li

    (Department of pharmacy,the 81th Hospital of PLA,Nanjing 210002)

    Abstract Objective:Routine clinical pharmacokinetic data collected from epileptic out-patients who received phenytoin (PHT) were analysed to estimate population pharmacokinetic parameters (PPK) using NONMEM program.Methods:There were 361 steady-state serum PHT concentrations and associated dosage(mg^.d^-1) from 219 out-patients.Results:The V_m and K_m of PHT in a 60kg adult out-patients without combination with other drugs (phenobarbital,clonazepam or diazepam) were estimated to be 433mg^.d^-1 and 5.84mg^.ml^-1 respectively.The best function adjusts V_m to the 0.56 power in proportion to body weight.The K_m for patients less than 15 years old was 6% less than for adults.The V_m of patients treated with PHT combined with phenobarbital,clonazepam or diazepam will increase 7.7mg^.d^-1.Conclusion:Nonmen program could be used in individual dosage of phenytoin.The mean absolute error and mean absolute percent error of daily dosage,steady-state serum concentration between predicted and observed values were 13.54±4.17 mg^.d^-1 and 5.31±1.62%,1.46±0.82mg^.L^-1 and 10.22±5.46% respectively in retrospective analysis of data of 219 out-patients.The mean absolute error and mean absolute percent error between observed and predicted PHT levels were 0.97±0.31 mg^.L^-1 and 6.82±2.12% in prospective analysis of 54 out-patients with one-point regression.CONCLUSION:Nonmen could be used in individual dosage of pheuytoin.

    Key words phenytoin;NONMEM;population pharmacokinetics;individual dosage

    苯妥英(phenytoin,PHT)为饱和代谢与非线性动力学特性，且治疗范围窄、个体差异大，使制定适宜的个体给药方案较为困难，常导致癫痫发作控制不理想或较严重的药物不良反应，增加病人痛苦和监测次数。因PHT的半衰期较长，相应地达稳态时间及用药方案调整的周期也长，多次监测会给病人的诸多方面带来不便，延缓治疗、加重病情、增加经济负担。用大量常规监测积累的癫痫病人PHT稳态剂量-浓度及相关详尽的个体数据资料，分析代表性强的群体药代动力学参数，并应用Bayes原理反馈预测准确的个体参数，可制定较理想的个体给药方案。本文报道在已有研究基础上^[1]，应用最新NONMEM-POSTHOC方法，调整和优化PHT个体用药方案的结果。

    材料和方法

    1.数据来源

    回顾性地收集161例258对，前瞻性地收集58例103对门诊癫痫病人的每日剂量和稳态血药浓度数据，所有病人的肝、肾功能指标在正常范围内。癫痫病人合并用其它抗癫痫药物的统计结果：单用PHT为101例；PHT单独加用苯巴比妥、氯硝安定、安定、卡马西平、丙戊酸和扑痫酮分别为56例、21例、12例、12例、8例和2例；PHT加苯巴比妥和卡马西平为4例；PHT加苯巴比妥和丙戊酸为3例；某一剂量治疗过程中合并用药有变化者，情况复杂，未列入统计。219例癫痫病人群体统计特性(mean±SD)：年龄为25.36±13.87 (3～70)岁，其中2<年龄<15为33例，15≤年龄<70为186例；男/女性别比为116/103；体重为57.34±13.53(13～102)kg；每日剂量为263.8±75.26(100～600) mg^.d^-1；PHT稳态血药浓度为14.29±10.35(2.24～59.28) mg^.L^-1。为确保达到稳态，在同一剂量连续使用

    一月后测定PHT血药浓度，取样时间为服药后1～5h。不同剂量下，1，2，3，4对剂量-浓度数据的病人数分别为98，103，15，3。临床常规监测条件下在TDx仪(美国Abbott公司)上用荧光偏振免疫法(FPIA)测定PHT的血药浓度，该方法变异系数小于10%。

    2.药代动力学模型

    PHT的药代动力学符合Michaelis-Menten equation: (1)

    其中，R_ij(mg^.d^-1)是某一病人不同稳态浓度时每日剂量的预测值，V_mj(mg^.d^-1) 是某一病人的最大消除速率常数，K_mj(mg^.L^-1) 是某一病人的Michaelis-Menten常数，C_pssij(mg^.L^-1)是某一病人不同剂量下的稳态浓度，F_j是某一病人的生物利用度。本文假设口服吸收完全，F_j为1。j代表群体中不同病人，i代表不同的观察点(如不同剂量或不同稳态浓度)。

    3.固定效应模型

    分别考察体重、性别、合并用诱导肝药酶药物与V_mj，以及年龄与Kmj之间的定量关系，建立如下全量回归模型：

    V_mj=V_m^.(WT/60)^θWT+(1-sex)^.θ_sex+drug^.θ_drug (2)

    K_mj=K_m^.A_j (3)

    其中 V_mj，K_mj为某一病人的药代动力学参数估算值，V_m，K_m为群体均值，WT_j为某一病人的体重，sex在方程中的数值男性为1，女性为0，drug在方程中的数值以合并用苯巴比妥、安定或氯硝安定为1，其余为0，某一病人年龄大于等于15 岁时Aj为1，年龄小于15岁时A_j=θ_age。θ_WT，θ_sex，θ_drug，θ_age为全量回归模型中设置的结构参数，即体重、性别、合并用药、年龄等对药代动力学参数的固定效应值。

    4.统计模型

    V_m，K_m,R_ij的统计模型采用指数模型(或称对数加法模型)

    ln(V′_mj)=ln(V_mj)+η_vmj (4)

    ln(K′_mj)=ln(K_mj)+η_kmj (5)

    ln(R⁰_ij)=ln(R_ij)+ε_ij (6)

    其中V′_mj，K′_mj为某一病人的药代动力学参数真值，参数V_mj，K_mj及每日剂量R⁰_ij服从对数正态分布，η_Vmj，η_Kmj是独立分布的均数为0，方差为σ²_Vm，σ²_Km的随机误差。ε_ij是每日剂量观察值 与模型预测值R_ij之间的随机误差，其均数为0，方差为σ²_R。

    5.数据分析

    NONMEM程序通过ELS法使目标函数极小得到各类参数，同时提供目标函数极小值。固定回归模型中一个结构参数θ(多置θ为0)，得到一限制性回归模型，比较两个模型之间的目标函数极小值，从而作假设检验 。ELS法与极大似然估计一致，目标函数极小值之差服从F分布，近似服从χ²分布，自由度为被固定的参数个数，定显著性水平为α=0.05，当n=1时，χ²_0.05,1=3.84，若固定某一结构参数后，两目标函数极小值之差大于3.84，则两种回归模型间存在显著性差异，该固定效应归入最终回归模型。最后，依据假设检验结果，除去无显著意义的结构参数，得到最终回归模型和群体药代动力学参数。NONMEM (Version v， Level 1.2)^[2]程序中POSTHOC子模块可根据各种药代动力学模型、固定效应模型和随机效应模型，以Bayes原理直接求算出群体数据中各个体的药代动力学参数。NONMEM程序在Pentium Ⅱ，32M内存微型计算机上，WIN95环境下快速完成。

    6.个体化给药

    58例前瞻性收集的数据为初诊病人依据文献中群体药代动力学参数的典型值重新制定给药方案，并严格要求病人按时定量服药，减少人为误差，用药达一月时监测新的数据点。在前瞻性收集的数据中有8例，在161例回顾性收集的数据中有46例因浓度低于或超出正常范围(10～20mg^.l^-1)，或浓度在正常范围，但出现毒副反应或癫痫发作控制不佳而需调整用药，以最新监测点反馈得到个体药代动力学参数，重新设计个体给药方案，以达到理想的个体治疗浓度和疗效。

    结果

    1.假设检验结果

    全量回归模型和限制性回归模型的假设检验结果为：当θ_sex=0时，限制模型与全量模型的目标函数极小值之差为0.55，P>0.05，故男女性别之间Vm无显著差异。当分别定θ_WT，θ_drug，θ_age为0时，限制模型与全量模型的目标函数极小值之差分别为146，4.05和3.98，P<0.05，故体重、合并用药对V_m，年龄对K_m的影响有显著意义。由此可得最终回归模型如下：

    V_mj=V_m^.(WT/60)^θWT+drug^.θ_drug (7)

    K_mj=K_m^.A_j (8)

    2.群体药代动力学参数

    由最终回归模型求算出的群体药代动力学参数结果见表1，即在219例癫痫病人中群体特征病人，体重60kg，年龄≥15岁，未合并用苯巴比妥、安定、氯硝安定的Vm和Km分别为432 mg^.d^-1、5.84mg^.L^-1。体重对Vm的调整值为WT/60的0.56次方，合并用苯巴比妥、安定、氯硝安定使Vm增加7.7 mg^.d^-1。年龄<15岁的病人K_m下降6%。个体间变异σ_Vm和σ_Km分别为10.88%和35.10%。个体自身变异σ_R为5.26%.

    Table 1.Final population pharmacokinetic parameters of phenytoin from

    219 epileptic out-patients Parameter

    Estimated value

    ±SD

    Vm(mg^.d^-1)

    433

    63.2

    Km(μg^.mL_-1)

    5.84

    2.65

    θ_WT

    0.56

    0.07

    θ_drug

    7.7

    0.11

    θ_age

    0.94

    0.09

    σ_Vm(%)

    10.88

    1.28

    σ_Km(%)

    35.10

    8.56

    σ_R(%)

    5.26

    1.58

    *Estimation value of the variance components are expressed as coeffcients of variation.

    3.个体化给药准确性

    在NONMEM一步估算出群体参数同时，用POSTHOC子模块能获得群体中依据最终回归模型结合Bayes原理一点反馈估算的个体药代动力学参数，由此进行每日给药剂量和稳态浓度的回顾性检验(即对219例监测数据进行拟合优度评估)，并对54例调整用药方案病人进行一点法优化给药，前瞻性检验达到预测浓度的准确性。预测误差分别用平均绝对误差和平均绝对百分误差及其标准差表示。219例回顾性检验中剂量估算误差为13.54±4.17 mg^.d^-1和5.31±1.62%，浓度估算误差为1.46±0.82mg^.l^-1和10.22±5.46%。其中161例回顾性收集的数据中剂量估算误差为15.40±4.55mg^.d^-1和5.84±1.75%，浓度估算误差为1.56±0.83mg^.ml^-1和11.08±5.79%；而58例前瞻性收集的数据中剂量估算误差为8.38±3.15 mg^.d^-1和3.32±1.36%，浓度估算误差为1.18±0.78mg^.l^-1和7.83±3.79%。54例调整剂量病人按个体参数设计新的给药方案后，测定浓度与预测浓度的误差为0.97±0.31mg^.l^-1和6.82±2.12%，达到较理想的结果。

    讨论

    通过比较回顾性收集和前瞻性收集的数据的回顾性检验结果可知，在没有NONMEM程序的POSTHOC功能时，用群体参数典型值设计初始给药方案，能提高用药的准确性。利用大样本的群体数据，NONMEM-POSTHOC法能在复杂的混合效应模型中快速搜寻到较理想的群体和个体药代动力学参数，仅一点反馈就可获得较满意的优化参数。经54例前瞻性检验，该方法能满足临床治疗监测和调整用药方案的需要。本文结果与国内外文献报道^[3～8]比较，显示出样本数较大，预测误差较小，监测时间限制较少等特点。

    在PHT用药方案优化中还应注意不同产家制剂差异，建议生产含量种类更多的制剂(25mg,50mg和75mg)，强调用药方案执行的准确性，减少人为和随机误差，根据个体治疗效应的差异设定给药间隔和目标浓度，用群体参数典型值设计初始给药方案，从而更精细、准确地调整用药剂量。在常规监测癫痫病人一点血药浓度后，以POSTHOC子模块反馈获取个体参数，制定新的个体化用药方案。

    NONMEM-POSTHOC法较一般Bayes法有如下优点：群体数据的扩充性，混合效应模型的复杂性和可变性，较广泛的适用性。随着NONMEM程序功能的研究、开发和应用^[8]，以及微机的内存和计算速度的增加，NONMEM程序的运行环境已从初期的工作站、UNIX操作系统，逐步转向微机化、DOS或WINDOWS操作系统，能为更多的医药学科研人员和单位所接受。因此，NONMEM法可为群体药代动力学-药效学的全面开展，治疗药物监测优化给药，新药临床评价，药品生物利用度试验等提供新的途径，进行更科学合理的实验设计、数据分析和结果评价。

    全军九五资助课题 No 96M023

    参考文献

    1，芮建中、蔡明虹、储小曼,等.NONMEM法估算中国癫痫患者苯妥英的群体药动学参数.药学学报，1995;30:172～178.

    2，NONMEM Project Group.NONMEM Users Guide,Part 1～8.San Francisco,University of California,1998.

    3，吕明、周怀梧、宋继芬.米氏消除型总体药物动力学程序.中国药理学报，1990;11:85～88.

    4，蔡卫民、储小曼、陈刚.Bayesian图解法预测苯妥英钠个体化给药方案.中国药理学报,1991;12:141～144.

    5，Vozeh S,Muir KT,Sheiner LB,et al.Predicting individual phenytoin dosage.J Pharmcokinet Biopharm,1981;9:131～146.

    6，Ludden TM,Beal SL,Peck CC,et al.Evaluation of a Bayesian regression-analysis computer program for predicting phenytoin concentration.Clin Pharmacy,1986;5:580～585.

    7，Yukawa E,Higuchi W,Aoyawa T.One-point feedback control method for phenytoin dosage Adjustment.J Pharm Pharmacol,1991;43:499～503.

    8，芮建中、卢建丰、凌树森.NONMEM程序及其在临床药理学中的应用.药学进展，1997；21：17～21.

    收稿日期：2000-02-20

    修回日期：2000-05-14

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/2000/04/01/20/056.htm