IL-8和ET-1在介入肝动脉栓塞继发肝损伤中的作用
作者：王 新 仲月霞 张莉莉 黄裕新 闻勤生 褚延奎
单位：中国人民解放军第四军医大学唐都医院消化内科陕西省西安市 710038
关键词：肝动脉栓塞；兔；肝损伤；白介素8；内皮素
摘 要摘 要：目的 研究介入肝动脉栓塞后继发性肝损伤的机制和防护措施。方法 建立兔肝动脉介入柱塞模型.分组：假手术组(Con)，栓塞组(Amb)，桂塞+地塞米松治疗组(Dex)和栓塞+前列腺素E治疗组(PGE).于术前、术后1，2，3，6d动态观察其血浆中白介素8(IL-8，ELISA法)，内皮素(ET，RIA法)和肝功(ALT，AST，LDH)变化.于术后6d处死动物，观察肝组织学改变.结果 AMB组术后IL-8水平显著升高，2d时达高峰(2456.68μg/L±613.22μg/L vs182.83μg/L±49.54μg/L； 189.66μg/L±38.6μg/L；368.21μg/L±178.31μg/L，P<0.01).Dex组术后IL-8水平与假手术组无显著差异·(189.66μg/L±38.76μg/L； 182.83μg/L±49.54μg/L，P>0.05)，PGE组术后2d时IL-8水平高于Con组(368±178)μg/L；(183±50)μg/L，(P Effect of IL-8 and ET-1 on secondary liver injury by hepatic arterial embolization in rabbits
, http://www.100md.com
Xin Wang ,Yue Xia Zhong ,Li Li Zhang ,Yu Xin Huang ,Oin Sheng Wen , Yan Kui Chu
(Department of Gastrointerology,Tangdu Hospital,Fourth Military Medical University,Xian 710038,Shaanxi Province,China)
Abstract：AIM To investigate the mechanism and preventive measures of secondary liver injury by hepatic arterial embolization (HAE) in rabbits.METHODS Animal models of HAE were made with lipiedol ultra-fluid. The rabbits were randomly divided into four groups: shamoperation group (Con); hepatic arterial smbolization group (Amb); HAE plus dexamethasone group {Dex); and HAE plus prostaglandin E group (PGE).Before and after the operation, the plasma interleukine-8(IL-8) and endathelin (ET) and serum ALT, AST and LDHwere measured by ELISA and RIA. Changes in liver wereevaluated histopathologically on the sixth day after the operation.RESULTS On the second day after the operation, plasma IL-8 levels of Amb group (2456.68μg/L±613.22μg/L)were significantly higher than those in Con, Dex and PGE groups (182.83μg/L±49.54μg/L; 189.66μg/L±38.76μg/L;368.21μg/L± 178.33μg/L; P<0.01 ). Plasma IL-8 levels of PGE were higher than those in Con(P<0.05). On the sixth day after the operation, plasma ET levels of Amb, Dex and PGE group rose remarkably than Con group (203.66μg/L±35.87μg/L;232.12μg/L±38.24μg/L; 210.68μg/L±29.44μg/L; 146.36μg/L±26.22μg/L P<0.01). On the first day after the operation, serum ALT, AST and LDH levels of Amb(316.67U/L±256.86U/L, 444.80U/L±162.48U/L,469.50U/L±168.70U/L ), Dex (342.13U/L±240.54U/L, 412.17U/L±252.88U/L, 388.20U/L±67.29U/L ) and PGE ( 259.80U/L±237.66U/L,148.00 U/L±35.90 U/L,552.60 U/L±221.23 U/L) groups were significantly higher then those in Con (31.22U/L±7.74 U/L,16.78 U/L±5.52 U/L,156.60 U/L±36.58 U/L,P<0.01 ), and they were almost equal to the Con group on he sixth day after the operation. Compared with Amb group, serum ALT and LDH levels dropped remarkably in Dex and PGE group on the second and third days after the operations (P<0.01). Serum AST levels of PGE group were significantly lower than those in Amb group on the first day after the operation. A lot of neutrophils infiltrated around the embolized liver tissue. Liver cells swelled with piecemeal necrosis in Amb group. But the inflarnrnation around the embolized liver tissue was slighter in Dex and PGE group then those in Amb group. CONCLUSION IL-8 end ET play a role in secondary liver injury by HAE. They are important factors in liver cell injury around the embolized liver tissue. Dexamethasone and prostaglandin E can prevent partly the secondary liver injury by HAE through decreasing the production of IL-8 and inhibiting the infiltration of neutrophil. Although the changes of plasma ET levels were not affected by daxarnethesone and prostaglandin E, they can reduce the liver injury by improving the microcirculation of liver and antagonizing the effect of ET。
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Keywords：hepatic arterial embolization;rabbit; liver injury; interleukin-8; endothelium
0引言经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)是当今世界上治疗不能手术切除的中晚期肝癌的首选方法.无论是肝动脉还是门静脉系统(或同时)桂塞治疗肝癌，其目的是尽可能完全地阻断肿瘤的血供而使其坏死.在临床上，有时TACE继发肝损害常致患者出现腹水、上消化道大出血，甚或肝功能衰竭而使患者死亡，从而使TACE疗效不佳或失败.这种继发性肝损害不仅是栓塞剂过量或操作不当致正常肝组织被栓塞，以及化疗药物的毒性所致，还可能有其他因素参与.白介素8(IL-8)是体内强有效的中性粒细胞趋化因子，在多种肝脏炎症损伤中起重要作用[1].内皮素(ET)是体内最强的收缩血管物质，是介导多种肝损害的主要递质[1-3]，为此，我们观察了它们在实验性兔肝动脉栓塞继发性肝损伤中的作用.并初步探讨其防治方法，1材料和方法1.1材料TACE动物为日本大耳白兔，32只，雌雄兼有，体质量1.5kg～2.5kg，由第四军医大学实验动物中心提供.超液态碘油法国生产；地塞米松针剂；前列腺素E针剂(商品名勃乐思)，重庆药友制药有限责任公司生产；IL-8试剂盒由第四军医大学免疫学教研室提供；ET试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供，1250mAX线透视机，数字减影成象系统德国产品.全自动生化分析仪，导金8000型，日本产品。1.2方法1.2.1实验分组实验动物随机分为4组，每组8只，单只分笼饲养.假手术组(Con)；仅开腹后，再逐层缝合，不做其他处理.肝动脉栓塞组(Amb)；开腹后，进行肝动脉插管栓塞，然后关腹.肝动脉栓塞+地塞米松治疗组(Dex)：肝动脉栓塞后，每日腹膜腔内注入地塞米松2mg.肝动脉栓塞+前列腺素E治疗组;肝动脉栓塞后，每日腹膜腔内注入前列腺素E15mg.1.2.2肝动脉栓塞动物模型制备20g/L戊巴比妥钠经耳缘静脉麻醉(30mg/kg)，常规消毒，铺巾，上腹正中切口暴露胃，把胃体向右侧翻起，沿腹主动脉寻找胃一肝动脉分枝，沿其主干分离至肝固有动脉，自制穿刺导管插管至肝门部，在x光机透视下注入照影剂显示肝内动脉系统显影，逐注入超液态碘油，数字减影显示形成部分肝动脉栓塞，拔管止血后逐层关腹，送回动物房饲养观察。1.2.3血浆IL-8，ET及血清AST和LDH的测定经兔耳缘静脉于术前，术后1，2，3和6d时各抽血2mL，1mL放入加有100g/LEDTA20μL，抑肽酶500IU的试管内，3500r/min，15min，分离血浆-40°C保存待测.另1mL放人千燥管，室温lh后离心，取上清-40°C保存待测.IL-8用ELISA法测定，ET用RlA法测定.ALT，AST和LDH用自动生化分析仪测定.均按说明书严格操作。1.2.4肝组织学观察术后6d处死动物，取栓塞区及周围肝组织常规固定，石蜡包埋，切片后HE染色，光镜下观察。2结果肝动脉介入部分肝栓塞模型的建立分别用1，2和4mL超液态碘油注入肝动脉，数字减影显示4mL碘油几乎栓塞了大部分肝叶，1mL碘油栓塞区很小，而2mL碘油可造成近1/3的肝右叶栓塞，此实验中均选用2mL碘油栓塞[4]。2，1各组动物肝动脉栓塞前后血浆中IL-8的动态变化肝动脉栓塞后Amb组血浆IL-8水平显著升高(P<0.01)，2d时达高峰，6d时仍明显高于假手术对照组(Con)(P<0.01)，Dex组各时间点IL-8水平与Con组无显著差异(P>0.05).PGE组仅术后2d时IL-8水平高于Con组(P<0.05)，但仍明显低于Amb组(P<0.01).Con组手术前后各时间点IL-8水平无明显差异(P>0.05，图1)。图1兔肝动脉栓塞后血浆IL-8含量。2.2各组动物肝动脉栓塞前后血浆ET水产动态变化图2示手术后Con组各时间点血浆ET水平无显著变化(P>0.05)，至6d时仍继续升高(P<0.01)，而三组间无显著差异(P>0.05，图2)。图2兔肝动脉栓塞后ET含量2.3各组动物手术前后血清ALT，AST和LDH水平变化手术前后Con组各时间点ALT，AST和LDH水平无显著变化(P>0.05).而Arnb，Dex和PGE三组术后此三项指标均显著升高，1d时达高峰(P<0.01).术后6d时各项指标均接近正常.Dex和PGE组术后2d，3d时血清ALT和LDH水平明显低于Amb组(P<0.05～0.01).PGE组术后1d时的AST水平显著低于Dex和Amb组(P<0.05，图3～5)。图3兔肝动脉柱塞后血浆ALT含量。图4兔肝动脉栓塞后血浆AST含量。图5兔肝动脉栓塞后血清LDH活性。2.4术后6d各组动物肝组织学变化Con组肝组织学无异常改变.Amb组桂塞区肝组织坏死，周边区大量中性粒细胞浸润，波及范围较大，肝细胞肿胀，片状坏死，组织间有多红细胞.Dex和PGE组肝组织栓塞区周边肝组织炎症较轻，中性粒细胞浸润少，末见明显的片状坏死。3讨论肝动脉栓塞后，造成局部肝组织缺血，缺氧而致肝组织坏死.坏死的组织将释放各种酶类、炎症递质及细胞内容物，导致局部的免疫反应，从而刺激栓塞区周围的正常肝组织产生过量的IL-8，趋化中性粒细胞游走到坏死区，消除坏死组织.由于肝内IL-8合成过多而进入血循环，从而导致血浆中IL-8水平升高，这正如我们实验中所观察得到的结果.在实验中我们也观察到肝动脉栓塞后血浆ET水平逐渐升高，与对照组有显著差异.这可能由于肝动脉栓塞造成局部微血管内皮细胞损伤，释放大量ET人循环中所致.IL-8介导肝损伤主要因其诱导趋化大量中性粒细胞向肝内集中，并激活它们释放各酶类而破坏溶解肝组织细胞[1].ET水平升高可使肝内微循环强烈收缩，致局部缺血、缺氧，从而引起肝损伤[5].本实验中肝动脉栓塞后出现明显的肝细胞损伤，ALT，AST和LDH显著升高.从总的实验结果看，肝细胞损伤最明显的时间是肝动脉栓塞术后d1，而IL-8高峰是术后2d，ET水平从术后2d始逐渐升高，它们并不是同步上升的，可见IL-8和ET并不是此时肝损伤的主要原因.因三组均为肝动脉栓塞，故栓塞造成的肝细胞坏死是ALT，AST和LDH高峰形成的主要原因.地塞米松能够抑制IL-8的合成[6]，降低微血管的通透性.本实验中观察到经地塞米松预防性治疗，虽不能显著改善ALT，AST和LDH的峰值，但能显著降低术后2，3d血清中ALT，LDH的活性，且血浆IL-8水平无明显升高，提示抑制IL-8的产生能抑制肝细胞损伤的继续发展。我们应用前列腺素E后可明显降低术后1d时AST的峰值及术后2，3d时.ALT和LDH的水千，提示它能够减轻肝动脉栓塞所引起的肝损害.我们也观察到应用前列腺素E后血浆IL-8水平明显降低(与)AMB组比较)，这可能是它间接或直接抑制了IL-8的产生所致.另外，应用地塞米松和前列腺素E预防治疗并不能降低ET的水平，也不能阻止ET水平的继续升高，表明ET可能是肝损伤持续发展的一个因素.这种ET水平的进行性升高将会导致门静脉压力升高，胃粘膜血流下降和胃粘膜损伤[4].这和临床上肝癌患者(合并肝硬变)介入栓塞后易在1wk～2wk时出现腹水，食管静脉曲张破裂和急性胃粘膜病变密切相关.从肝组织学观察分析可见肝动脉栓塞会导致栓塞区周围正常肝组织的损伤，而地塞米松和前列腺素E治疗可减轻这种继发性损害。总之，IL-8和ET在介入肝动脉栓塞所致继发性肝损伤中起一定作用，它们是栓塞区周围肝组织损伤的重要因素。地塞米松和前列腺素E可减轻这种继发性肝损伤，可能是通过减少IL-8的生成或抑制中性粒细胞的浸润而起作用，虽然它们对血浆内皮素的浓度无明显影响，但可能通过改善肝组织微循环，拮抗内皮素的效应，从而减轻肝损伤.在临床上应用这两种药物可以在一定程度上提高肝动脉栓塞化疗的安全性，增加肝脏功能储备，降低术后并发症。
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作者简介：王新，男，1966年3月10日出生，甘肃省高台县人，汉族。1989年第四军医大学军医系毕业，1995年第四军医大学获硕士学位，现在第四军医大学全军消化病研究所攻读博士学位，主治医师，讲师，主要从事肝脏疾病及胃肠运动的基础与临床研究，发表论文23篇。
参考文献：
[1]Bi JH, Wang X, Huang YX. Relationship between IL-8 and liver injury.Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6:276
[2]Ohuchi T,Tada K,Akamatsu K.Endogenous ET-1 contributes to liver injury induced by galactosamine and endotoxin in isolated rat liver.Am J Physial,1995;268(6Ptl):G997-1003
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[3]Hocher B,Zart R,Diekmann F,Slowinski T,Thone-Reineke C,Lutz J,Bauer C.Protective effects of the mixed endothelin receptor antagonist bosentan in rats with CCl4-induced liver injury.J Cardiovasc Pharmacol,1995;26(Suppl3):S130-131
[4] Wang X, Huang YX,Wen QS,Cu YK,Li DY,Zhang HX,Zhang JZ,WangYD.Experimental study on gastric mucosal injury by hepatic arterial embolization in rabbits.Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6:997-999
[5]Gandhi CR,Nemoto EM,Watkins SC,Subbotin VM.An endothelin receptor antagonist TAK-044 ameliorates carbon tetrachloride-induced acute liver injury and portal hypertension in rats.Liver,1998;18:39-48
[6]Kwon OJ,Au BT,Collins PD,Baraniuk JN,Adcock IM,Chung KF,Bames PJ.Inhibition of interleukin-8 expression by dexamethasone in human cultured airway epithelial cells.Immunology,1994;81:389-394
收稿日期：1999-12-23, http://www.100md.com
单位：中国人民解放军第四军医大学唐都医院消化内科陕西省西安市 710038
关键词：肝动脉栓塞；兔；肝损伤；白介素8；内皮素
摘 要摘 要：目的 研究介入肝动脉栓塞后继发性肝损伤的机制和防护措施。方法 建立兔肝动脉介入柱塞模型.分组：假手术组(Con)，栓塞组(Amb)，桂塞+地塞米松治疗组(Dex)和栓塞+前列腺素E治疗组(PGE).于术前、术后1，2，3，6d动态观察其血浆中白介素8(IL-8，ELISA法)，内皮素(ET，RIA法)和肝功(ALT，AST，LDH)变化.于术后6d处死动物，观察肝组织学改变.结果 AMB组术后IL-8水平显著升高，2d时达高峰(2456.68μg/L±613.22μg/L vs182.83μg/L±49.54μg/L； 189.66μg/L±38.6μg/L；368.21μg/L±178.31μg/L，P<0.01).Dex组术后IL-8水平与假手术组无显著差异·(189.66μg/L±38.76μg/L； 182.83μg/L±49.54μg/L，P>0.05)，PGE组术后2d时IL-8水平高于Con组(368±178)μg/L；(183±50)μg/L，(P Effect of IL-8 and ET-1 on secondary liver injury by hepatic arterial embolization in rabbits
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Xin Wang ,Yue Xia Zhong ,Li Li Zhang ,Yu Xin Huang ,Oin Sheng Wen , Yan Kui Chu
(Department of Gastrointerology,Tangdu Hospital,Fourth Military Medical University,Xian 710038,Shaanxi Province,China)
Abstract：AIM To investigate the mechanism and preventive measures of secondary liver injury by hepatic arterial embolization (HAE) in rabbits.METHODS Animal models of HAE were made with lipiedol ultra-fluid. The rabbits were randomly divided into four groups: shamoperation group (Con); hepatic arterial smbolization group (Amb); HAE plus dexamethasone group {Dex); and HAE plus prostaglandin E group (PGE).Before and after the operation, the plasma interleukine-8(IL-8) and endathelin (ET) and serum ALT, AST and LDHwere measured by ELISA and RIA. Changes in liver wereevaluated histopathologically on the sixth day after the operation.RESULTS On the second day after the operation, plasma IL-8 levels of Amb group (2456.68μg/L±613.22μg/L)were significantly higher than those in Con, Dex and PGE groups (182.83μg/L±49.54μg/L; 189.66μg/L±38.76μg/L;368.21μg/L± 178.33μg/L; P<0.01 ). Plasma IL-8 levels of PGE were higher than those in Con(P<0.05). On the sixth day after the operation, plasma ET levels of Amb, Dex and PGE group rose remarkably than Con group (203.66μg/L±35.87μg/L;232.12μg/L±38.24μg/L; 210.68μg/L±29.44μg/L; 146.36μg/L±26.22μg/L P<0.01). On the first day after the operation, serum ALT, AST and LDH levels of Amb(316.67U/L±256.86U/L, 444.80U/L±162.48U/L,469.50U/L±168.70U/L ), Dex (342.13U/L±240.54U/L, 412.17U/L±252.88U/L, 388.20U/L±67.29U/L ) and PGE ( 259.80U/L±237.66U/L,148.00 U/L±35.90 U/L,552.60 U/L±221.23 U/L) groups were significantly higher then those in Con (31.22U/L±7.74 U/L,16.78 U/L±5.52 U/L,156.60 U/L±36.58 U/L,P<0.01 ), and they were almost equal to the Con group on he sixth day after the operation. Compared with Amb group, serum ALT and LDH levels dropped remarkably in Dex and PGE group on the second and third days after the operations (P<0.01). Serum AST levels of PGE group were significantly lower than those in Amb group on the first day after the operation. A lot of neutrophils infiltrated around the embolized liver tissue. Liver cells swelled with piecemeal necrosis in Amb group. But the inflarnrnation around the embolized liver tissue was slighter in Dex and PGE group then those in Amb group. CONCLUSION IL-8 end ET play a role in secondary liver injury by HAE. They are important factors in liver cell injury around the embolized liver tissue. Dexamethasone and prostaglandin E can prevent partly the secondary liver injury by HAE through decreasing the production of IL-8 and inhibiting the infiltration of neutrophil. Although the changes of plasma ET levels were not affected by daxarnethesone and prostaglandin E, they can reduce the liver injury by improving the microcirculation of liver and antagonizing the effect of ET。
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Keywords：hepatic arterial embolization;rabbit; liver injury; interleukin-8; endothelium
0引言经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)是当今世界上治疗不能手术切除的中晚期肝癌的首选方法.无论是肝动脉还是门静脉系统(或同时)桂塞治疗肝癌，其目的是尽可能完全地阻断肿瘤的血供而使其坏死.在临床上，有时TACE继发肝损害常致患者出现腹水、上消化道大出血，甚或肝功能衰竭而使患者死亡，从而使TACE疗效不佳或失败.这种继发性肝损害不仅是栓塞剂过量或操作不当致正常肝组织被栓塞，以及化疗药物的毒性所致，还可能有其他因素参与.白介素8(IL-8)是体内强有效的中性粒细胞趋化因子，在多种肝脏炎症损伤中起重要作用[1].内皮素(ET)是体内最强的收缩血管物质，是介导多种肝损害的主要递质[1-3]，为此，我们观察了它们在实验性兔肝动脉栓塞继发性肝损伤中的作用.并初步探讨其防治方法，1材料和方法1.1材料TACE动物为日本大耳白兔，32只，雌雄兼有，体质量1.5kg～2.5kg，由第四军医大学实验动物中心提供.超液态碘油法国生产；地塞米松针剂；前列腺素E针剂(商品名勃乐思)，重庆药友制药有限责任公司生产；IL-8试剂盒由第四军医大学免疫学教研室提供；ET试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供，1250mAX线透视机，数字减影成象系统德国产品.全自动生化分析仪，导金8000型，日本产品。1.2方法1.2.1实验分组实验动物随机分为4组，每组8只，单只分笼饲养.假手术组(Con)；仅开腹后，再逐层缝合，不做其他处理.肝动脉栓塞组(Amb)；开腹后，进行肝动脉插管栓塞，然后关腹.肝动脉栓塞+地塞米松治疗组(Dex)：肝动脉栓塞后，每日腹膜腔内注入地塞米松2mg.肝动脉栓塞+前列腺素E治疗组;肝动脉栓塞后，每日腹膜腔内注入前列腺素E15mg.1.2.2肝动脉栓塞动物模型制备20g/L戊巴比妥钠经耳缘静脉麻醉(30mg/kg)，常规消毒，铺巾，上腹正中切口暴露胃，把胃体向右侧翻起，沿腹主动脉寻找胃一肝动脉分枝，沿其主干分离至肝固有动脉，自制穿刺导管插管至肝门部，在x光机透视下注入照影剂显示肝内动脉系统显影，逐注入超液态碘油，数字减影显示形成部分肝动脉栓塞，拔管止血后逐层关腹，送回动物房饲养观察。1.2.3血浆IL-8，ET及血清AST和LDH的测定经兔耳缘静脉于术前，术后1，2，3和6d时各抽血2mL，1mL放入加有100g/LEDTA20μL，抑肽酶500IU的试管内，3500r/min，15min，分离血浆-40°C保存待测.另1mL放人千燥管，室温lh后离心，取上清-40°C保存待测.IL-8用ELISA法测定，ET用RlA法测定.ALT，AST和LDH用自动生化分析仪测定.均按说明书严格操作。1.2.4肝组织学观察术后6d处死动物，取栓塞区及周围肝组织常规固定，石蜡包埋，切片后HE染色，光镜下观察。2结果肝动脉介入部分肝栓塞模型的建立分别用1，2和4mL超液态碘油注入肝动脉，数字减影显示4mL碘油几乎栓塞了大部分肝叶，1mL碘油栓塞区很小，而2mL碘油可造成近1/3的肝右叶栓塞，此实验中均选用2mL碘油栓塞[4]。2，1各组动物肝动脉栓塞前后血浆中IL-8的动态变化肝动脉栓塞后Amb组血浆IL-8水平显著升高(P<0.01)，2d时达高峰，6d时仍明显高于假手术对照组(Con)(P<0.01)，Dex组各时间点IL-8水平与Con组无显著差异(P>0.05).PGE组仅术后2d时IL-8水平高于Con组(P<0.05)，但仍明显低于Amb组(P<0.01).Con组手术前后各时间点IL-8水平无明显差异(P>0.05，图1)。图1兔肝动脉栓塞后血浆IL-8含量。2.2各组动物肝动脉栓塞前后血浆ET水产动态变化图2示手术后Con组各时间点血浆ET水平无显著变化(P>0.05)，至6d时仍继续升高(P<0.01)，而三组间无显著差异(P>0.05，图2)。图2兔肝动脉栓塞后ET含量2.3各组动物手术前后血清ALT，AST和LDH水平变化手术前后Con组各时间点ALT，AST和LDH水平无显著变化(P>0.05).而Arnb，Dex和PGE三组术后此三项指标均显著升高，1d时达高峰(P<0.01).术后6d时各项指标均接近正常.Dex和PGE组术后2d，3d时血清ALT和LDH水平明显低于Amb组(P<0.05～0.01).PGE组术后1d时的AST水平显著低于Dex和Amb组(P<0.05，图3～5)。图3兔肝动脉柱塞后血浆ALT含量。图4兔肝动脉栓塞后血浆AST含量。图5兔肝动脉栓塞后血清LDH活性。2.4术后6d各组动物肝组织学变化Con组肝组织学无异常改变.Amb组桂塞区肝组织坏死，周边区大量中性粒细胞浸润，波及范围较大，肝细胞肿胀，片状坏死，组织间有多红细胞.Dex和PGE组肝组织栓塞区周边肝组织炎症较轻，中性粒细胞浸润少，末见明显的片状坏死。3讨论肝动脉栓塞后，造成局部肝组织缺血，缺氧而致肝组织坏死.坏死的组织将释放各种酶类、炎症递质及细胞内容物，导致局部的免疫反应，从而刺激栓塞区周围的正常肝组织产生过量的IL-8，趋化中性粒细胞游走到坏死区，消除坏死组织.由于肝内IL-8合成过多而进入血循环，从而导致血浆中IL-8水平升高，这正如我们实验中所观察得到的结果.在实验中我们也观察到肝动脉栓塞后血浆ET水平逐渐升高，与对照组有显著差异.这可能由于肝动脉栓塞造成局部微血管内皮细胞损伤，释放大量ET人循环中所致.IL-8介导肝损伤主要因其诱导趋化大量中性粒细胞向肝内集中，并激活它们释放各酶类而破坏溶解肝组织细胞[1].ET水平升高可使肝内微循环强烈收缩，致局部缺血、缺氧，从而引起肝损伤[5].本实验中肝动脉栓塞后出现明显的肝细胞损伤，ALT，AST和LDH显著升高.从总的实验结果看，肝细胞损伤最明显的时间是肝动脉栓塞术后d1，而IL-8高峰是术后2d，ET水平从术后2d始逐渐升高，它们并不是同步上升的，可见IL-8和ET并不是此时肝损伤的主要原因.因三组均为肝动脉栓塞，故栓塞造成的肝细胞坏死是ALT，AST和LDH高峰形成的主要原因.地塞米松能够抑制IL-8的合成[6]，降低微血管的通透性.本实验中观察到经地塞米松预防性治疗，虽不能显著改善ALT，AST和LDH的峰值，但能显著降低术后2，3d血清中ALT，LDH的活性，且血浆IL-8水平无明显升高，提示抑制IL-8的产生能抑制肝细胞损伤的继续发展。我们应用前列腺素E后可明显降低术后1d时AST的峰值及术后2，3d时.ALT和LDH的水千，提示它能够减轻肝动脉栓塞所引起的肝损害.我们也观察到应用前列腺素E后血浆IL-8水平明显降低(与)AMB组比较)，这可能是它间接或直接抑制了IL-8的产生所致.另外，应用地塞米松和前列腺素E预防治疗并不能降低ET的水平，也不能阻止ET水平的继续升高，表明ET可能是肝损伤持续发展的一个因素.这种ET水平的进行性升高将会导致门静脉压力升高，胃粘膜血流下降和胃粘膜损伤[4].这和临床上肝癌患者(合并肝硬变)介入栓塞后易在1wk～2wk时出现腹水，食管静脉曲张破裂和急性胃粘膜病变密切相关.从肝组织学观察分析可见肝动脉栓塞会导致栓塞区周围正常肝组织的损伤，而地塞米松和前列腺素E治疗可减轻这种继发性损害。总之，IL-8和ET在介入肝动脉栓塞所致继发性肝损伤中起一定作用，它们是栓塞区周围肝组织损伤的重要因素。地塞米松和前列腺素E可减轻这种继发性肝损伤，可能是通过减少IL-8的生成或抑制中性粒细胞的浸润而起作用，虽然它们对血浆内皮素的浓度无明显影响，但可能通过改善肝组织微循环，拮抗内皮素的效应，从而减轻肝损伤.在临床上应用这两种药物可以在一定程度上提高肝动脉栓塞化疗的安全性，增加肝脏功能储备，降低术后并发症。
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作者简介：王新，男，1966年3月10日出生，甘肃省高台县人，汉族。1989年第四军医大学军医系毕业，1995年第四军医大学获硕士学位，现在第四军医大学全军消化病研究所攻读博士学位，主治医师，讲师，主要从事肝脏疾病及胃肠运动的基础与临床研究，发表论文23篇。
参考文献：
[1]Bi JH, Wang X, Huang YX. Relationship between IL-8 and liver injury.Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6:276
[2]Ohuchi T,Tada K,Akamatsu K.Endogenous ET-1 contributes to liver injury induced by galactosamine and endotoxin in isolated rat liver.Am J Physial,1995;268(6Ptl):G997-1003
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[3]Hocher B,Zart R,Diekmann F,Slowinski T,Thone-Reineke C,Lutz J,Bauer C.Protective effects of the mixed endothelin receptor antagonist bosentan in rats with CCl4-induced liver injury.J Cardiovasc Pharmacol,1995;26(Suppl3):S130-131
[4] Wang X, Huang YX,Wen QS,Cu YK,Li DY,Zhang HX,Zhang JZ,WangYD.Experimental study on gastric mucosal injury by hepatic arterial embolization in rabbits.Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6:997-999
[5]Gandhi CR,Nemoto EM,Watkins SC,Subbotin VM.An endothelin receptor antagonist TAK-044 ameliorates carbon tetrachloride-induced acute liver injury and portal hypertension in rats.Liver,1998;18:39-48
[6]Kwon OJ,Au BT,Collins PD,Baraniuk JN,Adcock IM,Chung KF,Bames PJ.Inhibition of interleukin-8 expression by dexamethasone in human cultured airway epithelial cells.Immunology,1994;81:389-394
收稿日期：1999-12-23, http://www.100md.com