2型糖尿病患者红细胞胰岛素受体的变化特点及临床意义(附51例报告)
作者：周红 张玉华 黄振国 南国珍
单位：(河北医科大学第二医院内分泌科(石家庄 050000))
关键词：糖尿病,非胰岛素依赖型；代谢；胰岛；代谢；胰岛素；受体聚集；红细胞；代谢；肥胖症,糖尿病性；代谢
河北医科大学学报000405
摘 要 目的 测定2型糖尿病患者的胰岛功能及红细胞胰岛素受体数目和亲和力。方法 采用受体放射分析法测定健康对照组、2型糖尿病肥胖组、非肥胖组的红细胞胰岛素受体，用放射免疫法测定胰岛素水平。结果 2型糖尿病肥胖组红细胞胰岛素受体数目显著减少，非肥胖组与对照组比较无显著差异，3组的亲和常数无显著差异。2型糖尿病肥胖组、非肥胖组的胰岛素峰值时间较对照组后延，且峰值水平显著减低，非肥胖组减低更加明显。结论 2型糖尿病患者存在胰岛β细胞胰岛素分泌反应异常，非肥胖组胰岛功能损害更加明显。肥胖组红细胞胰岛素受体数目减少可能是其产生或加强胰岛素抵抗的原因之一。
, http://www.100md.com
中图号 R587.1
CHARACTERISTIC AND CLINICAL
SIGNIFICANCE OF INSULIN
RECEPTORS IN TYPE 2 DIABETES
MELLITUS PATIENTS (REPORT OF 51 CASES)
Zhou Hong Zhang Yuhua Huang Zhenguo Nan Guozhen
Department of Endocrinology, the Second Hospital
of Hebei Medical University(Shijiazhuang 050000)
, 百拇医药
ABSTRACT Objective To observe the pancreatic function ,the numbers and affinity of insulin receptors in erythrocytes in patients with type 2 diabetes mellitus . Methods Insulin receptors in erythrocytes were studied by receptor radio-analysis in the control group,type 2 diabetes obesity and non-obesity groups. The levels of insulin were detected by radio-immunity in the three groups. Results The numbers of insulin receptors in type 2 diabetes obesity group were significantly decreased compared with non-obesity and the control, there were no difference by comparing type 2 diabetes non- obesity group with the control. The affinity showed no difference among the three groups. The time of insulin peaks in type 2 diabetes obesity or non-obesity groups was delayed and the peaks were lower, the peaks in non-obesity group were significantly decreased especially.Conclusion The results demonstrated type 2 diabetes obesity or non-obesity all existed pancreatic β cells abnormal insulin reaction,the function of pancreas were injured significantly in type 2 diabetes non-obesity. The reduced numbers of insulin receptors in erythrocytes might be one of the causes in insulin resistance in type 2 diabetes obesity.
, 百拇医药
MeSH diabetes mellitus,non-insulin dependent/metab;islets of Langerhans/metab;insulin;receptor aggregation;erythrocytes/metab;obesity in diabetes/metab
胰岛素受体在决定组织对胰岛素刺激的反应中起到非常关键的作用,细胞胰岛素受体的异常可以导致胰岛素抵抗[1]。但目前对2型糖尿病患者胰岛素受体的变化特点国内报道尚不一致。本研究通过对2型糖尿病肥胖及非肥胖患者胰岛功能和红细胞胰岛素受体数目及亲和力的测定，进一步了解其在胰岛素抵抗中的作用。
1 资料与方法
1.1 病例资料：正常对照组(A组)25例，为健康志愿者,均无糖尿病家族史，无肝肾疾病，无特殊服药史;男性11例，女性14例;年龄37～64岁，平均(49.01±9.82)岁；体质量指数(body mass index,BMI)<25 kg/m2 。2型糖尿病患者51例，男性23例，女性28例;年龄34～66岁，平均(53.41±12.10)岁;均来自内分泌科，依照WHO诊断标准确诊。根据BMI分为2型糖尿病肥胖组(B组)，其BMI>25 kg/m2, 31例; 2型糖尿病非肥胖组(C组),其BMI<25 kg/m2,20例。所有患者于试验前1周停服任何降糖药物。
, 百拇医药
表1 3组胰岛素及曲线下面积
Table 1 Insulin levels and area under the curve in three groups
(
±s) Groups
n
Levels of insulin(λB/mU.L-1)
Area under the curve
(qB/L.h-1)
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Fasting
60 min
120 min
180 min
A
25
7.54±3.60
72.35±29.09**
44.75±16.70
11.70±7.33
123.73±41.84***
, 百拇医药
B
31
11.20±6.30
47.58±29.66
49.76±26.56*
31.78±22.01
136.07±56.36
C
20
8.29±3.01
29.36±24.07
31.24±14.58
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17.42±11.20
74.72±46.36
*P<0.05 vs C group***P<0.01 vs B group and vs C groups***P<0.001 vs C group by t test
A:control B:type 2 diabetes obesity C:type 2 diabetes non-obesity
1.2 方法：所有受试者进行75 g葡萄糖负荷试验，测定不同时点血糖及胰岛素水平。同时取空腹血标本4 ml抗凝后，离心10 min(2 000 r/min),吸弃血浆，加入与血细胞等体积的生理盐水，洗涤血细胞，离心10 min(2 000 r/min)，吸弃上清液时将白细胞层一并吸弃。再用保温液洗涤红细胞1次，准确加入与红细胞等体积的保温液混匀，放置4 ℃冰箱中备用。用血细胞计数仪计数1 μl混悬液中红细胞个数。在各个标准管中加入各个浓度的标准品，在加入50 μl125I胰岛素混匀后，置4 ℃冰箱中过夜(20～24 h)。每管加400 μl分离剂低温离心15 min，吸弃上清液，计算下层细胞的放射性。根据Scatchard分析，求出受体的结合位点数及亲和常数。成都华西糖尿病科技开发研究所提供药盒,批内CV4.9 %,批间CV6.1 %。
, 百拇医药
1.3 统计学处理：测定结果以(±s)表示，t检验。
2 结 果
2.1 各组胰岛素水平及曲线下面积:见表1。正常对照组胰岛素分泌高峰60 min, 2型糖尿病肥胖及非肥胖组胰岛素分泌高峰均在120 min,峰值显著低于正常对照组(P<0.01)，其中非肥胖组峰值较肥胖组更低(P<0.05)；非肥胖组胰岛素曲线下面积显著低于正常对照组及肥胖组(P<0.001)。
根据李光伟等[2]提出的胰岛素敏感性指数(insulin acute index,IAI)等于空腹血糖与空腹胰岛素乘积的倒数。假定正常人胰岛素的敏感度为1.0，则2型糖尿病肥胖组为 0.25，而非肥胖组为 0.39。2型糖尿病患者胰岛素敏感性显著低于正常对照组(P<0.001)，其中肥胖组胰岛素敏感性较非肥胖组更低(P<0.05)。
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2.2 各组红细胞胰岛素受体数目及亲和常数:见表2。
2型糖尿病肥胖组(B组)红细胞胰岛素受体数目较正常对照组(A组)及非肥胖组(C组)显著减少(P<0.01)，非肥胖组与正常对照组比较无显著性差异(P>0.05)，3组的亲和常数无显著性差异(P>0.05)。
表2 3组红细胞胰岛素受体情况
Table 2 Insulin receptors in erythrocytes in three groups
(±s) Groups
n
r1(sites/cell)
, 百拇医药
r2(sites/cell)
K1(109/L)
K2(109/L)
A
25
48±5
2 382±210
1.4942±0.184
1.536±0.187
B
31
, http://www.100md.com
36±6*
1 442±257*
1.467±0.186
1.593±0.223
C
20
45±6
2 398±221
1.444±0.207
1.519±0.195
*P<0.01 vs A and vs C by t test
, 百拇医药
r:the numbers of insulin receptors in erythrocytes k:the affinity of receptors in erythrocytes
A:control B:type 2 diabetes obesity C:type 2 diabetes non-obesity3 讨 论
本文结果提示2型糖尿病患者胰岛素分泌高峰后延且峰值显著低于正常对照组，表明肥胖及非肥胖糖尿病患者均存在β细胞胰岛素分泌反应异常，非肥胖组胰岛功能损害更加明显。胰岛素抵抗是指生理水平胰岛素产生低于正常生理效应的1种代谢状态[3],从胰岛素作用的环节分析胰岛素抵抗可分为受体前，受体及受体后3个方面。无论肥胖组还是非肥胖组的2型糖尿病患者均存在胰岛素的敏感性显著降低即胰岛素抵抗,肥胖患者胰岛素抵抗更加显著。2型糖尿病患者产生胰岛素抵抗的原因很多,本研究提示2型糖尿病肥胖患者红细胞胰岛素受体数目减少，可能是其产生或加强胰岛素抵抗的原因之一。因为胰岛素受体数目的多少决定了胰岛素作用的敏感性，胰岛素受体结合位点数的减少，提示靶组织在相同血浆胰岛素水平时细胞表面结合的胰岛素量减少，胰岛素产生的生物效应亦随之减低。而非肥胖患者虽然也存在着胰岛素抵抗，但其红细胞胰岛素受体数目及亲和力与正常人无差异，推测其发生抵抗的原因可能主要是受体后缺陷导致,从而使胰岛素结合与胰岛素反应相脱节。至于受体后何部分发生障碍有待进一步研究,有人认为胰岛素受体的β亚单位中酪氨酸激酶活性下降是受体后障碍的关键[1]。2型糖尿病患者胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗共存时，两者可相互影响。胰岛素分泌不足引起高血糖而加重胰岛素抵抗，所以对非肥胖2型糖尿病患者宜采用胰岛素替代治疗可能会使抵抗现象减轻，更有效地控制血糖。日本已有学者报道应用胰岛素强化治疗可以显著减少2型糖尿病患者微血管并发症[4]。而对于肥胖患者宜采用运动，减肥措施，使其增加胰岛素受体数目，尽量恢复胰岛素的敏感性。文献报道[5]将二甲双胍用于大样本、多中心、长时间的2型糖尿病肥胖患者的治疗中，发现可显著减少糖尿病并发症。目前认为对肥胖患者，药物方面以双胍类及α-葡萄糖苷酶抑制剂为最佳选择，或同时应用磺脲类药物效果较佳。
, 百拇医药
参考文献
1.Willa AH,Thomas AB. Obesity and hypertension. Endocrinol Metab Clin North AM,1994,23(4):405
2.李光伟，潘孝仁，Bennett PH.血浆葡萄糖，胰岛素比值是可靠的胰岛敏感性指数吗？中华心血管病杂志，1996，24(1)：57
3.Tritos NA, Mantzoro S.Syndrome of severe insulin resistance.J Clin Endocrinol Metab,1998,83(8):3025
4.Ohkubo Y, Kishikawa H,Araki E, et al. Intensive insulin theraphy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin -dependent diabetes mellitus:a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract,1995,28(2):103
5.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet,1998,352(9131):854
(1999-04-22 收稿), 百拇医药
单位：(河北医科大学第二医院内分泌科(石家庄 050000))
关键词：糖尿病,非胰岛素依赖型；代谢；胰岛；代谢；胰岛素；受体聚集；红细胞；代谢；肥胖症,糖尿病性；代谢
河北医科大学学报000405
摘 要 目的 测定2型糖尿病患者的胰岛功能及红细胞胰岛素受体数目和亲和力。方法 采用受体放射分析法测定健康对照组、2型糖尿病肥胖组、非肥胖组的红细胞胰岛素受体，用放射免疫法测定胰岛素水平。结果 2型糖尿病肥胖组红细胞胰岛素受体数目显著减少，非肥胖组与对照组比较无显著差异，3组的亲和常数无显著差异。2型糖尿病肥胖组、非肥胖组的胰岛素峰值时间较对照组后延，且峰值水平显著减低，非肥胖组减低更加明显。结论 2型糖尿病患者存在胰岛β细胞胰岛素分泌反应异常，非肥胖组胰岛功能损害更加明显。肥胖组红细胞胰岛素受体数目减少可能是其产生或加强胰岛素抵抗的原因之一。
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中图号 R587.1
CHARACTERISTIC AND CLINICAL
SIGNIFICANCE OF INSULIN
RECEPTORS IN TYPE 2 DIABETES
MELLITUS PATIENTS (REPORT OF 51 CASES)
Zhou Hong Zhang Yuhua Huang Zhenguo Nan Guozhen
Department of Endocrinology, the Second Hospital
of Hebei Medical University(Shijiazhuang 050000)
, 百拇医药
ABSTRACT Objective To observe the pancreatic function ,the numbers and affinity of insulin receptors in erythrocytes in patients with type 2 diabetes mellitus . Methods Insulin receptors in erythrocytes were studied by receptor radio-analysis in the control group,type 2 diabetes obesity and non-obesity groups. The levels of insulin were detected by radio-immunity in the three groups. Results The numbers of insulin receptors in type 2 diabetes obesity group were significantly decreased compared with non-obesity and the control, there were no difference by comparing type 2 diabetes non- obesity group with the control. The affinity showed no difference among the three groups. The time of insulin peaks in type 2 diabetes obesity or non-obesity groups was delayed and the peaks were lower, the peaks in non-obesity group were significantly decreased especially.Conclusion The results demonstrated type 2 diabetes obesity or non-obesity all existed pancreatic β cells abnormal insulin reaction,the function of pancreas were injured significantly in type 2 diabetes non-obesity. The reduced numbers of insulin receptors in erythrocytes might be one of the causes in insulin resistance in type 2 diabetes obesity.
, 百拇医药
MeSH diabetes mellitus,non-insulin dependent/metab;islets of Langerhans/metab;insulin;receptor aggregation;erythrocytes/metab;obesity in diabetes/metab
胰岛素受体在决定组织对胰岛素刺激的反应中起到非常关键的作用,细胞胰岛素受体的异常可以导致胰岛素抵抗[1]。但目前对2型糖尿病患者胰岛素受体的变化特点国内报道尚不一致。本研究通过对2型糖尿病肥胖及非肥胖患者胰岛功能和红细胞胰岛素受体数目及亲和力的测定，进一步了解其在胰岛素抵抗中的作用。
1 资料与方法
1.1 病例资料：正常对照组(A组)25例，为健康志愿者,均无糖尿病家族史，无肝肾疾病，无特殊服药史;男性11例，女性14例;年龄37～64岁，平均(49.01±9.82)岁；体质量指数(body mass index,BMI)<25 kg/m2 。2型糖尿病患者51例，男性23例，女性28例;年龄34～66岁，平均(53.41±12.10)岁;均来自内分泌科，依照WHO诊断标准确诊。根据BMI分为2型糖尿病肥胖组(B组)，其BMI>25 kg/m2, 31例; 2型糖尿病非肥胖组(C组),其BMI<25 kg/m2,20例。所有患者于试验前1周停服任何降糖药物。
, 百拇医药
表1 3组胰岛素及曲线下面积
Table 1 Insulin levels and area under the curve in three groups
(
±s) Groupsn
Levels of insulin(λB/mU.L-1)
Area under the curve
(qB/L.h-1)
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Fasting
60 min
120 min
180 min
A
25
7.54±3.60
72.35±29.09**
44.75±16.70
11.70±7.33
123.73±41.84***
, 百拇医药
B
31
11.20±6.30
47.58±29.66
49.76±26.56*
31.78±22.01
136.07±56.36
C
20
8.29±3.01
29.36±24.07
31.24±14.58
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17.42±11.20
74.72±46.36
*P<0.05 vs C group***P<0.01 vs B group and vs C groups***P<0.001 vs C group by t test
A:control B:type 2 diabetes obesity C:type 2 diabetes non-obesity
1.2 方法：所有受试者进行75 g葡萄糖负荷试验，测定不同时点血糖及胰岛素水平。同时取空腹血标本4 ml抗凝后，离心10 min(2 000 r/min),吸弃血浆，加入与血细胞等体积的生理盐水，洗涤血细胞，离心10 min(2 000 r/min)，吸弃上清液时将白细胞层一并吸弃。再用保温液洗涤红细胞1次，准确加入与红细胞等体积的保温液混匀，放置4 ℃冰箱中备用。用血细胞计数仪计数1 μl混悬液中红细胞个数。在各个标准管中加入各个浓度的标准品，在加入50 μl125I胰岛素混匀后，置4 ℃冰箱中过夜(20～24 h)。每管加400 μl分离剂低温离心15 min，吸弃上清液，计算下层细胞的放射性。根据Scatchard分析，求出受体的结合位点数及亲和常数。成都华西糖尿病科技开发研究所提供药盒,批内CV4.9 %,批间CV6.1 %。
, 百拇医药
1.3 统计学处理：测定结果以(
±s)表示，t检验。2 结 果
2.1 各组胰岛素水平及曲线下面积:见表1。正常对照组胰岛素分泌高峰60 min, 2型糖尿病肥胖及非肥胖组胰岛素分泌高峰均在120 min,峰值显著低于正常对照组(P<0.01)，其中非肥胖组峰值较肥胖组更低(P<0.05)；非肥胖组胰岛素曲线下面积显著低于正常对照组及肥胖组(P<0.001)。
根据李光伟等[2]提出的胰岛素敏感性指数(insulin acute index,IAI)等于空腹血糖与空腹胰岛素乘积的倒数。假定正常人胰岛素的敏感度为1.0，则2型糖尿病肥胖组为 0.25，而非肥胖组为 0.39。2型糖尿病患者胰岛素敏感性显著低于正常对照组(P<0.001)，其中肥胖组胰岛素敏感性较非肥胖组更低(P<0.05)。
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2.2 各组红细胞胰岛素受体数目及亲和常数:见表2。
2型糖尿病肥胖组(B组)红细胞胰岛素受体数目较正常对照组(A组)及非肥胖组(C组)显著减少(P<0.01)，非肥胖组与正常对照组比较无显著性差异(P>0.05)，3组的亲和常数无显著性差异(P>0.05)。
表2 3组红细胞胰岛素受体情况
Table 2 Insulin receptors in erythrocytes in three groups
(
±s) Groupsn
r1(sites/cell)
, 百拇医药
r2(sites/cell)
K1(109/L)
K2(109/L)
A
25
48±5
2 382±210
1.4942±0.184
1.536±0.187
B
31
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36±6*
1 442±257*
1.467±0.186
1.593±0.223
C
20
45±6
2 398±221
1.444±0.207
1.519±0.195
*P<0.01 vs A and vs C by t test
, 百拇医药
r:the numbers of insulin receptors in erythrocytes k:the affinity of receptors in erythrocytes
A:control B:type 2 diabetes obesity C:type 2 diabetes non-obesity3 讨 论
本文结果提示2型糖尿病患者胰岛素分泌高峰后延且峰值显著低于正常对照组，表明肥胖及非肥胖糖尿病患者均存在β细胞胰岛素分泌反应异常，非肥胖组胰岛功能损害更加明显。胰岛素抵抗是指生理水平胰岛素产生低于正常生理效应的1种代谢状态[3],从胰岛素作用的环节分析胰岛素抵抗可分为受体前，受体及受体后3个方面。无论肥胖组还是非肥胖组的2型糖尿病患者均存在胰岛素的敏感性显著降低即胰岛素抵抗,肥胖患者胰岛素抵抗更加显著。2型糖尿病患者产生胰岛素抵抗的原因很多,本研究提示2型糖尿病肥胖患者红细胞胰岛素受体数目减少，可能是其产生或加强胰岛素抵抗的原因之一。因为胰岛素受体数目的多少决定了胰岛素作用的敏感性，胰岛素受体结合位点数的减少，提示靶组织在相同血浆胰岛素水平时细胞表面结合的胰岛素量减少，胰岛素产生的生物效应亦随之减低。而非肥胖患者虽然也存在着胰岛素抵抗，但其红细胞胰岛素受体数目及亲和力与正常人无差异，推测其发生抵抗的原因可能主要是受体后缺陷导致,从而使胰岛素结合与胰岛素反应相脱节。至于受体后何部分发生障碍有待进一步研究,有人认为胰岛素受体的β亚单位中酪氨酸激酶活性下降是受体后障碍的关键[1]。2型糖尿病患者胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗共存时，两者可相互影响。胰岛素分泌不足引起高血糖而加重胰岛素抵抗，所以对非肥胖2型糖尿病患者宜采用胰岛素替代治疗可能会使抵抗现象减轻，更有效地控制血糖。日本已有学者报道应用胰岛素强化治疗可以显著减少2型糖尿病患者微血管并发症[4]。而对于肥胖患者宜采用运动，减肥措施，使其增加胰岛素受体数目，尽量恢复胰岛素的敏感性。文献报道[5]将二甲双胍用于大样本、多中心、长时间的2型糖尿病肥胖患者的治疗中，发现可显著减少糖尿病并发症。目前认为对肥胖患者，药物方面以双胍类及α-葡萄糖苷酶抑制剂为最佳选择，或同时应用磺脲类药物效果较佳。
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参考文献
1.Willa AH,Thomas AB. Obesity and hypertension. Endocrinol Metab Clin North AM,1994,23(4):405
2.李光伟，潘孝仁，Bennett PH.血浆葡萄糖，胰岛素比值是可靠的胰岛敏感性指数吗？中华心血管病杂志，1996，24(1)：57
3.Tritos NA, Mantzoro S.Syndrome of severe insulin resistance.J Clin Endocrinol Metab,1998,83(8):3025
4.Ohkubo Y, Kishikawa H,Araki E, et al. Intensive insulin theraphy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin -dependent diabetes mellitus:a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract,1995,28(2):103
5.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet,1998,352(9131):854
(1999-04-22 收稿), 百拇医药