高剂量表阿霉素在肿瘤患者中的药物动力学和药效学研究
作者：董梅 冯奉仪 付强 朱珠
单位：董梅 冯奉仪(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院内科，北京 100021)；付强 朱珠(北京协和医院药剂科临床药理研究室，北京 100730)
关键词：表阿霉素；药物动力学；药效学
癌症000427
【摘要】目的：研究高剂量表阿霉素(EPI)在肿瘤化疗患者体内的药物动力学过程，并初步探讨药效学特点。方法：11例肿瘤患者接受了包含100mg/m2高剂量EPI的联合化疗，高效液相色谱法(HPLC)测定血药浓度；PCNONLIN程序进行药动学房室模型数据拟合和参数计算；血液学毒性指标作为药效学参数，进行药动学和药效学相关性及剂量调整因素的研究。结果：高剂量EPI的消除具有典型的三室特征，患者对EPI的代谢存在较大的个体差异；药效学和药动学参数之间未见到明显相关性，年龄与血浆清除率之间呈负相关。结论：经与低剂量表阿霉素相比较，并未发现药物动力学参数的差异；年龄是影响清除率的一个重要因素，对高龄患者应适当减少药物剂量；应用100mg/m2EPI患者的耐受性良好。
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中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(2000)04-0374-04
Pharmacokinetics and pharmacodynamics study of high dose epirubicin in cancer patients
DONG Mei FENG Feng-yi
(Department of Medical Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100021, P.R.China)
FU Qiang et al.
(Pharmacy Research, PUMC Hospital, Beijing 100730, P.R.China)
, 百拇医药
【Abstract】 Objective:This study was designed to characterize the pharmacokinetics and pharmacodynamics of high dose epirubicin in cancer patients.Methods:Eleven cancer patients were administered a dose of 100 mg/m2 epirubicin. The concentration of epirubicin in the blood were determined by high-performance liquid chromatographic ( HPLC) assay. The modelling data were performed with a compartment pharmacokinetic modelling program (PCNONLIN). Hematological toxicity was used as the pharmacodynamic index. The relationships between the pharmacokinetics and pharmacodynamics and other factors affecting dose modulation were assessed. Results: The pharmacokinetics of high dose epirubicin was best described by a typical three-compartment model. It showed wide interindividual variation.There was no correlation between its pharmacokinetics and pharmacodynamics. Age was negatively correlated with epirubicin clearance. Conclusions: There was no difference for the pharmacokinetic parameters between high dose and low dose. Total clearance appears to be decreased with age and indicating that it is necessiary to reduce dose for the elderly patients. Tolerance of the patients receiving a dose of 100 mg/m2 epirubicin was good.
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Key words： Epirubicin； Pharmacokinetics； Pharmacodynamics
近年来发现，许多肿瘤包括乳腺癌的化疗存在明显的剂量-效应关系，国外已关注高剂量EPI的临床及药物动力学研究，但国内尚无相关报道。本文是首次在肿瘤患者中进行的高剂量EPI的研究，试图揭示该药物在国人体内的动力学特点。
国外对EPI研究发现，很难用药动学的参数来预测临床疗效与毒性，增加了临床应用的难度，故很多学者把研究的重点转移到用药剂量的调整上。临床医生习惯于根据体表面积(BSA)来计算剂量，但研究发现BSA与药动学和药效学之间并无相关性，因此希望找到更合理的剂量调整指标。
1 材料与方法
1.1病例选择
11例恶性肿瘤患者均经组织学证实，男4例，女7例；其中乳腺癌6例，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)4例，胸腺瘤(淋巴细胞为主型)1例；中位年龄47岁(15～63岁)；ECOG评分0～2级。4周内未接受过全身化疗；血像、肝肾功能、心电图、心肌酶谱正常。
, 百拇医药
1.2药物及给药方案
采用法玛西亚普强公司生产的EPI(规格：10mg/支，批号：7009DA)，治疗剂量100mg/m2，注射用水溶解药物后静脉输注(iv.bolus)持续15分钟。用药前30分钟均用葛兰素威康公司生产的枢复宁(Zofran)8mg(规格：8mg/支，批号J1017730391)止吐治疗。
乳腺癌采用FEC(5-氟尿嘧啶、EPI和环磷酰胺)方案，NHL和胸腺瘤采用CEOP(环磷酰胺、EPI、长春新硷和强的松)方案。为排除其它药物对EPI的影响，EPI第一天给药，其它药物均后延至第6天即EPI研究采血结束时开始用药。
1.3样品采集与测定
所有患者于治疗的第一周期采血，用药前及用药结束后5、10、15、30分钟、1、4、8、24、48、72、96、120小时分别采血3ml，离心后取血浆保存于-80℃冰箱，高效液相色谱法测定。
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1.4药物动力学数据拟合
采用国际通用药物动力学/药效动力学软件PCNONLIN程序(4.2版，美国SCI，1992)对血药浓度数据进行个体房室模型拟合和参数计算。用房室模型分析数据得到的EPI药物动力学参数包括：血浆药物峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、血浆清除率(CL)、表观分布容积(Vd)、分布相半衰期(t1/2α、t1/2β)、消除相半衰期(t1/2γ)等。
1.5药效学数据及其它检查
多数肿瘤目前还没有明确、可靠、可定量的生化指标，实体瘤的疗效评价指标也难以进行量化分析，因此将第一周期化疗后白细胞和中性粒细胞下降的百分率及二者的最低点作为药效动力学的指标，文献中也多用这种评价方法。另外治疗前详细记录患者的身高、体重、BSA、肝肾功能。
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1.6药效学和药动学及其它因素的相关性判定
采用微软公司Excel软件中统计分析程序进行相关性判定，相关系数|r|≥0.7，表示相关程度较强；0.5≤|r|<0.7表示有中等程度的相关；|r|<0.5，表示相关程度较弱或无；对相关系数的检验，P<0.05表示有显著意义。进行药物动力学参数与药效学参数的相关性判定，判定BSA及其它因素与二者之间的相关性。
2 结果
2.1EPI的血药浓度-时间曲线和动力学参数
患者接受静脉快速输注EPI后，血浆中药物浓度迅速下降，血药浓度-时间曲线(图1)表现出典型的三室特征，药物动力学参数见表1。
图1 EPI的血药浓度-时间曲线(n=11)
, 百拇医药
表1 EPI的药物动力学参数(n=11) 参数
单位
数据(
±s)
Cmax
mg.L-1
12.825±9.901
K12
h-1
3.1736±0.8991
K21
, 百拇医药
h-1
0.4225±0.2293
K13
h-1
4.7345±0.9122
K31
h-1
0.0355±0.0195
AUC(0→∝)
ng.h-1.ml-1
2976.2±904.8
, 百拇医药
Vd
L.kg-1
69.67±26.55
CL
L.h-1
60.3±22.3
T1/2α
h-1
0.058±0.015
T1/2β
h-1
, 百拇医药
2.51±0.68
T1/2γ
h-1
48.70±8.87
2.2毒性反应
所有患者均出现血液学毒性，其中Ⅳ度骨髓抑制2例，Ⅲ度5例，Ⅱ度3例，Ⅰ度1例。个别患者用药后出现短时间的心慌、轻至中度的恶心和呕吐、脱发等不良反应，未见到心肌酶谱及心电图的改变。
2.3药物动力学与药效学及其它因素之间的关系
药物动力学参数与药效学参数之间未见到有显著意义的相关关系(|r|<0.3，P>0.05)；并且BSA与药物动力学参数之间(|r|<0.5，P>0.05)及药效学参数之间(|r|<0.3，P>0.05)均未见有意义的相关；另外对肝、肾功能与二者之间的相关性考察结果相似。但本研究显示患者的年龄与血浆清除率之间的相关性具有统计学意义(r=-0.6192，P<0.05，见图2)。
, 百拇医药
图2年龄与清除率的相关性(r=-0.62)
3 讨论
3.1EPI的药物动力学特征
静脉应用100mg/m2EPI后，体内药物动力学行为呈现典型的三室模型，这与多数国外文献报道的结果相一致[1，2],但与谢雪怡等[3]报道的低剂量(45mg/m2)EPI消除的二室模型不同，这可能是由于其研究方法灵敏度的局限和用药剂量较小所造成的。
与其它抗肿瘤药物相比，EPI代谢的个体差异非常显著，这已经为国内外许多学者关注。本研究也发现这种现象，如消除相终末半衰期T1/2γ为40～70h，血浆清除率为33.7～109.2L/h，最低值与最高值相差3倍多,Cmax为1.345～36.581mg/L，相差27倍之多。这种动力学方面明显的个体差异对肿瘤化疗的剂量估计、预期毒性和疗效都带来了很大困难。造成这种个体差异的原因还不甚清楚，由于本药物是经过肝脏进行多种途径的代谢，考虑可能与代谢酶活性的差异有关。
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另外，EPI的CL高达60.3L/h，T1/2γ长达48.7h，Vd为69.67L/kg，均高于国外文献报道，显示EPI在不同人种体内的代谢可能略有差异。
3.2提高剂量对药物动力学的影响
机体对EPI的代谢在一定范围内具有线性特征，随剂量的增加，CL、T1/2γ等药动学参数没有显著变化，这一点已经被多项研究所证实。Jakobsen等[1]发现，在40～140mg/m2的剂量范围内，CL恒定，剂量与AUC成线性关系。Camaggi等[4]对比了接受60mg、120mg和75mg、150mg等不同剂量组患者的药动学参数后认为，在肝、肾功能正常的情况下不存在代谢能力饱和的现象。
本文是首次报道在国人体内进行的高剂量EPI的药物动力学研究，与谢雪怡等[3]所采用的45mg/m2的剂量相比，本研究所采用的100mg/m2并未引起T1/2γ(45hvs48h)和CL(63L/hvs60L/h)的明显变化，也支持以上结论。EPI代谢的这种线性特征对临床治疗有很大意义，在肝、肾功能正常的情况下提高用药剂量，仅会使AUC相应增加，而不会因药物分布和消除变化导致蓄积。因此可用同一患者应用低剂量EPI的药动学规律来预测高剂量EPI的血药浓度，这使临床医生易于掌握剂量、毒性和治疗间隔等情况。
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3.3可耐受的不良反应
本研究采用含有高剂量EPI的联合化疗，血液学毒性多为Ⅱ～Ⅲ度(8/11)，轻中度恶心、呕吐、脱发，患者的耐受性良好。虽暂时未发现明显的心脏毒性，但EPI不可逆的心脏毒性一般在累积剂量达到900～1000mg/m2时出现，因此仍需进一步观察，但目前已公认EPI的心脏毒性小于阿霉素。
3.4影响剂量调整的因素
本文由于采用统一剂量，并根据BSA计算患者的剂量，理论上BSA应与药物动力学和药效学之间有相关性。但通过分析却发现BSA与药物动力学参数及药效学参数之间无任何相关性，这一结果与国外文献报道一致[5，6]。这就使临床医生有理由质疑根据BSA计算剂量的准确性和可靠性。因此Dobb等[5]甚至认为，应放弃根据BSA计算剂量。但作者也担心，由于还没有其它更为有效的调整剂量方法，所有患者采用相同剂量可能会对某些患者治疗不足，而对另一些则治疗过度。
, 百拇医药
Gurney等[6]进行的研究中，所有患者采用150mg/m2的标准剂量，显示代表肝代谢能力的指标(氨替比林清除率)与药物动力学和药效学相关；Twelves[7]的研究也发现，谷草转氨酶(AST)是敏感、可靠的药物动力学变化指标。本研究显示AST与白细胞下降率有中等程度的正相关关系(r=0.57)，由于例数较少没有统计学上的显著性，但至少也说明了这种趋势。
另外，本研究还发现，年龄是影响药物动力学的一个重要因素,这一结果与Wade等[8]报道的相一致。随着年龄的增大患者的血浆清除率降低，说明这些患者对EPI的代谢能力下降，耐受性降低，因此应该适当减少剂量，以免对老年患者带来严重的不良反应。
总之，高剂量EPI的药物动力学具有个体差异大、半衰期长、血浆清除率高等特点，与低剂量相比，药动学参数没有明显变化；应用100mg/m2EPI患者的耐受性良好；随着年龄的增大，患者血浆清除率下降，提示对老年患者可适当减少剂量；肿瘤患者化疗中准确的剂量计算是取得最大疗效和最小毒性的基础，本研究未发现BSA与药效学及药物动力学之间的关系，仍有必要对准确的剂量调整因素作进一步研究。
, 百拇医药
致谢：本课题受到法玛西亚普强公司资助。
通讯作者：冯奉仪 Tel：86-10-67781331-8108 Fax：86-10-67705068
[参考文献]
[1]Jakobsen P, Steiness E, Bastholt L, et al. Multiple-dose pharmacokinetics of epirubicin at four different dose levels: studies in patients with metastatic breast cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1991, 28:63～ 68.
[2]Jakobsen P, Sorensen B, Bastholt L, et al. The pharmacokinetics of high-dose epirubicin and of the cardioprotector ADR-529 given together with cyclophosphamide, 5-fluorouracil, and tamoxifen in metastatic breast-cancer patients [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1994,35:45～ 52.
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[3]谢雪怡，宋少章，韩锐，等.表阿霉素临床药理学分析[J].中国临床药理学杂志，1988，4(1)：6～12.
[4]Camaggi CM, Strocchi E, Carisi P, et al. Epiribicin metabolism and pharmacokinetics after conventional-and high-dose intravenous administration:a cross-over study [J].Cancer Chemother Pharmacol, 1993,32:301～ 309.
[5]Dobbs NA, Twelves CJ. What is the effect of adjusting epirubicin doses for body surface area [J]? Br J Cancer ,1998,78(5):662～ 666.
, http://www.100md.com
[6]Gurney HP,Ackland S,Gebski V,et al.Factors affecting epiribicin pharmacokinetics and toxicity: evidence against using body-surface area for dose calculation [J]. J Clin Oncol, 1998,16(7):2299～ 2304.
[7]Twelves CJ,Dobbs NA,Michael Y,et al.Clinical pharmacokinetics of epirubicin: the importance of liver biochemistry test [J]. Br J Cancer, 1992,66:765～ 769.
[8]Wade JR, Kelman AW, Kerr DJ, et al. Variability in the pharmacokinetics of epirubicin: a population analysis [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1992, 29:391～ 395.
收稿日期：1999-08-25, 百拇医药
单位：董梅 冯奉仪(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院内科，北京 100021)；付强 朱珠(北京协和医院药剂科临床药理研究室，北京 100730)
关键词：表阿霉素；药物动力学；药效学
癌症000427
【摘要】目的：研究高剂量表阿霉素(EPI)在肿瘤化疗患者体内的药物动力学过程，并初步探讨药效学特点。方法：11例肿瘤患者接受了包含100mg/m2高剂量EPI的联合化疗，高效液相色谱法(HPLC)测定血药浓度；PCNONLIN程序进行药动学房室模型数据拟合和参数计算；血液学毒性指标作为药效学参数，进行药动学和药效学相关性及剂量调整因素的研究。结果：高剂量EPI的消除具有典型的三室特征，患者对EPI的代谢存在较大的个体差异；药效学和药动学参数之间未见到明显相关性，年龄与血浆清除率之间呈负相关。结论：经与低剂量表阿霉素相比较，并未发现药物动力学参数的差异；年龄是影响清除率的一个重要因素，对高龄患者应适当减少药物剂量；应用100mg/m2EPI患者的耐受性良好。
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中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(2000)04-0374-04
Pharmacokinetics and pharmacodynamics study of high dose epirubicin in cancer patients
DONG Mei FENG Feng-yi
(Department of Medical Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100021, P.R.China)
FU Qiang et al.
(Pharmacy Research, PUMC Hospital, Beijing 100730, P.R.China)
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【Abstract】 Objective:This study was designed to characterize the pharmacokinetics and pharmacodynamics of high dose epirubicin in cancer patients.Methods:Eleven cancer patients were administered a dose of 100 mg/m2 epirubicin. The concentration of epirubicin in the blood were determined by high-performance liquid chromatographic ( HPLC) assay. The modelling data were performed with a compartment pharmacokinetic modelling program (PCNONLIN). Hematological toxicity was used as the pharmacodynamic index. The relationships between the pharmacokinetics and pharmacodynamics and other factors affecting dose modulation were assessed. Results: The pharmacokinetics of high dose epirubicin was best described by a typical three-compartment model. It showed wide interindividual variation.There was no correlation between its pharmacokinetics and pharmacodynamics. Age was negatively correlated with epirubicin clearance. Conclusions: There was no difference for the pharmacokinetic parameters between high dose and low dose. Total clearance appears to be decreased with age and indicating that it is necessiary to reduce dose for the elderly patients. Tolerance of the patients receiving a dose of 100 mg/m2 epirubicin was good.
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Key words： Epirubicin； Pharmacokinetics； Pharmacodynamics
近年来发现，许多肿瘤包括乳腺癌的化疗存在明显的剂量-效应关系，国外已关注高剂量EPI的临床及药物动力学研究，但国内尚无相关报道。本文是首次在肿瘤患者中进行的高剂量EPI的研究，试图揭示该药物在国人体内的动力学特点。
国外对EPI研究发现，很难用药动学的参数来预测临床疗效与毒性，增加了临床应用的难度，故很多学者把研究的重点转移到用药剂量的调整上。临床医生习惯于根据体表面积(BSA)来计算剂量，但研究发现BSA与药动学和药效学之间并无相关性，因此希望找到更合理的剂量调整指标。
1 材料与方法
1.1病例选择
11例恶性肿瘤患者均经组织学证实，男4例，女7例；其中乳腺癌6例，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)4例，胸腺瘤(淋巴细胞为主型)1例；中位年龄47岁(15～63岁)；ECOG评分0～2级。4周内未接受过全身化疗；血像、肝肾功能、心电图、心肌酶谱正常。
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1.2药物及给药方案
采用法玛西亚普强公司生产的EPI(规格：10mg/支，批号：7009DA)，治疗剂量100mg/m2，注射用水溶解药物后静脉输注(iv.bolus)持续15分钟。用药前30分钟均用葛兰素威康公司生产的枢复宁(Zofran)8mg(规格：8mg/支，批号J1017730391)止吐治疗。
乳腺癌采用FEC(5-氟尿嘧啶、EPI和环磷酰胺)方案，NHL和胸腺瘤采用CEOP(环磷酰胺、EPI、长春新硷和强的松)方案。为排除其它药物对EPI的影响，EPI第一天给药，其它药物均后延至第6天即EPI研究采血结束时开始用药。
1.3样品采集与测定
所有患者于治疗的第一周期采血，用药前及用药结束后5、10、15、30分钟、1、4、8、24、48、72、96、120小时分别采血3ml，离心后取血浆保存于-80℃冰箱，高效液相色谱法测定。
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1.4药物动力学数据拟合
采用国际通用药物动力学/药效动力学软件PCNONLIN程序(4.2版，美国SCI，1992)对血药浓度数据进行个体房室模型拟合和参数计算。用房室模型分析数据得到的EPI药物动力学参数包括：血浆药物峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、血浆清除率(CL)、表观分布容积(Vd)、分布相半衰期(t1/2α、t1/2β)、消除相半衰期(t1/2γ)等。
1.5药效学数据及其它检查
多数肿瘤目前还没有明确、可靠、可定量的生化指标，实体瘤的疗效评价指标也难以进行量化分析，因此将第一周期化疗后白细胞和中性粒细胞下降的百分率及二者的最低点作为药效动力学的指标，文献中也多用这种评价方法。另外治疗前详细记录患者的身高、体重、BSA、肝肾功能。
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1.6药效学和药动学及其它因素的相关性判定
采用微软公司Excel软件中统计分析程序进行相关性判定，相关系数|r|≥0.7，表示相关程度较强；0.5≤|r|<0.7表示有中等程度的相关；|r|<0.5，表示相关程度较弱或无；对相关系数的检验，P<0.05表示有显著意义。进行药物动力学参数与药效学参数的相关性判定，判定BSA及其它因素与二者之间的相关性。
2 结果
2.1EPI的血药浓度-时间曲线和动力学参数
患者接受静脉快速输注EPI后，血浆中药物浓度迅速下降，血药浓度-时间曲线(图1)表现出典型的三室特征，药物动力学参数见表1。
图1 EPI的血药浓度-时间曲线(n=11)
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表1 EPI的药物动力学参数(n=11) 参数
单位
数据(
±s)Cmax
mg.L-1
12.825±9.901
K12
h-1
3.1736±0.8991
K21
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h-1
0.4225±0.2293
K13
h-1
4.7345±0.9122
K31
h-1
0.0355±0.0195
AUC(0→∝)
ng.h-1.ml-1
2976.2±904.8
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Vd
L.kg-1
69.67±26.55
CL
L.h-1
60.3±22.3
T1/2α
h-1
0.058±0.015
T1/2β
h-1
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2.51±0.68
T1/2γ
h-1
48.70±8.87
2.2毒性反应
所有患者均出现血液学毒性，其中Ⅳ度骨髓抑制2例，Ⅲ度5例，Ⅱ度3例，Ⅰ度1例。个别患者用药后出现短时间的心慌、轻至中度的恶心和呕吐、脱发等不良反应，未见到心肌酶谱及心电图的改变。
2.3药物动力学与药效学及其它因素之间的关系
药物动力学参数与药效学参数之间未见到有显著意义的相关关系(|r|<0.3，P>0.05)；并且BSA与药物动力学参数之间(|r|<0.5，P>0.05)及药效学参数之间(|r|<0.3，P>0.05)均未见有意义的相关；另外对肝、肾功能与二者之间的相关性考察结果相似。但本研究显示患者的年龄与血浆清除率之间的相关性具有统计学意义(r=-0.6192，P<0.05，见图2)。
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图2年龄与清除率的相关性(r=-0.62)
3 讨论
3.1EPI的药物动力学特征
静脉应用100mg/m2EPI后，体内药物动力学行为呈现典型的三室模型，这与多数国外文献报道的结果相一致[1，2],但与谢雪怡等[3]报道的低剂量(45mg/m2)EPI消除的二室模型不同，这可能是由于其研究方法灵敏度的局限和用药剂量较小所造成的。
与其它抗肿瘤药物相比，EPI代谢的个体差异非常显著，这已经为国内外许多学者关注。本研究也发现这种现象，如消除相终末半衰期T1/2γ为40～70h，血浆清除率为33.7～109.2L/h，最低值与最高值相差3倍多,Cmax为1.345～36.581mg/L，相差27倍之多。这种动力学方面明显的个体差异对肿瘤化疗的剂量估计、预期毒性和疗效都带来了很大困难。造成这种个体差异的原因还不甚清楚，由于本药物是经过肝脏进行多种途径的代谢，考虑可能与代谢酶活性的差异有关。
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另外，EPI的CL高达60.3L/h，T1/2γ长达48.7h，Vd为69.67L/kg，均高于国外文献报道，显示EPI在不同人种体内的代谢可能略有差异。
3.2提高剂量对药物动力学的影响
机体对EPI的代谢在一定范围内具有线性特征，随剂量的增加，CL、T1/2γ等药动学参数没有显著变化，这一点已经被多项研究所证实。Jakobsen等[1]发现，在40～140mg/m2的剂量范围内，CL恒定，剂量与AUC成线性关系。Camaggi等[4]对比了接受60mg、120mg和75mg、150mg等不同剂量组患者的药动学参数后认为，在肝、肾功能正常的情况下不存在代谢能力饱和的现象。
本文是首次报道在国人体内进行的高剂量EPI的药物动力学研究，与谢雪怡等[3]所采用的45mg/m2的剂量相比，本研究所采用的100mg/m2并未引起T1/2γ(45hvs48h)和CL(63L/hvs60L/h)的明显变化，也支持以上结论。EPI代谢的这种线性特征对临床治疗有很大意义，在肝、肾功能正常的情况下提高用药剂量，仅会使AUC相应增加，而不会因药物分布和消除变化导致蓄积。因此可用同一患者应用低剂量EPI的药动学规律来预测高剂量EPI的血药浓度，这使临床医生易于掌握剂量、毒性和治疗间隔等情况。
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3.3可耐受的不良反应
本研究采用含有高剂量EPI的联合化疗，血液学毒性多为Ⅱ～Ⅲ度(8/11)，轻中度恶心、呕吐、脱发，患者的耐受性良好。虽暂时未发现明显的心脏毒性，但EPI不可逆的心脏毒性一般在累积剂量达到900～1000mg/m2时出现，因此仍需进一步观察，但目前已公认EPI的心脏毒性小于阿霉素。
3.4影响剂量调整的因素
本文由于采用统一剂量，并根据BSA计算患者的剂量，理论上BSA应与药物动力学和药效学之间有相关性。但通过分析却发现BSA与药物动力学参数及药效学参数之间无任何相关性，这一结果与国外文献报道一致[5，6]。这就使临床医生有理由质疑根据BSA计算剂量的准确性和可靠性。因此Dobb等[5]甚至认为，应放弃根据BSA计算剂量。但作者也担心，由于还没有其它更为有效的调整剂量方法，所有患者采用相同剂量可能会对某些患者治疗不足，而对另一些则治疗过度。
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Gurney等[6]进行的研究中，所有患者采用150mg/m2的标准剂量，显示代表肝代谢能力的指标(氨替比林清除率)与药物动力学和药效学相关；Twelves[7]的研究也发现，谷草转氨酶(AST)是敏感、可靠的药物动力学变化指标。本研究显示AST与白细胞下降率有中等程度的正相关关系(r=0.57)，由于例数较少没有统计学上的显著性，但至少也说明了这种趋势。
另外，本研究还发现，年龄是影响药物动力学的一个重要因素,这一结果与Wade等[8]报道的相一致。随着年龄的增大患者的血浆清除率降低，说明这些患者对EPI的代谢能力下降，耐受性降低，因此应该适当减少剂量，以免对老年患者带来严重的不良反应。
总之，高剂量EPI的药物动力学具有个体差异大、半衰期长、血浆清除率高等特点，与低剂量相比，药动学参数没有明显变化；应用100mg/m2EPI患者的耐受性良好；随着年龄的增大，患者血浆清除率下降，提示对老年患者可适当减少剂量；肿瘤患者化疗中准确的剂量计算是取得最大疗效和最小毒性的基础，本研究未发现BSA与药效学及药物动力学之间的关系，仍有必要对准确的剂量调整因素作进一步研究。
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致谢：本课题受到法玛西亚普强公司资助。
通讯作者：冯奉仪 Tel：86-10-67781331-8108 Fax：86-10-67705068
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收稿日期：1999-08-25, 百拇医药