合成川芎嗪的抗炎作用
作者：范治云 刘玉兰
单位：沈阳药科大学药学系，沈阳 110015
关键词：川芎；川芎嗪；抗炎作用
沈阳药科大学学报000420 摘 要 川芎嗪50～200 mg/kg灌胃给药，可显著抑制小鼠角叉菜胶性足肿胀、巴豆油性耳肿胀、二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性增高、小鼠棉球肉芽肿增生、大鼠巴豆油性肉芽囊肿的组织增生、抑制小鼠羧甲基纤维素囊中白细胞的游走反应，对小鼠烫伤性炎症也有显著抑制作用.
分类号 R963
Studies on the Anti-inflammatory Effects of Tetramethylpyrazine
Fan Zhiyun,Liu Yulan
, 百拇医药
(Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract The anti-inflammatory effects of tetramethylpyrazine(TMP) was studied in this paper.The paw edema induced by carrageenin,ear swelling resulted from croton oil,the increase of skin capillary permeability caused by xylene,the weight of cotton-pellet grahuloma and the chemotaxis of WBC induced by CMC in mice and the weight of croton oil-gas cyst in rats were inhibited by TMP significantly by i.g. at 50～200 mg/kg.The inflammation induced by scald in mice were also suppressed markedly.
, 百拇医药
Key words Ligusticum chuanxiong Hort.；tetramethylpyrazine;anti-inflammatory effects
川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)是中药川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)中的一种生物碱，1976由年北京制药工业研究所人工合成，对心、脑血管疾病具有广泛的药理作用.临床上报道用川芎嗪治疗呼吸、消化系统等炎性疾病.民间验方中川芎也用作抗炎的一种药材，但川芎嗪的抗炎作用，国内外文献报道罕见〔1〕.作者采用各种不同的炎症模型对川芎嗪的抗炎作用进行了研究.
1 实验材料
盐酸川芎嗪购自北京制药工业研究所实验药厂，批号9842；阿司匹林，东北制药总厂，批号960412；以上药品均用0.5%的CMC-Na配成溶液使用.角叉菜胶、巴豆油均由本校中药药理教研室提供；Evens蓝，上海化学试剂采购供应站，批号820805；二甲苯，沈阳市试剂一厂，批号830501；雄性昆明种小鼠和Wistar大鼠均由本校实验动物中心提供(辽实合字033号)；打孔器、JN-A型精密扭力天平、722型光栅分光光度计、XSP-16A型光学显微镜.
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 TMP对小鼠角叉菜胶性足肿胀的影响
体重25～28 g雄性小鼠38只，随机分为4组，按表1分组灌胃给药(ig)，对照组给同体积(200 ml/kg)CMC-Na溶液，每天1次，连续7 d.末次给药30 min后，依文献方法〔2〕于小鼠右侧足跖皮下注射1%角叉菜胶0.03 mL，4 h后沿踝关节剪下左右两侧足，称重，以两足重量差为肿胀度，并求其抑制率，结果见表1.TMP可显著抑制小鼠足肿胀.
Tab.1 The effect of TMP on paw edema induced by carrageenin in mice(
±s) Group
Dose
, 百拇医药
(mg.kg-1)
n
Paw swelling
(mg)
Inhibiton
(%)
Control
—
9
91.8±19.6
TMP
100
, http://www.100md.com
10
72.8±16.5*
20.7
200
10
60.9±12.5**
33.7
ASP
300
9
62.2±18.2**
32.2
, http://www.100md.com
*P<0.05，* *P<0.01 compared with control group2.2 TMP对小鼠巴豆油性耳廓肿胀的影响
体重18～25 g雄性小鼠40只，随机分为4组，按表2分组灌胃给药，每天1次，连续7 d.末次给药30 min后，参照文献方法〔3〕于小鼠左耳正反两面均匀涂抹2%的巴豆油合剂25 μL，右耳为对照.4 h后，颈椎脱臼处死，用直径8 mm的打孔器取下耳片称重，以两耳片重量之差为肿胀度，并求其抑制率.结果如表2.TMP对小鼠耳肿胀有极显著抑制作用.
Tab.2 The effect of TMP on ear edema induced by croton oil in mice(±s) Group
Dose
, 百拇医药
(mg.kg-1)
n
Ear swelling
(mg)
Inhibiton
(%)
Control
—
10
20.55±4.36
TMP
100
, http://www.100md.com
10
13.58±4.70**
33.92
200
10
13.64±3.96**
33.63
ASP
300
10
11.1±4.92**
46.47
, 百拇医药
*P<0.01，* *P<0.001 compared with control group2.3 TMP对二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响
体重18～22 g雄性小鼠40只，随机分为4组，按表3分组灌胃给药，每天1次，连续7 d.末次给药40 min后，依文献方法〔4〕于小鼠尾静脉注射0.5% Evans blue 100 ml/kg体重，立即于已脱毛的腹部正中滴二甲苯25 μL，20 min后颈椎脱臼处死，剥下腹部蓝染皮肤，剪碎置于10 mL丙酮生理盐水(体积比7∶3)溶液中，浸泡2 h，离心，取上清液于590 nm处测吸光度，以未泡皮肤之丙酮生理盐水液校零(结果见表3).200 mg/kg的TMP极显著抑制二甲苯致小鼠皮肤毛细血管内染料的渗出.
Tab.3 The effect of TMP on the increase of skin capillary permeability induced by xylene in mice(±s) Group
, http://www.100md.com
Dose(mg.kg-1)
n
OD
Inhibiton(%)
Control
—
10
0.114±0.034
TMP
100
10
0.079±0.021*
, http://www.100md.com
30.70
200
10
0.056±0.016***
50.88
ASP
300
10
0.064±0.019***
43.86
*P<0.05，* * P<0.001 compared with control group2.4 TMP棉球诱发小鼠肉芽组织增生的影响〔5〕
, 百拇医药
体重17～20 g雄性小鼠40只，乙醚麻醉，在无菌条件下将10 mg消毒棉球1只植入小鼠左肩部皮下.术后第2 d，小鼠随机分为4组，按表4分组灌胃给药，每天1次，连续8 d，于第9 d断头处死，剥离棉球肉芽肿，于80℃烘箱中干燥3 h后称重，减去原棉球重即为肉芽肿净重，以mg/10g体重表示.结果见表4.100、200 mg/kg TMP剂量组与对照组比较，差异显著或极显著.
Tab.4 The effect of TMP on cotton-pellet grahuloma in mice(±s) Group
Dose
(mg.kg-1)
n
, http://www.100md.com
Weight of
granuloma
(mg.10g-1)
Inhibiton
(%)
Control
—
10
12.3±2.6
TMP
50
10
, 百拇医药
10.47±2.2
100
10
9.52±2.3*
22.6
200
10
8.54±1.8**
30.6
*P<0.05，* P<0.001 compared with control2.5 TMP对大鼠巴豆油性肉芽囊肿的影响
体重130～150 g雄性大鼠33 只，参照文献〔3〕于大鼠背部皮下注射20 mL空气，立即向气囊内注入1%巴豆油1 mL，24 h后抽出空气.致炎后随机分为4组，从致炎当日起按表5分组灌胃给药，每天1次，连续7 d，末次给药后24 h处死大鼠，剥离囊壁肉芽肿，置生理盐水中漂洗干净，在80℃烘箱中烤干，称重，计算抑制率(结果见表5).50、100 mg/kg TMP对大鼠巴豆油性肉芽囊肿均有极显著抑制作用.
, 百拇医药
Tab.5 The effect of TMP on croton oil-gas cyst in rats(±s) Group
Dose
(mg.kg-1)
n
Dried weight of
cyst wall
(mg)
Inhibiton
(%)
, 百拇医药
Control
—
8
854.8±232.8
TMP
50
8
534.4±151.5**
37.5
100
9
448.3±90.5***
, http://www.100md.com
47.6
ASP
300
8
528.4±154.4**
38.2
*P<0.01，* * P<0.001 compared with control2.6 TMP对小鼠羧甲基纤维素囊中白细胞游出的影响〔6〕
体重18～20 g雄性小鼠40只，随机分为4组，按表6分组灌胃给药，每天1次，连续7 d.第6次给药后在无菌操作下向小鼠背部皮下注射空气1 mL形成一近圆形气囊.次日向囊内注入1.5%的CMC-Na溶液1 mL致炎，于致炎后7.5 h从囊内吸取液体20 μL加入生理盐水0.4 mL，混匀，取1滴作白细胞计数，结果如表6.TMP显著抑制小鼠羧甲基纤维素囊中白细胞数.
, 百拇医药
Tab.6 The effect of TMP on the chemotaxis of leucocyte induced by CMC in mice(±s) Group
Dose
(mg.kg-1)
n
Number of WBC
(103.mm-3)
Inhibiton
(%)
, 百拇医药
Control
—
10
42.80±9.96
TMP
100
10
33.84±8.3*
21.0
200
10
29.30±7.3**
, 百拇医药
31.5
ASP
300
10
26.82±7.1***
37.4
*P<0.05，* *P<0.01，* * P<0.001 compared with control group2.7 TMP对小鼠烫伤性炎症的影响
体重18～20 g雄性小鼠34只，随机分为3组，按表6分组灌胃给药，每天1次，连续7 d.末次给药后1 h，参照文献〔7〕用恒温60℃、面积为2.5 cm2的铜板烫小鼠腹部正中部位(已去毛)10 s.40 min后尾静脉注射0.5%Evens蓝0.01 ml/10 g 体重，30 min后处死小鼠，取皮斑剪碎，丙酮生理盐水(体积比7∶3)5 mL浸泡过夜，离心，取上清液于620 nm处测吸收度值，结果见表7.TMP极显著拮抗小鼠烫伤所致皮肤毛细血管内染料的渗出.
, http://www.100md.com
Tab.7 The effect of TMP on the increase of vascular permeability induced by scald in mice(±s) Group
Dose(mg.kg-1)
n
OD
Inhibiton(%)
Control
—
11
0.261±0.16
, 百拇医药
TMP
100
12
0.085±0.043**
67.4
200
11
0.061±0.030***
76.6
*P<0.01，* * P<0.001 compared with the control group3 讨论
炎症是机体活组织对各种损伤因子所发生的以防御为主的反应，其病理过程一般分为3期：早期毛细血管通透性亢进、渗出和水肿.中期白细胞游走.晚期结缔组织增生、肉芽肿形成.多种炎症动物模型实验结果表明，川芎嗪能显著抑制角叉菜胶性小鼠足肿胀度、巴豆油性小鼠耳肿胀度和二甲苯致小鼠皮肤血管内染料的渗出，说明川芎嗪对炎症早期的渗出和水肿有抑制作用.川芎嗪非常显著地抑制小鼠羧甲基纤微素囊中白细胞游出、显著抑制小鼠棉球肉芽肿的生长和非常显著抑制大鼠巴豆油性气囊肿，说明川芎嗪对炎症的中期和晚期有较强的抑制作用，与文献〔1〕报道一致.作者实验结果还表明，川芎嗪在200 mg/kg剂量下，对炎症早期毛细血管通透性亢进和晚期组织增殖的抑制作用，与阿司匹林相比有增强的趋势但统计学上无差异.实验发现川芎嗪对烫伤性炎症也有较强的抑制作用.有关川芎嗪抗炎作用的详尽机制有待进一步的研究.
, http://www.100md.com
参考文献
1，Yukihro Ozaki.Antiinflammatory of tetramethylpyra-zine and ferulic acid.Chem Pharm Bull，1992，40(4)：954～956
2，曾南，沈映君，刘旭光，等.荆介挥发油抗炎作用研究.中药药理与临床，1998，14(6)：24～26
3，徐叔云.药理实验方法学.第2版.北京：人民卫生出版社，1991.719～722
4，陈奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.303～305
5，连其深，张志祖，胡晓，等.花椒毒酚抗炎作用的实验研究.中草药，1998，29(2)：102～104
6，何俏军，王立明，楼宜嘉，等.虎梅含片对急性炎症的抗炎作用.中成药，1998，20(6)：3～35
7，刘俭，孙绍美，宋玉梅，等.洋虫醚提物对炎症和免疫功能的影响.中药新药与临床药理，1994，5(2)：20～21
收稿日期:1999-07-27
, 百拇医药
单位：沈阳药科大学药学系，沈阳 110015
关键词：川芎；川芎嗪；抗炎作用
沈阳药科大学学报000420 摘 要 川芎嗪50～200 mg/kg灌胃给药，可显著抑制小鼠角叉菜胶性足肿胀、巴豆油性耳肿胀、二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性增高、小鼠棉球肉芽肿增生、大鼠巴豆油性肉芽囊肿的组织增生、抑制小鼠羧甲基纤维素囊中白细胞的游走反应，对小鼠烫伤性炎症也有显著抑制作用.
分类号 R963
Studies on the Anti-inflammatory Effects of Tetramethylpyrazine
Fan Zhiyun,Liu Yulan
, 百拇医药
(Department of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract The anti-inflammatory effects of tetramethylpyrazine(TMP) was studied in this paper.The paw edema induced by carrageenin,ear swelling resulted from croton oil,the increase of skin capillary permeability caused by xylene,the weight of cotton-pellet grahuloma and the chemotaxis of WBC induced by CMC in mice and the weight of croton oil-gas cyst in rats were inhibited by TMP significantly by i.g. at 50～200 mg/kg.The inflammation induced by scald in mice were also suppressed markedly.
, 百拇医药
Key words Ligusticum chuanxiong Hort.；tetramethylpyrazine;anti-inflammatory effects
川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)是中药川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)中的一种生物碱，1976由年北京制药工业研究所人工合成，对心、脑血管疾病具有广泛的药理作用.临床上报道用川芎嗪治疗呼吸、消化系统等炎性疾病.民间验方中川芎也用作抗炎的一种药材，但川芎嗪的抗炎作用，国内外文献报道罕见〔1〕.作者采用各种不同的炎症模型对川芎嗪的抗炎作用进行了研究.
1 实验材料
盐酸川芎嗪购自北京制药工业研究所实验药厂，批号9842；阿司匹林，东北制药总厂，批号960412；以上药品均用0.5%的CMC-Na配成溶液使用.角叉菜胶、巴豆油均由本校中药药理教研室提供；Evens蓝，上海化学试剂采购供应站，批号820805；二甲苯，沈阳市试剂一厂，批号830501；雄性昆明种小鼠和Wistar大鼠均由本校实验动物中心提供(辽实合字033号)；打孔器、JN-A型精密扭力天平、722型光栅分光光度计、XSP-16A型光学显微镜.
, 百拇医药
2 方法与结果
2.1 TMP对小鼠角叉菜胶性足肿胀的影响
体重25～28 g雄性小鼠38只，随机分为4组，按表1分组灌胃给药(ig)，对照组给同体积(200 ml/kg)CMC-Na溶液，每天1次，连续7 d.末次给药30 min后，依文献方法〔2〕于小鼠右侧足跖皮下注射1%角叉菜胶0.03 mL，4 h后沿踝关节剪下左右两侧足，称重，以两足重量差为肿胀度，并求其抑制率，结果见表1.TMP可显著抑制小鼠足肿胀.
Tab.1 The effect of TMP on paw edema induced by carrageenin in mice(
±s) GroupDose
, 百拇医药
(mg.kg-1)
n
Paw swelling
(mg)
Inhibiton
(%)
Control
—
9
91.8±19.6
TMP
100
, http://www.100md.com
10
72.8±16.5*
20.7
200
10
60.9±12.5**
33.7
ASP
300
9
62.2±18.2**
32.2
, http://www.100md.com
*P<0.05，* *P<0.01 compared with control group2.2 TMP对小鼠巴豆油性耳廓肿胀的影响
体重18～25 g雄性小鼠40只，随机分为4组，按表2分组灌胃给药，每天1次，连续7 d.末次给药30 min后，参照文献方法〔3〕于小鼠左耳正反两面均匀涂抹2%的巴豆油合剂25 μL，右耳为对照.4 h后，颈椎脱臼处死，用直径8 mm的打孔器取下耳片称重，以两耳片重量之差为肿胀度，并求其抑制率.结果如表2.TMP对小鼠耳肿胀有极显著抑制作用.
Tab.2 The effect of TMP on ear edema induced by croton oil in mice(
±s) GroupDose
, 百拇医药
(mg.kg-1)
n
Ear swelling
(mg)
Inhibiton
(%)
Control
—
10
20.55±4.36
TMP
100
, http://www.100md.com
10
13.58±4.70**
33.92
200
10
13.64±3.96**
33.63
ASP
300
10
11.1±4.92**
46.47
, 百拇医药
*P<0.01，* *P<0.001 compared with control group2.3 TMP对二甲苯致小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响
体重18～22 g雄性小鼠40只，随机分为4组，按表3分组灌胃给药，每天1次，连续7 d.末次给药40 min后，依文献方法〔4〕于小鼠尾静脉注射0.5% Evans blue 100 ml/kg体重，立即于已脱毛的腹部正中滴二甲苯25 μL，20 min后颈椎脱臼处死，剥下腹部蓝染皮肤，剪碎置于10 mL丙酮生理盐水(体积比7∶3)溶液中，浸泡2 h，离心，取上清液于590 nm处测吸光度，以未泡皮肤之丙酮生理盐水液校零(结果见表3).200 mg/kg的TMP极显著抑制二甲苯致小鼠皮肤毛细血管内染料的渗出.
Tab.3 The effect of TMP on the increase of skin capillary permeability induced by xylene in mice(
±s) Group, http://www.100md.com
Dose(mg.kg-1)
n
OD
Inhibiton(%)
Control
—
10
0.114±0.034
TMP
100
10
0.079±0.021*
, http://www.100md.com
30.70
200
10
0.056±0.016***
50.88
ASP
300
10
0.064±0.019***
43.86
*P<0.05，* * P<0.001 compared with control group2.4 TMP棉球诱发小鼠肉芽组织增生的影响〔5〕
, 百拇医药
体重17～20 g雄性小鼠40只，乙醚麻醉，在无菌条件下将10 mg消毒棉球1只植入小鼠左肩部皮下.术后第2 d，小鼠随机分为4组，按表4分组灌胃给药，每天1次，连续8 d，于第9 d断头处死，剥离棉球肉芽肿，于80℃烘箱中干燥3 h后称重，减去原棉球重即为肉芽肿净重，以mg/10g体重表示.结果见表4.100、200 mg/kg TMP剂量组与对照组比较，差异显著或极显著.
Tab.4 The effect of TMP on cotton-pellet grahuloma in mice(
±s) GroupDose
(mg.kg-1)
n
, http://www.100md.com
Weight of
granuloma
(mg.10g-1)
Inhibiton
(%)
Control
—
10
12.3±2.6
TMP
50
10
, 百拇医药
10.47±2.2
100
10
9.52±2.3*
22.6
200
10
8.54±1.8**
30.6
*P<0.05，* P<0.001 compared with control2.5 TMP对大鼠巴豆油性肉芽囊肿的影响
体重130～150 g雄性大鼠33 只，参照文献〔3〕于大鼠背部皮下注射20 mL空气，立即向气囊内注入1%巴豆油1 mL，24 h后抽出空气.致炎后随机分为4组，从致炎当日起按表5分组灌胃给药，每天1次，连续7 d，末次给药后24 h处死大鼠，剥离囊壁肉芽肿，置生理盐水中漂洗干净，在80℃烘箱中烤干，称重，计算抑制率(结果见表5).50、100 mg/kg TMP对大鼠巴豆油性肉芽囊肿均有极显著抑制作用.
, 百拇医药
Tab.5 The effect of TMP on croton oil-gas cyst in rats(
±s) GroupDose
(mg.kg-1)
n
Dried weight of
cyst wall
(mg)
Inhibiton
(%)
, 百拇医药
Control
—
8
854.8±232.8
TMP
50
8
534.4±151.5**
37.5
100
9
448.3±90.5***
, http://www.100md.com
47.6
ASP
300
8
528.4±154.4**
38.2
*P<0.01，* * P<0.001 compared with control2.6 TMP对小鼠羧甲基纤维素囊中白细胞游出的影响〔6〕
体重18～20 g雄性小鼠40只，随机分为4组，按表6分组灌胃给药，每天1次，连续7 d.第6次给药后在无菌操作下向小鼠背部皮下注射空气1 mL形成一近圆形气囊.次日向囊内注入1.5%的CMC-Na溶液1 mL致炎，于致炎后7.5 h从囊内吸取液体20 μL加入生理盐水0.4 mL，混匀，取1滴作白细胞计数，结果如表6.TMP显著抑制小鼠羧甲基纤维素囊中白细胞数.
, 百拇医药
Tab.6 The effect of TMP on the chemotaxis of leucocyte induced by CMC in mice(
±s) GroupDose
(mg.kg-1)
n
Number of WBC
(103.mm-3)
Inhibiton
(%)
, 百拇医药
Control
—
10
42.80±9.96
TMP
100
10
33.84±8.3*
21.0
200
10
29.30±7.3**
, 百拇医药
31.5
ASP
300
10
26.82±7.1***
37.4
*P<0.05，* *P<0.01，* * P<0.001 compared with control group2.7 TMP对小鼠烫伤性炎症的影响
体重18～20 g雄性小鼠34只，随机分为3组，按表6分组灌胃给药，每天1次，连续7 d.末次给药后1 h，参照文献〔7〕用恒温60℃、面积为2.5 cm2的铜板烫小鼠腹部正中部位(已去毛)10 s.40 min后尾静脉注射0.5%Evens蓝0.01 ml/10 g 体重，30 min后处死小鼠，取皮斑剪碎，丙酮生理盐水(体积比7∶3)5 mL浸泡过夜，离心，取上清液于620 nm处测吸收度值，结果见表7.TMP极显著拮抗小鼠烫伤所致皮肤毛细血管内染料的渗出.
, http://www.100md.com
Tab.7 The effect of TMP on the increase of vascular permeability induced by scald in mice(
±s) GroupDose(mg.kg-1)
n
OD
Inhibiton(%)
Control
—
11
0.261±0.16
, 百拇医药
TMP
100
12
0.085±0.043**
67.4
200
11
0.061±0.030***
76.6
*P<0.01，* * P<0.001 compared with the control group3 讨论
炎症是机体活组织对各种损伤因子所发生的以防御为主的反应，其病理过程一般分为3期：早期毛细血管通透性亢进、渗出和水肿.中期白细胞游走.晚期结缔组织增生、肉芽肿形成.多种炎症动物模型实验结果表明，川芎嗪能显著抑制角叉菜胶性小鼠足肿胀度、巴豆油性小鼠耳肿胀度和二甲苯致小鼠皮肤血管内染料的渗出，说明川芎嗪对炎症早期的渗出和水肿有抑制作用.川芎嗪非常显著地抑制小鼠羧甲基纤微素囊中白细胞游出、显著抑制小鼠棉球肉芽肿的生长和非常显著抑制大鼠巴豆油性气囊肿，说明川芎嗪对炎症的中期和晚期有较强的抑制作用，与文献〔1〕报道一致.作者实验结果还表明，川芎嗪在200 mg/kg剂量下，对炎症早期毛细血管通透性亢进和晚期组织增殖的抑制作用，与阿司匹林相比有增强的趋势但统计学上无差异.实验发现川芎嗪对烫伤性炎症也有较强的抑制作用.有关川芎嗪抗炎作用的详尽机制有待进一步的研究.
, http://www.100md.com
参考文献
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收稿日期:1999-07-27
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