法洛四联症右室心肌间质胶原改建与功能的关系
作者：万新红 孙明 谢景超
单位：万新红(汕头大学医学院第二附属医院心内科(广东汕头，515041)；孙明 谢景超(湖南医科大学湘雅医院心内科)
关键词：法洛四联症；右心室肌肥大；胶原；心室功能，右
临床心血管病杂志000413 摘要 目的：了解法洛四联症患者肥大右室心肌间质胶原改建与右室功能的关系。方法：用生化方法定量分析22例法洛四联症患者(病例组)和8例非心血管及胶原系统疾病尸检者(对照组)的右室心肌间质中的胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值，并用右室穿刺法测定反映法洛四联症患者右室收缩及舒张功能的dp/dtmax及-dp/dtmax。结果：病例组心肌每mg总蛋白内含羟脯氨酸(14.85±2.48) μg，较对照组(7.55±1.89) μg明显增多(P<0.05)；Ⅰ/Ⅲ型胶原比值为5.10±1.84，较对照组2.27±0.58显著增高(P<0.05)；病例组右室心肌间质胶原含量与术前、术后dp/dtmax无明显相关，而与术前、术后-dp/dtmax呈明显的负相关；其Ⅰ/Ⅲ型胶原比值与术前、术后dp/dtmax及-dp/dtmax无相关。结论：法洛四联症肥大右室心肌间质存在以胶原含量增多和Ⅰ/Ⅲ型比值增高为特点的胶原改建以及右室的舒张功能的下降，且后者主要与胶原含量增多有关。
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The correlation between the right ventricular interstitial collagen and its function in tetralogy of Fallot
WAN Xin-hong
(The Second Affiliated Hospital,Medical College of Shantou University,Shantou 515041)
SUN Ming XIE Jing-chao
(Department of Cardiology,Xiangya Hospital,Hunan Medical University)
Abstract Objective:To study the correlation between right ventricular interstitial collagen and its function in tetralogy of Fallot(TOF).Method:Tissues of the infundibular septum from 22 patients with TOF were studied and 8 patients without cardiovascular disease and collagen system disease were used as control.The collagen concentration were determined by biochemical methods,the heart function were determined by pressure curve in right ventricle.Result:The hydroxyproline concentration and the ratio of Ⅰ/Ⅲ type collagen in the right ventricle with TOF were significantly higher than those in controls 〔(14.85±2.48) μg/mg total protein vs (7.55±1.89) μg/mg total protein,P<0.05;5.10±1.84 vs 2.27±0.58,P<0.05,respectively).The correlation between the right ventricular hydroxyproline concentration with -dp/dtmax at the begining or the end of the operation was significantly negative (r=-0.737,P<0.001;r=-0.631,P<0.001).The correlation between the others was insignificant.Conclusion:The results suggested that the collagen concentration was increased,and led to reduce the diastolic function in TOF.
, 百拇医药
Key words Tetralogy of Fallot Right ventricular hypertrophy Collagen Ventricular function,right
有研究表明〔1〕，心肌间质纤维化是心力衰竭进展中的有害因素之一。Schwartz等〔2〕报道婴儿时期法洛四联症的右室胶原面积百分比与正常对照组无显著性差异，而另有作者报道法洛四联症患者行根治术后常常存在右室舒张期顺应性下降，推测其与右室心内膜心肌纤维化有一定关系〔3〕，鉴于此，本文研究法洛四联症患者右室肥大时心肌间质胶原改建与右室功能的关系，报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象
病例组：术前和术中确诊并行法洛四联症根治术的患者共22例，年龄1.5～29(8.7±6.4)岁；对照组：同期非心血管病及胶原系统疾病死亡者共8例，年龄1～16(6.4±5.7)岁，两组年龄无显著性差异(P>0.05)。
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1.2 方法
1.2.1 右室心肌间质胶原的分析：病例组和对照组切取右室流出道心肌组织块各约100 mg，剪去心内膜，预冷PBS冲洗后液氮速冻，贮存于-70℃。用TRIzol试剂盒一步法提取总蛋白，用改良碱水解法测定羟脯氨酸，按Lowry法测定总蛋白浓度，然后参照Tanaka和Honda的方法提取胶原并经SDS-PAGE电泳进行胶原Ⅰ/Ⅲ型比值分析。标准羟脯氨酸购自中国科学院上海生化所东风生化技术公司，标准Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白为Sigma公司产品。
1.2.2 右心功能的检测：法洛四联症根治术中打开心包后及术毕关胸前右室前壁直接穿刺得到右室压力曲线，计算出dp/dtmax和-dp/dtmax，并进行心率的校正。
1.3 统计学处理
数据以
±s表示，组间比较采用方差分析，t检验和t′检验，病例组胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值与心功能的关系采用直线相关分析。
, 百拇医药
2 结果
病例组心肌间质胶原含量(以羟脯氨酸含量代表)平均每mg总蛋白内为(14.85±2.48) μg，较对照组平均(7.55 ±1.89) μg明显增多(P<0.05)；病例组Ⅰ/Ⅲ型胶原比值5.10±1.84，较对照组2.27±0.58显著增高(P<0.05)。
病例组心肌间质胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值与手术前后dp/dtmax及-dp/dtmax的相关性分析见表1。
表1 法洛四联症右室心肌间质胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值与手术前后dp/dtmax及-dp/dtmax相关性分析
心肌间质胶原含量
Ⅰ/Ⅲ型胶原比值
, 百拇医药
r
P
r
P
dp/dtmax
术前
术后
-0.275
-0.216
>0.1
>0.1
-0.050
-0.001
, 百拇医药
>0.5
>0.5
-dp/dtmax
术前
术后
-0.737
-0.631
<0.001
<0.001
-0.276
-0.168
>0.1
, 百拇医药 >0.1
3 讨论
Weber等〔4〕认为心肌间质纤维化与心脏的僵硬度异常有关，逆转心肌间质纤维化能使肥大心室的异常僵硬度正常化。Gatzoulis等〔3〕对38例法洛四联症术后患者15～35年追踪右室舒张功能改变，经超声检查发现右室舒张功能有以肺动脉前向血流和上腔静脉逆向血流为特点的限制性改变者高达52.6%，认为这种限制性改变系右室顺应性下降所致，僵硬的右室使舒张期容量受到限制，右室充盈阻力超过肺血管阻力，使右室舒张时不能继续充盈，导致血流向前继续进入肺动脉，向后则流入腔静脉，并认为心肌纤维化可导致这一血流动力学改变。我们的研究结果显示：心肌间质胶原含量的改变和反映心脏收缩功能的dp/dtmax术前、术后都无显著相关性，说明随着法洛四联症右室心肌间质胶原含量的增多尚不足以明显影响收缩功能，而与反映舒张功能的-dp/dtmax呈明显负相关，表现出法洛四联症右室心肌间质胶原含量的增多伴有右室舒张功能的下降，而且患者术前与术后的结果相同，这与Cullen等〔5〕对法洛四联症术后第1天做超声检查发现右室仍有限制性改变一致，虽然Ⅰ/Ⅲ型胶原比与收缩和舒张功能无明显相关性，但是我们推测右室舒张功能的下降仍可能与Ⅰ型胶原所占比例增高，其伸展性、回弹性较小，而伸展性和回弹性较大的Ⅲ型胶原所占比例减少，增生的胶原纤维包绕心肌细胞、心肌细胞间胶原结构排列紊乱，影响心肌细胞间力的传导，以及增生胶原分布不均匀，出现血管周围纤维化导致进一步缺血缺氧，影响心肌的能量代谢等因素有关，临床上在此类患者如何来应用一些药物，如血管紧张素转换酶抑制剂等，逆转业已存在的右室心肌间质纤维化，改善右室的舒张期僵硬度，进一步提高根治术后患者的生存质量，尚待进一步研究。
, 百拇医药
参考文献
1，Robet V,van Thiem N,Cheav S L.Increased cardiac type Ⅰ and Ⅲ collagen mRNA in aldosterone-salt hypertension.Hypertension,1994,24:30～36
2，Schwartz S M,Gordon D,Mosca R S,et al.Collagen content in normal pressure,and pressure-volume overloaded developing human hearts.Am J Cardiol,1996,77:734～738
3，Gatzoulis M A,Clark A L,Cullen S,et al.Right ventricular diastolic function 15 to 35 years after repair of tetralogy of Fallot.Circulation,1995,91:1775～1781
, 百拇医药
4，Weber K T,Sun Y,Katwa L C,et al.Connective tissue and repair in the heart potential regulatory mecha-nisms.Ann NY Acad Sci,1995,752:286～299
5，Cullen S,Shore D,Redington A.Characterization of right ventricular diastolic performance after complete repair of tetralogy of Fallot.Circulation,1995,91:1782～1789
(收稿 1999-03-29)
, 百拇医药
单位：万新红(汕头大学医学院第二附属医院心内科(广东汕头，515041)；孙明 谢景超(湖南医科大学湘雅医院心内科)
关键词：法洛四联症；右心室肌肥大；胶原；心室功能，右
临床心血管病杂志000413 摘要 目的：了解法洛四联症患者肥大右室心肌间质胶原改建与右室功能的关系。方法：用生化方法定量分析22例法洛四联症患者(病例组)和8例非心血管及胶原系统疾病尸检者(对照组)的右室心肌间质中的胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值，并用右室穿刺法测定反映法洛四联症患者右室收缩及舒张功能的dp/dtmax及-dp/dtmax。结果：病例组心肌每mg总蛋白内含羟脯氨酸(14.85±2.48) μg，较对照组(7.55±1.89) μg明显增多(P<0.05)；Ⅰ/Ⅲ型胶原比值为5.10±1.84，较对照组2.27±0.58显著增高(P<0.05)；病例组右室心肌间质胶原含量与术前、术后dp/dtmax无明显相关，而与术前、术后-dp/dtmax呈明显的负相关；其Ⅰ/Ⅲ型胶原比值与术前、术后dp/dtmax及-dp/dtmax无相关。结论：法洛四联症肥大右室心肌间质存在以胶原含量增多和Ⅰ/Ⅲ型比值增高为特点的胶原改建以及右室的舒张功能的下降，且后者主要与胶原含量增多有关。
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The correlation between the right ventricular interstitial collagen and its function in tetralogy of Fallot
WAN Xin-hong
(The Second Affiliated Hospital,Medical College of Shantou University,Shantou 515041)
SUN Ming XIE Jing-chao
(Department of Cardiology,Xiangya Hospital,Hunan Medical University)
Abstract Objective:To study the correlation between right ventricular interstitial collagen and its function in tetralogy of Fallot(TOF).Method:Tissues of the infundibular septum from 22 patients with TOF were studied and 8 patients without cardiovascular disease and collagen system disease were used as control.The collagen concentration were determined by biochemical methods,the heart function were determined by pressure curve in right ventricle.Result:The hydroxyproline concentration and the ratio of Ⅰ/Ⅲ type collagen in the right ventricle with TOF were significantly higher than those in controls 〔(14.85±2.48) μg/mg total protein vs (7.55±1.89) μg/mg total protein,P<0.05;5.10±1.84 vs 2.27±0.58,P<0.05,respectively).The correlation between the right ventricular hydroxyproline concentration with -dp/dtmax at the begining or the end of the operation was significantly negative (r=-0.737,P<0.001;r=-0.631,P<0.001).The correlation between the others was insignificant.Conclusion:The results suggested that the collagen concentration was increased,and led to reduce the diastolic function in TOF.
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Key words Tetralogy of Fallot Right ventricular hypertrophy Collagen Ventricular function,right
有研究表明〔1〕，心肌间质纤维化是心力衰竭进展中的有害因素之一。Schwartz等〔2〕报道婴儿时期法洛四联症的右室胶原面积百分比与正常对照组无显著性差异，而另有作者报道法洛四联症患者行根治术后常常存在右室舒张期顺应性下降，推测其与右室心内膜心肌纤维化有一定关系〔3〕，鉴于此，本文研究法洛四联症患者右室肥大时心肌间质胶原改建与右室功能的关系，报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象
病例组：术前和术中确诊并行法洛四联症根治术的患者共22例，年龄1.5～29(8.7±6.4)岁；对照组：同期非心血管病及胶原系统疾病死亡者共8例，年龄1～16(6.4±5.7)岁，两组年龄无显著性差异(P>0.05)。
, http://www.100md.com
1.2 方法
1.2.1 右室心肌间质胶原的分析：病例组和对照组切取右室流出道心肌组织块各约100 mg，剪去心内膜，预冷PBS冲洗后液氮速冻，贮存于-70℃。用TRIzol试剂盒一步法提取总蛋白，用改良碱水解法测定羟脯氨酸，按Lowry法测定总蛋白浓度，然后参照Tanaka和Honda的方法提取胶原并经SDS-PAGE电泳进行胶原Ⅰ/Ⅲ型比值分析。标准羟脯氨酸购自中国科学院上海生化所东风生化技术公司，标准Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白为Sigma公司产品。
1.2.2 右心功能的检测：法洛四联症根治术中打开心包后及术毕关胸前右室前壁直接穿刺得到右室压力曲线，计算出dp/dtmax和-dp/dtmax，并进行心率的校正。
1.3 统计学处理
数据以
±s表示，组间比较采用方差分析，t检验和t′检验，病例组胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值与心功能的关系采用直线相关分析。, 百拇医药
2 结果
病例组心肌间质胶原含量(以羟脯氨酸含量代表)平均每mg总蛋白内为(14.85±2.48) μg，较对照组平均(7.55 ±1.89) μg明显增多(P<0.05)；病例组Ⅰ/Ⅲ型胶原比值5.10±1.84，较对照组2.27±0.58显著增高(P<0.05)。
病例组心肌间质胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值与手术前后dp/dtmax及-dp/dtmax的相关性分析见表1。
表1 法洛四联症右室心肌间质胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比值与手术前后dp/dtmax及-dp/dtmax相关性分析
心肌间质胶原含量
Ⅰ/Ⅲ型胶原比值
, 百拇医药
r
P
r
P
dp/dtmax
术前
术后
-0.275
-0.216
>0.1
>0.1
-0.050
-0.001
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>0.5
>0.5
-dp/dtmax
术前
术后
-0.737
-0.631
<0.001
<0.001
-0.276
-0.168
>0.1
, 百拇医药 >0.1
3 讨论
Weber等〔4〕认为心肌间质纤维化与心脏的僵硬度异常有关，逆转心肌间质纤维化能使肥大心室的异常僵硬度正常化。Gatzoulis等〔3〕对38例法洛四联症术后患者15～35年追踪右室舒张功能改变，经超声检查发现右室舒张功能有以肺动脉前向血流和上腔静脉逆向血流为特点的限制性改变者高达52.6%，认为这种限制性改变系右室顺应性下降所致，僵硬的右室使舒张期容量受到限制，右室充盈阻力超过肺血管阻力，使右室舒张时不能继续充盈，导致血流向前继续进入肺动脉，向后则流入腔静脉，并认为心肌纤维化可导致这一血流动力学改变。我们的研究结果显示：心肌间质胶原含量的改变和反映心脏收缩功能的dp/dtmax术前、术后都无显著相关性，说明随着法洛四联症右室心肌间质胶原含量的增多尚不足以明显影响收缩功能，而与反映舒张功能的-dp/dtmax呈明显负相关，表现出法洛四联症右室心肌间质胶原含量的增多伴有右室舒张功能的下降，而且患者术前与术后的结果相同，这与Cullen等〔5〕对法洛四联症术后第1天做超声检查发现右室仍有限制性改变一致，虽然Ⅰ/Ⅲ型胶原比与收缩和舒张功能无明显相关性，但是我们推测右室舒张功能的下降仍可能与Ⅰ型胶原所占比例增高，其伸展性、回弹性较小，而伸展性和回弹性较大的Ⅲ型胶原所占比例减少，增生的胶原纤维包绕心肌细胞、心肌细胞间胶原结构排列紊乱，影响心肌细胞间力的传导，以及增生胶原分布不均匀，出现血管周围纤维化导致进一步缺血缺氧，影响心肌的能量代谢等因素有关，临床上在此类患者如何来应用一些药物，如血管紧张素转换酶抑制剂等，逆转业已存在的右室心肌间质纤维化，改善右室的舒张期僵硬度，进一步提高根治术后患者的生存质量，尚待进一步研究。
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参考文献
1，Robet V,van Thiem N,Cheav S L.Increased cardiac type Ⅰ and Ⅲ collagen mRNA in aldosterone-salt hypertension.Hypertension,1994,24:30～36
2，Schwartz S M,Gordon D,Mosca R S,et al.Collagen content in normal pressure,and pressure-volume overloaded developing human hearts.Am J Cardiol,1996,77:734～738
3，Gatzoulis M A,Clark A L,Cullen S,et al.Right ventricular diastolic function 15 to 35 years after repair of tetralogy of Fallot.Circulation,1995,91:1775～1781
, 百拇医药
4，Weber K T,Sun Y,Katwa L C,et al.Connective tissue and repair in the heart potential regulatory mecha-nisms.Ann NY Acad Sci,1995,752:286～299
5，Cullen S,Shore D,Redington A.Characterization of right ventricular diastolic performance after complete repair of tetralogy of Fallot.Circulation,1995,91:1782～1789
(收稿 1999-03-29)
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