川芎嗪联合环胞霉素A逆转白血病多药耐药的研究
作者：杨岚 杨平地 梁蓉 袁跃传 田琼
单位：杨岚 梁蓉 袁跃传 田琼(第四军医大学西京医院防原教研室,陕西 西安 710032)；杨平地(海军总医院血液科,北京 100037)
关键词：白血病；川芎嗪；多药耐药
癌症000405
【摘要】目的:寻找有效的多药耐药联合逆转剂。方法:用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR),Westernblot和MTT法研究川芎嗪逆转耐药细胞系HL-60/VCR的作用，对多种化疗药物耐药的白血病用川芎嗪与环孢菌素A(CsA)加化疗药物联合用于治疗21例复发难治性白血病。结果:单用川芎嗪在体外能不同程度地增强HL-60/VCR细胞对多种化疗药物的敏感性，降低p170蛋白的表达。川芎嗪联合环胞素A有较好逆转复发难治性白血病多药耐药的作用，治疗组完全缓解率44.4%，部分缓解33.3%。结论：川芎嗪联合环胞素A可能成为安全有效的逆转药物，在治疗复发难治性白血病中有较大的临床意义和推广价值。
, http://www.100md.com
中图分类号:R733.71 文献标识码:A 文章编号:1000-467X(2000)04-0304-03
Study on reversal of multidrug resistance in leukemia by tetramethylphylpyrazine combining with cyclosporin A
YANG Lan LIANG Rong
(Department of Hematology， Xijin Hospital， The Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, P.R.China )
YANG Ping di
(Department of Hematology and Oncology, Naval General Hospital, Beijing 100037, P.R.China )
, 百拇医药
【Abstract】 Objective: To search effective combination of multidrug resistance(MDR) modulators. Methods:The reversal effects of tetramethylphylpyrazine( TMPZ) on the drug resistance of HL- 60/VCR was evaluated by utilizing RT- PCR， Western blot and MTT. Twenty-one refractory and relapsed leukemia patients were received chemotherapy,combined with TMPZ and cyclosporin A(CsA). Results: Sensitivity of HL- 60/VCR to multidrug chemotherapy was enhanced and p170 expression was decreased by the single application of TMPZ. The reversal effectiveness of the TMPZ in combination with CsA to multidrug resistance of refractory and relapsed leukemia was favorable. The complete remission(CR) rate was 44.4% and partial remission(PR) rate was 33.3% in the treatment group. Conclusion: TMPZ in combination with CsA might be a safe and effective MDR reversing manipulation， and can be applied in the chemotherapy of refractory and relapsed acute leukemia.
, http://www.100md.com
Key words: Leukemia; Tetramethylphylpyrazine; Multidrug resistance
川芎嗪(tetramethylphylpyrazine,TMPZ)是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体，它具有改善血液流变性、改善微循环、抗氧化、抗纤维化和拮抗钙离子等药理作用。因此，临床上多用于心血管系统疾病的治疗。自1997年起我们利用川芎嗪的钙离子拮抗作用，对川芎嗪逆转白血病的多药耐药作用进行了实验研究。结果发现，川芎嗪能增强环胞霉素A(cyclosporinA，CsA)对HL-60/VCR耐药细胞株的逆转作用，并呈剂量依赖作用。
同时，我们还对8例难治和复发的急性白血病患者进行了中药川芎嗪联合环胞霉素A逆转多药耐药的临床研究，取得了初步成效。
1 病例选择
, 百拇医药 21例复发难治性白血病选自我院血液科住院患者，均符合1987年全国白血病会议制定的诊断标准。其中急性淋巴细胞性白血病7例，急性非淋巴细胞性白血病14例。男性13例，女性8例，年龄12～63岁。
2 方法
2.1mdr1和MRP检测
采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,观察复发难治性白血病患者骨髓细胞和外周血单个核细胞中肿瘤多药耐药基因(multidrugresistancegene,mdr1)和肿瘤多药耐药相关蛋白基因(multidrugresistance-associatedproteingene,MRP)的表达情况。具体方法参见文献[1]。
2.2川芎嗪逆转白血病细胞多药耐药的体外实验
采用Westernblot方法，检测川芎嗪对长春新碱耐药株HL-60/VCR细胞内p170蛋白表达的调控；用MTT法检测不同化疗药物的细胞存活率，求出半数细胞抑制浓度(IC50值)。具体方法见文献[2]。
, http://www.100md.com
2.3给药方法
将mdr1和/或MRP表达阳性者随机分为逆转组及对照组,按下列方案进行逆转：急性淋巴细胞性白血病逆转方案为：在用化疗药物前8小时给环胞霉素A2mg.kg-1.d-1，川芎嗪注射液5mg.kg-1.d-1静脉注射。第1、2、3、8、15、22天环胞霉素A4mg.kg-1.d-1，分2次静脉注射，川芎嗪注射液5mg.kg-1.d-1静脉注射；第1、2、3天柔红霉素40mg.(m2.d)-1静推；第1、8、15、22天长春新碱2mg静推；第17～28天门冬酰氨酶6000U.(m2.d)-1静脉注射；第1～28天强的松40～60mg口服。
, http://www.100md.com
急性非淋巴细胞性白血病逆转方案为：化疗前8小时给环胞霉素A2mg.kg-1·d-1，川芎嗪注射液5mg.kg-1.d-1静脉注射。第1～3天环胞霉素A4mg.kg-1.d-1，分2次静脉注射，柔红霉素40mg.(m2.d)-1静推；第1～7天川芎嗪注射液5mg.kg-1.d-1，阿糖胞苷200mg.(m2.d)-1。1例自身骨髓移植后复发的患者采用了米托蒽醌10mg/d取代柔红霉素，其余方案不变。
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对照组患者只采用联合化疗，方案剂量同上。
2.4疗效判定
化疗后2～3周取患者骨髓图片镜检.按张之南主编的血液病诊断及疗效标准[3]。将完全缓解、部分缓解作为逆转有效，未缓解作为逆转无效进行分析。
2.5逆转倍数和相对逆转效率计算公式
逆转倍数=逆转前IC50值/逆转后IC50值
相对逆转效率=(逆转前IC50值-逆转后IC50值)/(逆转前IC50值-亲本IC50值)×100%
2.6统计方法
采用t检验和方差分析。
, 百拇医药 3 结果
3.1mdr1和MRP在复发难治性白血病的表达
21例受检者中，mdr1和MRP均表达者占38%(8/21)，mdr1表达者占42.9%(9/21)，MRP表达者占57.1%(12/21)，mdr1和/或MRP表达者占71.4%(15/21)。
3.2川芎嗪对HL-60/VCR细胞株的作用
川芎嗪(100mg/L，320mg/L)能不同程度地降低HL-60/VCR细胞对长春新碱、足叶乙甙、阿霉素、柔红霉素等化疗药物的IC50值，并呈浓度依赖性，见表1，2。
表1 HL-60细胞及其耐药细胞株HL-60/VCR对化疗药物的IC50值(ng/ml)和耐药倍数 细胞
IC50(ng/ml
±s)
, http://www.100md.com
VCR
Vp16
ADM
DNR
HL-60
7.9±2.3
281.8±57.9
50.1±18.2
50.1±17.3
HL-60/VCR
5623.4±1423.1
5012.1±1031.2
, 百拇医药
1995.3±736.2
562.3±164.1
(耐药倍数)
(708)
(18)
(40)
(11)
注：VCR：长春新碱；Vp16：足叶乙甙；ADM：阿霉素；DNR：柔红霉素
表2 不同浓度(mg/L)TMPZ对HL-60/VCR细胞多药耐药的逆转作用 药物
加逆转剂后IC50(mg/L,±s)
, 百拇医药
逆转倍数
相对逆转效率(%，±s)
0
100
320
100
320
100
320
VCR
5.62±1.42
1.26±0.26
, 百拇医药
0.89±0.39*
4.46
6.31
77.58±8.29
84.16±23.42
Vp16
5.01±1.03
4.47±1.30
3.46±1.05
1.12
1.45
13.57±3.38
, 百拇医药
38.94±20.87
ADM
2.00±0.74
1.12±0.10
0.50±0.21＃
1.79
4.00
45.13±12.01
76.92±6.04
DNR
0.56±0.16
0.67±0.18
, http://www.100md.com
0.37±0.12
0.84
1.51
0
37.10±2.15
注：*与未加TMPZ组比较，P<0.05;#与未加TMPZ组和100mg/L TMPZ组比较,P<0.05
Westernblot显示：HL-60/VCR细胞中p170蛋白强表达，经320mg/L川芎嗪处理72小时后，p170蛋白表达下调。薄层扫描显示川芎嗪处理前后p170蛋白印迹带的吸光度(A)值分别为9109.76和3396.8。
3.3川芎嗪联合环胞霉素A逆转多药耐药的临床疗效
, 百拇医药
进入逆转组患者9例，完全缓解4例(44.4%)，部分缓解3例(333%)，总有效率77.8%。对照组共7例，完全缓解1例(14.3%)，部分缓解2例(286%)，总有效率42.9%。
4 讨论
尽管目前初治急性白血病的完全缓解率明显提高，但仍有30%～40%左右的患者经标准治疗2疗程不能达到完全缓解，即原发耐药。约75%左右的患者在完全缓解后复发。白血病治疗失败的最主要原因在于白血病细胞产生了耐药性。产生耐药的原因很多，其中多药耐药是重要原因之一。目前逆转白血病细胞多药耐药的方法有：①钙通道阻滞剂，以异搏定为代表；②免疫抑制剂环胞霉素A及其类似物PSC833等[4]。但用于临床治疗并行之有效的药物寥寥无几。解决白血病细胞多药耐药的问题已成为国内外学者的研究热点。近年来国内外已有环胞霉素A逆转白血病细胞多药耐药的报道，总有效率为70%左右[5,6]，所用剂量为8～16mg.kg-1.d-1。但其副作用较大，主要为皮肤潮红及消化道反应，如恶心，呕吐和腹痛，低镁血症、感觉迟钝以及肝细胞损伤等,患者多不能接受。
, http://www.100md.com
川芎嗪是一种钙通道阻滞剂，我们的体外实验表明，川芎嗪能增加白血病多药耐药细胞内化疗药物的浓度，下调p170蛋白表达。临床应用结果显示，患者对川芎嗪有很好的耐受性，无一例发生不良反应，同时还能减少环胞霉素A的毒副反应，增强患者对环胞霉素A的耐受性(与单用环胞霉素A比较，本资料未显示)。据List等做的Ⅱ、Ⅲ期临床实验显示，环胞霉素A的最佳临床用量为16mg.kg-1.d-1[5]。本研究应用了TMPZ在体外逆转HL60/VCR的抗药性的结果，试用于另一批人急性白血病抗药性的逆转，在加上环胞霉素A的条件下，用以逆转白血病细胞的多药抗药性，取得较好结果。9例患者所用环胞霉素A的剂量虽然较小，为4mg.kg-1.d-1，但仍取得了很好的疗效,其中有2例为自身造血干细胞移植术后复发的患者(1例为自身外周血干细胞移植，1例为自身骨髓移植)。在急性白血病的治疗中，成人急性淋巴细胞性白血病的治疗效果最差，本组中有一例急性淋巴细胞性白血病患者，第一次复发时应用川芎嗪加化疗达到完全缓解，第二次复发后又用同样的方法治疗再次达到部分缓解。
, http://www.100md.com
从以上结果可以看出，采用中西医结合的方法逆转白血病细胞的多药耐药性是大有可为的，它的成功为许多难治和复发的白血病患者带来了生的希望。若再结合造血干细胞移植，将明显提高难治性及复发性白血病患者的生存率，改善他们的生存质量。
基金项目：本课题受陕西省自然科学基金项目(编号97SM53)资助
通讯作者：杨岚 Tel：86-29-3375199 Fax：86-29-3244980 Email：yanglan@fmmu.edu.cn
[参考文献]
[1]田琼,乔庆大,张邵章，等.白血病患者RT-PCR检测mdr1和MRP的意义[J].第四军医大学学报,1998,4:468～469.
[2]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第二版.北京：科学出版社,1998：214～215.
, 百拇医药
[3]梁蓉，杨平地，陈协群，等.川芎嗪对白血病HL-60/VCR细胞多药耐药的逆转及其机制研究[J].中华血液学杂志，1999，6：323～325.
[4]Damiani D, Michieli M, Ermacora A, et al. Adjuvant treatment with cyclosporin A increases the toxicity of chemotherapy for remission induction in acute non- lymphocytic leukemia [J]. Leukemia, 1998, 12(8):1236～ 1240.
[5]李晓明，吴谨绪，张连生，等.环胞霉素A逆转复发难治性白血病多药耐药的临床研究[J].中华血液学杂志,1997，(18)2：73～75.
[6]List AF， Spier C， Greer J， et al. Phase Ⅰ /Ⅱ trial of cyclosporine as a chemotherapy- resistance modifier in acute leukemia [J]. J Clin Oncol, 1993, 11(9):1652～ 1660.
收稿日期:1999-09-28
修回日期:1999-11-23, 百拇医药
单位：杨岚 梁蓉 袁跃传 田琼(第四军医大学西京医院防原教研室,陕西 西安 710032)；杨平地(海军总医院血液科,北京 100037)
关键词：白血病；川芎嗪；多药耐药
癌症000405
【摘要】目的:寻找有效的多药耐药联合逆转剂。方法:用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR),Westernblot和MTT法研究川芎嗪逆转耐药细胞系HL-60/VCR的作用，对多种化疗药物耐药的白血病用川芎嗪与环孢菌素A(CsA)加化疗药物联合用于治疗21例复发难治性白血病。结果:单用川芎嗪在体外能不同程度地增强HL-60/VCR细胞对多种化疗药物的敏感性，降低p170蛋白的表达。川芎嗪联合环胞素A有较好逆转复发难治性白血病多药耐药的作用，治疗组完全缓解率44.4%，部分缓解33.3%。结论：川芎嗪联合环胞素A可能成为安全有效的逆转药物，在治疗复发难治性白血病中有较大的临床意义和推广价值。
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中图分类号:R733.71 文献标识码:A 文章编号:1000-467X(2000)04-0304-03
Study on reversal of multidrug resistance in leukemia by tetramethylphylpyrazine combining with cyclosporin A
YANG Lan LIANG Rong
(Department of Hematology， Xijin Hospital， The Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, P.R.China )
YANG Ping di
(Department of Hematology and Oncology, Naval General Hospital, Beijing 100037, P.R.China )
, 百拇医药
【Abstract】 Objective: To search effective combination of multidrug resistance(MDR) modulators. Methods:The reversal effects of tetramethylphylpyrazine( TMPZ) on the drug resistance of HL- 60/VCR was evaluated by utilizing RT- PCR， Western blot and MTT. Twenty-one refractory and relapsed leukemia patients were received chemotherapy,combined with TMPZ and cyclosporin A(CsA). Results: Sensitivity of HL- 60/VCR to multidrug chemotherapy was enhanced and p170 expression was decreased by the single application of TMPZ. The reversal effectiveness of the TMPZ in combination with CsA to multidrug resistance of refractory and relapsed leukemia was favorable. The complete remission(CR) rate was 44.4% and partial remission(PR) rate was 33.3% in the treatment group. Conclusion: TMPZ in combination with CsA might be a safe and effective MDR reversing manipulation， and can be applied in the chemotherapy of refractory and relapsed acute leukemia.
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Key words: Leukemia; Tetramethylphylpyrazine; Multidrug resistance
川芎嗪(tetramethylphylpyrazine,TMPZ)是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体，它具有改善血液流变性、改善微循环、抗氧化、抗纤维化和拮抗钙离子等药理作用。因此，临床上多用于心血管系统疾病的治疗。自1997年起我们利用川芎嗪的钙离子拮抗作用，对川芎嗪逆转白血病的多药耐药作用进行了实验研究。结果发现，川芎嗪能增强环胞霉素A(cyclosporinA，CsA)对HL-60/VCR耐药细胞株的逆转作用，并呈剂量依赖作用。
同时，我们还对8例难治和复发的急性白血病患者进行了中药川芎嗪联合环胞霉素A逆转多药耐药的临床研究，取得了初步成效。
1 病例选择
, 百拇医药 21例复发难治性白血病选自我院血液科住院患者，均符合1987年全国白血病会议制定的诊断标准。其中急性淋巴细胞性白血病7例，急性非淋巴细胞性白血病14例。男性13例，女性8例，年龄12～63岁。
2 方法
2.1mdr1和MRP检测
采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,观察复发难治性白血病患者骨髓细胞和外周血单个核细胞中肿瘤多药耐药基因(multidrugresistancegene,mdr1)和肿瘤多药耐药相关蛋白基因(multidrugresistance-associatedproteingene,MRP)的表达情况。具体方法参见文献[1]。
2.2川芎嗪逆转白血病细胞多药耐药的体外实验
采用Westernblot方法，检测川芎嗪对长春新碱耐药株HL-60/VCR细胞内p170蛋白表达的调控；用MTT法检测不同化疗药物的细胞存活率，求出半数细胞抑制浓度(IC50值)。具体方法见文献[2]。
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2.3给药方法
将mdr1和/或MRP表达阳性者随机分为逆转组及对照组,按下列方案进行逆转：急性淋巴细胞性白血病逆转方案为：在用化疗药物前8小时给环胞霉素A2mg.kg-1.d-1，川芎嗪注射液5mg.kg-1.d-1静脉注射。第1、2、3、8、15、22天环胞霉素A4mg.kg-1.d-1，分2次静脉注射，川芎嗪注射液5mg.kg-1.d-1静脉注射；第1、2、3天柔红霉素40mg.(m2.d)-1静推；第1、8、15、22天长春新碱2mg静推；第17～28天门冬酰氨酶6000U.(m2.d)-1静脉注射；第1～28天强的松40～60mg口服。
, http://www.100md.com
急性非淋巴细胞性白血病逆转方案为：化疗前8小时给环胞霉素A2mg.kg-1·d-1，川芎嗪注射液5mg.kg-1.d-1静脉注射。第1～3天环胞霉素A4mg.kg-1.d-1，分2次静脉注射，柔红霉素40mg.(m2.d)-1静推；第1～7天川芎嗪注射液5mg.kg-1.d-1，阿糖胞苷200mg.(m2.d)-1。1例自身骨髓移植后复发的患者采用了米托蒽醌10mg/d取代柔红霉素，其余方案不变。
, http://www.100md.com
对照组患者只采用联合化疗，方案剂量同上。
2.4疗效判定
化疗后2～3周取患者骨髓图片镜检.按张之南主编的血液病诊断及疗效标准[3]。将完全缓解、部分缓解作为逆转有效，未缓解作为逆转无效进行分析。
2.5逆转倍数和相对逆转效率计算公式
逆转倍数=逆转前IC50值/逆转后IC50值
相对逆转效率=(逆转前IC50值-逆转后IC50值)/(逆转前IC50值-亲本IC50值)×100%
2.6统计方法
采用t检验和方差分析。
, 百拇医药 3 结果
3.1mdr1和MRP在复发难治性白血病的表达
21例受检者中，mdr1和MRP均表达者占38%(8/21)，mdr1表达者占42.9%(9/21)，MRP表达者占57.1%(12/21)，mdr1和/或MRP表达者占71.4%(15/21)。
3.2川芎嗪对HL-60/VCR细胞株的作用
川芎嗪(100mg/L，320mg/L)能不同程度地降低HL-60/VCR细胞对长春新碱、足叶乙甙、阿霉素、柔红霉素等化疗药物的IC50值，并呈浓度依赖性，见表1，2。
表1 HL-60细胞及其耐药细胞株HL-60/VCR对化疗药物的IC50值(ng/ml)和耐药倍数 细胞
IC50(ng/ml
±s), http://www.100md.com
VCR
Vp16
ADM
DNR
HL-60
7.9±2.3
281.8±57.9
50.1±18.2
50.1±17.3
HL-60/VCR
5623.4±1423.1
5012.1±1031.2
, 百拇医药
1995.3±736.2
562.3±164.1
(耐药倍数)
(708)
(18)
(40)
(11)
注：VCR：长春新碱；Vp16：足叶乙甙；ADM：阿霉素；DNR：柔红霉素
表2 不同浓度(mg/L)TMPZ对HL-60/VCR细胞多药耐药的逆转作用 药物
加逆转剂后IC50(mg/L,
±s), 百拇医药
逆转倍数
相对逆转效率(%，
±s)0
100
320
100
320
100
320
VCR
5.62±1.42
1.26±0.26
, 百拇医药
0.89±0.39*
4.46
6.31
77.58±8.29
84.16±23.42
Vp16
5.01±1.03
4.47±1.30
3.46±1.05
1.12
1.45
13.57±3.38
, 百拇医药
38.94±20.87
ADM
2.00±0.74
1.12±0.10
0.50±0.21＃
1.79
4.00
45.13±12.01
76.92±6.04
DNR
0.56±0.16
0.67±0.18
, http://www.100md.com
0.37±0.12
0.84
1.51
0
37.10±2.15
注：*与未加TMPZ组比较，P<0.05;#与未加TMPZ组和100mg/L TMPZ组比较,P<0.05
Westernblot显示：HL-60/VCR细胞中p170蛋白强表达，经320mg/L川芎嗪处理72小时后，p170蛋白表达下调。薄层扫描显示川芎嗪处理前后p170蛋白印迹带的吸光度(A)值分别为9109.76和3396.8。
3.3川芎嗪联合环胞霉素A逆转多药耐药的临床疗效
, 百拇医药
进入逆转组患者9例，完全缓解4例(44.4%)，部分缓解3例(333%)，总有效率77.8%。对照组共7例，完全缓解1例(14.3%)，部分缓解2例(286%)，总有效率42.9%。
4 讨论
尽管目前初治急性白血病的完全缓解率明显提高，但仍有30%～40%左右的患者经标准治疗2疗程不能达到完全缓解，即原发耐药。约75%左右的患者在完全缓解后复发。白血病治疗失败的最主要原因在于白血病细胞产生了耐药性。产生耐药的原因很多，其中多药耐药是重要原因之一。目前逆转白血病细胞多药耐药的方法有：①钙通道阻滞剂，以异搏定为代表；②免疫抑制剂环胞霉素A及其类似物PSC833等[4]。但用于临床治疗并行之有效的药物寥寥无几。解决白血病细胞多药耐药的问题已成为国内外学者的研究热点。近年来国内外已有环胞霉素A逆转白血病细胞多药耐药的报道，总有效率为70%左右[5,6]，所用剂量为8～16mg.kg-1.d-1。但其副作用较大，主要为皮肤潮红及消化道反应，如恶心，呕吐和腹痛，低镁血症、感觉迟钝以及肝细胞损伤等,患者多不能接受。
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川芎嗪是一种钙通道阻滞剂，我们的体外实验表明，川芎嗪能增加白血病多药耐药细胞内化疗药物的浓度，下调p170蛋白表达。临床应用结果显示，患者对川芎嗪有很好的耐受性，无一例发生不良反应，同时还能减少环胞霉素A的毒副反应，增强患者对环胞霉素A的耐受性(与单用环胞霉素A比较，本资料未显示)。据List等做的Ⅱ、Ⅲ期临床实验显示，环胞霉素A的最佳临床用量为16mg.kg-1.d-1[5]。本研究应用了TMPZ在体外逆转HL60/VCR的抗药性的结果，试用于另一批人急性白血病抗药性的逆转，在加上环胞霉素A的条件下，用以逆转白血病细胞的多药抗药性，取得较好结果。9例患者所用环胞霉素A的剂量虽然较小，为4mg.kg-1.d-1，但仍取得了很好的疗效,其中有2例为自身造血干细胞移植术后复发的患者(1例为自身外周血干细胞移植，1例为自身骨髓移植)。在急性白血病的治疗中，成人急性淋巴细胞性白血病的治疗效果最差，本组中有一例急性淋巴细胞性白血病患者，第一次复发时应用川芎嗪加化疗达到完全缓解，第二次复发后又用同样的方法治疗再次达到部分缓解。
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从以上结果可以看出，采用中西医结合的方法逆转白血病细胞的多药耐药性是大有可为的，它的成功为许多难治和复发的白血病患者带来了生的希望。若再结合造血干细胞移植，将明显提高难治性及复发性白血病患者的生存率，改善他们的生存质量。
基金项目：本课题受陕西省自然科学基金项目(编号97SM53)资助
通讯作者：杨岚 Tel：86-29-3375199 Fax：86-29-3244980 Email：yanglan@fmmu.edu.cn
[参考文献]
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收稿日期:1999-09-28
修回日期:1999-11-23, 百拇医药