4-羟基咔唑的新合成方法
作者：黄世亮 于红 孙歆慧 高文芳
单位：黄世亮(中山大学生命科学院药学系，广州 510275)；于红 孙歆慧 高文芳(沈阳药科大学有机化学教研室，沈阳 110015)
关键词：4-羟基咔唑；卡维地洛；合成
中国药物化学杂志000419 摘 要 以邻溴硝基苯和邻碘苯甲醚为原料经3步反应制得4-羟基咔唑.总收率为37.4%.
A New Synthetic Method of 4-Hydroxycarbazole
Huang Shiliang，Yu Hong，Shun Xinhui，Gao Wenfang
(Section of Organic Chemistry,Shenyang Pharmaceutical Univercity,Shenyang,110015)
Abstract The title compound was synthesized from 1-bromo-2-nitrobenzene and 2-iodoanisole through a three-step synthetic route.The total yield was 37.4%.
Key words 4-hydroxycarbazole;carvedilol;synthesis
4-羟基咔唑是抗高血压药物卡维地洛的重要中间体，其合成方法较多.其中以邻溴硝基苯与邻碘苯甲醚为原料，经联苯化、还原、叠氮化、环合、脱甲基5步反应制得〔1,2〕(1).本文作者在参考文献〔3〕的基础上，对该合成路线进行改进，改进后的合成路线由原来的5步反应缩短到3步，总收率为37.4%,具体合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
1.1 2-硝基-2＇-甲氧基联苯(2)的制备
将邻溴硝基苯10.1 g(50 mmol)与邻碘苯甲醚14.6 g(62.5 mmol)混合，通氮气，搅拌，升温到160℃，加入铜粉12.7 g.之后，升温到185℃，保持此温反应5 h.降温到70℃，加入苯60 mL，回流，过滤，苯洗涤，合并苯液，蒸除苯，得一棕色液体，加入石油醚，析出固体.乙醇重结晶，得黄色结晶7.0 g，收率：61.6%,mp 82℃(文献〔2〕mp 83℃,收率：58%).
1.2 4-甲氧基咔唑(3)的制备
将化合物(2)2.3 g(10 mmol)与亚磷酸三乙酯5.0 g(30 mmol)加入反应瓶中，搅拌，加热至180℃,回流10 h，减压蒸馏，蒸除未反应的亚磷酸三乙酯和磷酸三乙酯，冷却，得到固体.氯仿精制得白色固体1.6 g，收率：81%，mp 133～135℃(文献〔2〕mp 135～136℃).
1.3 4-羟基咔唑(1)的制备
将化合物(3)3.0 g(15 mmol)、无水三氯化铝2.6 g(19.5 mmol)及甲苯15 mL混合，加热回流1 h.自然冷却，加入20 mL 18%盐酸中，冷却，得土黄色固体，加5%NaOH溶解，滤出不溶物，再加18%盐酸,调PH 1，析出固体2.06 g,收率：75%，mp 165～166℃(文献〔1〕mp 163～164℃).
参 考 文 献
1，Lauer K,Schrilesheim,Kiegel K.Process for the preparation of 4-hydroxycarbazole.US 4273711.1981-06-16
2，Smolinsky G.Thermal reaction of substituted aryl azides:the nature of the azene intermediate.J Am Chem Soc,1961,83(11):2489～2493
3，Cadogan JIG,Cameron-wood M,Mackie RK,et al.The reactivity of organophosphorus compounds.J Chem Soc,1965,4831～4837
收稿日期:2000-07-20, 百拇医药
单位：黄世亮(中山大学生命科学院药学系，广州 510275)；于红 孙歆慧 高文芳(沈阳药科大学有机化学教研室，沈阳 110015)
关键词：4-羟基咔唑；卡维地洛；合成
中国药物化学杂志000419 摘 要 以邻溴硝基苯和邻碘苯甲醚为原料经3步反应制得4-羟基咔唑.总收率为37.4%.
A New Synthetic Method of 4-Hydroxycarbazole
Huang Shiliang，Yu Hong，Shun Xinhui，Gao Wenfang
(Section of Organic Chemistry,Shenyang Pharmaceutical Univercity,Shenyang,110015)
Abstract The title compound was synthesized from 1-bromo-2-nitrobenzene and 2-iodoanisole through a three-step synthetic route.The total yield was 37.4%.
Key words 4-hydroxycarbazole;carvedilol;synthesis
4-羟基咔唑是抗高血压药物卡维地洛的重要中间体，其合成方法较多.其中以邻溴硝基苯与邻碘苯甲醚为原料，经联苯化、还原、叠氮化、环合、脱甲基5步反应制得〔1,2〕(1).本文作者在参考文献〔3〕的基础上，对该合成路线进行改进，改进后的合成路线由原来的5步反应缩短到3步，总收率为37.4%,具体合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
1.1 2-硝基-2＇-甲氧基联苯(2)的制备
将邻溴硝基苯10.1 g(50 mmol)与邻碘苯甲醚14.6 g(62.5 mmol)混合，通氮气，搅拌，升温到160℃，加入铜粉12.7 g.之后，升温到185℃，保持此温反应5 h.降温到70℃，加入苯60 mL，回流，过滤，苯洗涤，合并苯液，蒸除苯，得一棕色液体，加入石油醚，析出固体.乙醇重结晶，得黄色结晶7.0 g，收率：61.6%,mp 82℃(文献〔2〕mp 83℃,收率：58%).
1.2 4-甲氧基咔唑(3)的制备
将化合物(2)2.3 g(10 mmol)与亚磷酸三乙酯5.0 g(30 mmol)加入反应瓶中，搅拌，加热至180℃,回流10 h，减压蒸馏，蒸除未反应的亚磷酸三乙酯和磷酸三乙酯，冷却，得到固体.氯仿精制得白色固体1.6 g，收率：81%，mp 133～135℃(文献〔2〕mp 135～136℃).
1.3 4-羟基咔唑(1)的制备
将化合物(3)3.0 g(15 mmol)、无水三氯化铝2.6 g(19.5 mmol)及甲苯15 mL混合，加热回流1 h.自然冷却，加入20 mL 18%盐酸中，冷却，得土黄色固体，加5%NaOH溶解，滤出不溶物，再加18%盐酸,调PH 1，析出固体2.06 g,收率：75%，mp 165～166℃(文献〔1〕mp 163～164℃).
参 考 文 献
1，Lauer K,Schrilesheim,Kiegel K.Process for the preparation of 4-hydroxycarbazole.US 4273711.1981-06-16
2，Smolinsky G.Thermal reaction of substituted aryl azides:the nature of the azene intermediate.J Am Chem Soc,1961,83(11):2489～2493
3，Cadogan JIG,Cameron-wood M,Mackie RK,et al.The reactivity of organophosphorus compounds.J Chem Soc,1965,4831～4837
收稿日期:2000-07-20, 百拇医药