DLF方案加羟基喜树碱治疗晚期食管癌的临床观察
作者：孙君重 周萌 常占国
单位：孙君重 南阳市第一人民医院肿瘤科(河南省南阳市 473010)；周萌 南阳市第一人民医院肿瘤科(河南省南阳市 473010)；常占国 南阳市第一人民医院肿瘤科(河南省南阳市 473010)
关键词：晚期食管癌；化学治疗；羟基喜树碱
中国肿瘤临床000411
摘要 目的：寻找晚期食管癌的有效治疗方法。方法：自1995年3月至1998年4月以DLF方案 (顺铂、醛氢叶酸、5-氟脲嘧啶)加与不加羟基喜树碱(HCPT)治疗晚期食管癌。结果： 治疗组有效率68.7%，而对照组为43.3%，差异显著(P<0.05).主要毒副作用为纳差、恶心或哎吐，其发生率为85.3%,但多为Ⅰ～Ⅱ级；白细胞下降在治疗组和对照组分别为82.4%和63.45%,差异不且有统计学意义(P>0.05)Ⅲ～Ⅳ级白细胞下降少见；血小板下降两组分别为35.3%和10%，差异显著(P<0.05)但亦多为Ⅰ～Ⅱ级;口腔粘膜炎和腹痛、腹泻等副作用也比较轻。结论：我们认为DLFH方案治疗晚期食管癌安全有效，是一种可行和方案。
, 百拇医药
Clinical Observation on Esophageal Cancer Patients Treated
with DLF Scheme Plus Hydrocamptothecin
Sun Junzhong Zhou Meng Chang Zhanguo
(Department of Oncology, Nanyang First People′ s Hospital, Nanyang)
Abstract Objective: To search an effective management for esophageal cancer patients. Methods: From March 1995 to April 1998, sixty-four cases of esophageal cancer were randomly divided into two groups: the treatment group recieved a combined therapy of cisplatin, leucovorin, 5-fluorouracil plus hydrocamptothecin (DLFH) and the control group recieved cisplatin,leucovorin and 5-fluorouracil (DLF) without hydrocamptothecin. The efficacy and toxicity in these two groups were evaluated after two courses of treatment. Results: The overall response rate of the treatment group was 68.7% , while the control group was 43.3% with significant difference (P<0.05).The major toxicities included anorexia,nausea,vomiting,leucopnia and reduced platelete count,but it was tolerabie in most of the patients.Conclusion:The combination regimen of DLFH is effective and safe for esophageal cancer patients.
, 百拇医药
Key Words Esophageal cancer Chemotherapy Hydrocamptothecinecin
醛氢叶酸(CF)增效5-氟脲嘧啶(5-FU)用于消化系统恶性肿瘤的治疗已受到普遍认 可[1～3]，但观察在治疗已出现转移的晚期患者，特别是瘤负荷大的患者时，效果不尽人 意。我科于1995年3月至1998年4月以DLF方案为基础，随机加羟基喜树碱(HCPT)治疗晚期食 管癌，以DLF方案为对照，辅以惠尔血(G-CSF)支持治疗，共64例，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 对象
均系本科1995年3月至1998年4月间的住院患者。胃镜或钡餐透视证实为食管癌，B超或胸 部X线或CT证实有肝、肺等重要脏器转移或体检发现有远隔转移性包块，均经手术或活检病 理证实；Karnofsky计分60分以上，预计生存时间>2个月。
, 百拇医药
1.2 一般资料
对符合上述条件的患者，随机分为治疗组和对照组，两组患者在年龄、性别、既往治疗 、活动计分等方面均相似，见表1。两组患者均有肝、肺等重要脏器或其它部位远隔转移， 其转移情况两组患者亦相似。
1.3 治疗方法
表1 治疗组和对照组患者一般资料比较 类别
治疗组
对照组
例数
34
30
年龄范围(中数值)(岁)
, 百拇医药
42～70(52)
38～71(52.50
性别
男
22
20
女
12
10
Karnofsky计分
100～80
12
9
, http://www.100md.com
80～70
18
19
70～60
4
2
既往治疗
未治
4
2
化疗
14
13
放疗
, 百拇医药
20
17
手术
30
28
1.3.1 要求已确诊、符合上述条件的患者，完善血、尿、便常规及肝肾功能检查；如血象 正常(WBC≥4.0×109/L,Plat≥100×109/L)，肝、肾功能无化疗禁忌证，即纳入本实验； 为避免原有治疗影响，要求所有患者受试前中断原有放、化疗4周以上；治疗期间，每周复 查血象，尿便常规1次；每2周复查肝肾功能1次，并详细记录用药期间症状、体征；用药满2 个周期后复查B超、CT或胸部X线，进行疗效评价。
1.3.2 用药方法治 疗组：顺铂(DDP)40mg/m2·d，第1、2天静滴，水化，利尿(每日输液2 500ml以上)；CF30mg/m2·d，第3～7天静脉冲入；5-FU500mg/m2·d，第3～7天静滴。HCP T10mg/d，第1～10天静脉注射。
, http://www.100md.com
对照组：DDP、CF、5-FU用法同治疗组，不加HCPT。
上述治疗21天为一周期，如WBC≤1.0×109/L或中性粒细胞<0.5×109/L，皮下注射G-CS F150μg2～3次。
用药前常规应用止吐剂恩丹西酮(Ondansetrone)8mg，化疗前肌注或口服；化疗后每4小 时口服恩丹西酮4mg，共2～3次。
1.4 疗效评价
依照WHO标准完全缓解(CR)：所有可测量病变完全消失，持续4周以上；部分缓解(PR)： 可测量病灶两最大垂径乘积缩小50%以上，持续4周以上；稳定(SD)：可测量病灶两最大垂 径乘积缩小>25%，但<50%或原有病灶增大<25%，没有新病灶出现；进展(PD)：原有病灶 两最大垂径乘积增大>25%或有新病灶出现。
, http://www.100md.com
1.5 毒副作用评价
依照WHO分级标准。
1.6 统计方法
采用χ2检验。
2 结果
治疗组有2例未完成原定2周期治疗，1例系经济原因；另1例系WBC下降合并肺部感染拒绝 第2周期治疗；对照组30例全部完成2周期治疗。62例可进行疗效评价，全部64例均可进行毒 副作用评价。
2.1 对照组及治疗组客观疗效比较(表2)
表2 治疗组、对照组疗效比较 例(%) 分组
疗效
, 百拇医药
CR
PR
SD
PD
CR+PR
治疗组(n=32)
6(18.6)
16(50.0)
8(25.0)
2(6.3)
22(683.7)
对照组(n=30)
, http://www.100md.com 3(10.0)
10(33.3)
13(43.3)
4(13.3)
13(43.3)
△与治疗组相比:χ2=4.08P<0.05
2.2 毒副作用
根据出现频率，本研究中最常见副作用为纳差、恶心或呕吐。治疗组，对照组分别占85. 3%，66.7%，但多为Ⅰ～Ⅱ级，WBC和Plat下降是最常见的血液学毒性，见表3。
表3 治疗组、对照组毒副作用比较 例(%) 分级
, 百拇医药 血液系统
非血液系统
WBC下降
Plat下降
呕吐
(纳差)
口腔炎
腹痛
(腹泻)
色素
沉着
Ⅰ～Ⅱ
24(70.6)
, 百拇医药
治疗组
17(56.7)
11(32.4)
28(82.4)
6(17.6)
5(14.7)
3(8.80
对照组
3(10.0)
19(63.3)
5(16.7)
3(10.0)
, 百拇医药
2(6.7)
Ⅲ～Ⅳ
治疗组
4(11.8)
1(2.9)
1(2.9)
2(5.9)
1(2.9)
0
对照组
2(6.7)
0
1(3.3)
, 百拇医药
2(6.7)
1(3.3)
0
△与治疗组相比χ2=2.38 P>0.05
△△与治疗组相比χ2=4.099P<0.05
△△△与治疗组相比χ2=3.08P>0.05
其他毒副作用两组均无显著差别。
两组患者均未出现肉眼血尿及肝肾功能损害。
3 讨论
晚期食管癌尤其是已出现远隔转移的患者仍缺乏理想的治疗方法。本研究以DLF方案为基 础加HCPT治疗晚期食管癌主要基于以下考虑：1)以CF增效5-FU治疗消化系统恶性肿瘤已显 示良好的抗肿瘤活性，但对晚期瘤负荷大的患者，疗效仍不理想；2)HCPT作为一种拓扑异构 酶Ⅰ抑制剂，从理论上讲应对食管癌有一定疗效，但现有文献较少；3)体外实验显示HCPT与5-FU合用具有 良好的协同作用，仅1μmol/L的低浓度就可使Snit-2细胞存活率大大下降[4]，因此，这 种联合从理论上是可行的。有关HCPT作用机理的研究表明：该药的作用靶点是拓扑异构酶Ⅰ (Topo-Ⅰ)，主要影响切开的DNA单链的再连接，即形成药物-Topo-I-DNA复合物使断 裂的DNA堆积，最终引起肿瘤细胞死亡[5]，这与5-FU作用机理是不同的，它们的联合可 能通过互补使其抗肿瘤作用大为增强。
, 百拇医药
文献报告表明：DLF方案的主要毒副作用是与CF有关的粘膜炎、腹疼、腹泻，而这种毒副 作用是剂量限制性毒性。随着CF用量的减少而减轻，当剂量减少为30mg/m2时疗效与高剂量 相似，但副作用明显减轻[6]。为此我们采用了30mg/m2·d的醛氢叶酸用量，并配合应用H CPT，结果显示治疗组有效率68.7%，而对照组为43.3%，差异显著(P<0.05)。这个结果低 于国内有关报道[3]，原因可能有：1)本研究对象均为瘤负荷大的晚期患者；2)相当部分 患者既往接受过放化疗，而疗效有所降低。
最常见的副作用是纳差、恶心或呕吐，其发生率治疗组和对照组分别为85.3%和66.7% ，然而Ⅲ～Ⅳ级者仅分别为2.9%和3.3%，差异无统计学意义；口腔粘膜炎发生率分别为23 .5%和23.4%，提示HCPT的加入并未使粘膜炎发生增加；血液学毒性为WBC和Plat下降，虽 然WBC下降治疗组高于对照组，但多为Ⅰ～Ⅱ级，差异无统计学意义(P>0.05)；血小板下降 亦高于对照组，差异显著(P<0.05)，但血小板计数绝大多数在4.0×109/L以上，没有出血并 发症发生。文献认为：血小板>20×109/L时一般无严重出血的危险[7]，可以不作预防性 治疗。
, 百拇医药
因此，我们认为对已失去手术和有效放疗机会的晚期食管癌患者，在体质允许的情况下 加大治疗强度，最大限度地减少肿瘤负荷，对提高缓解率，改善生活质量是有益的。通过我 们的初步观察，说明本方案是安全、有效的。
参考文献
[1]Matei D,Hagag N,Madajewicz S,et al. Preclinical and clinical evaluation of 5-fluorouracil biochemical modulation with Folinic acid and hydroxyurea for patients with colorectal carcinoma. Cancer,1995;76(8):1330～5
[2]Jones DV,Winn RJ,Brown BW,et al. Randomized phase Ⅲ study of 5-Fu plus HDFA versus 5- Fu plus FA plus methyl-lomustine for patients with advanced colorectal cancer. Cancer,1995;76(10):1709～14
, 百拇医药
[3]王瑞林,樊青霞,王志良,等.醛氢叶酸、5-氟脲嘧啶、顺铂疗法治疗食管癌的增效作用. 中华肿瘤杂志,1995;17(5):362～4
[4]Matsuka H,Yano K,Takiguchi S,et al. Advantage of combined treatment of CPT-11and 5- Fluorouracil. Anticancer Res,1995;15:1447
[5]Potmesil M. Camptothecins:From bench research to hospital wards. Cancer Res,1994;54:1431
[6]郑秀立,潘良熹,黄富麟.高低剂量醛氢叶酸合并5-氟脲嘧啶治疗晚期胃肠道癌.肿瘤防 治研究,1994;21(5):323
[7]Rintels PB,Kenney RM,Crowley JP. Therapeutic support of the patients with thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am,1994;8(6):1131～57
(1999-04-17收稿)
(1999-07-06修回), 百拇医药
单位：孙君重 南阳市第一人民医院肿瘤科(河南省南阳市 473010)；周萌 南阳市第一人民医院肿瘤科(河南省南阳市 473010)；常占国 南阳市第一人民医院肿瘤科(河南省南阳市 473010)
关键词：晚期食管癌；化学治疗；羟基喜树碱
中国肿瘤临床000411
摘要 目的：寻找晚期食管癌的有效治疗方法。方法：自1995年3月至1998年4月以DLF方案 (顺铂、醛氢叶酸、5-氟脲嘧啶)加与不加羟基喜树碱(HCPT)治疗晚期食管癌。结果： 治疗组有效率68.7%，而对照组为43.3%，差异显著(P<0.05).主要毒副作用为纳差、恶心或哎吐，其发生率为85.3%,但多为Ⅰ～Ⅱ级；白细胞下降在治疗组和对照组分别为82.4%和63.45%,差异不且有统计学意义(P>0.05)Ⅲ～Ⅳ级白细胞下降少见；血小板下降两组分别为35.3%和10%，差异显著(P<0.05)但亦多为Ⅰ～Ⅱ级;口腔粘膜炎和腹痛、腹泻等副作用也比较轻。结论：我们认为DLFH方案治疗晚期食管癌安全有效，是一种可行和方案。
, 百拇医药
Clinical Observation on Esophageal Cancer Patients Treated
with DLF Scheme Plus Hydrocamptothecin
Sun Junzhong Zhou Meng Chang Zhanguo
(Department of Oncology, Nanyang First People′ s Hospital, Nanyang)
Abstract Objective: To search an effective management for esophageal cancer patients. Methods: From March 1995 to April 1998, sixty-four cases of esophageal cancer were randomly divided into two groups: the treatment group recieved a combined therapy of cisplatin, leucovorin, 5-fluorouracil plus hydrocamptothecin (DLFH) and the control group recieved cisplatin,leucovorin and 5-fluorouracil (DLF) without hydrocamptothecin. The efficacy and toxicity in these two groups were evaluated after two courses of treatment. Results: The overall response rate of the treatment group was 68.7% , while the control group was 43.3% with significant difference (P<0.05).The major toxicities included anorexia,nausea,vomiting,leucopnia and reduced platelete count,but it was tolerabie in most of the patients.Conclusion:The combination regimen of DLFH is effective and safe for esophageal cancer patients.
, 百拇医药
Key Words Esophageal cancer Chemotherapy Hydrocamptothecinecin
醛氢叶酸(CF)增效5-氟脲嘧啶(5-FU)用于消化系统恶性肿瘤的治疗已受到普遍认 可[1～3]，但观察在治疗已出现转移的晚期患者，特别是瘤负荷大的患者时，效果不尽人 意。我科于1995年3月至1998年4月以DLF方案为基础，随机加羟基喜树碱(HCPT)治疗晚期食 管癌，以DLF方案为对照，辅以惠尔血(G-CSF)支持治疗，共64例，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 对象
均系本科1995年3月至1998年4月间的住院患者。胃镜或钡餐透视证实为食管癌，B超或胸 部X线或CT证实有肝、肺等重要脏器转移或体检发现有远隔转移性包块，均经手术或活检病 理证实；Karnofsky计分60分以上，预计生存时间>2个月。
, 百拇医药
1.2 一般资料
对符合上述条件的患者，随机分为治疗组和对照组，两组患者在年龄、性别、既往治疗 、活动计分等方面均相似，见表1。两组患者均有肝、肺等重要脏器或其它部位远隔转移， 其转移情况两组患者亦相似。
1.3 治疗方法
表1 治疗组和对照组患者一般资料比较 类别
治疗组
对照组
例数
34
30
年龄范围(中数值)(岁)
, 百拇医药
42～70(52)
38～71(52.50
性别
男
22
20
女
12
10
Karnofsky计分
100～80
12
9
, http://www.100md.com
80～70
18
19
70～60
4
2
既往治疗
未治
4
2
化疗
14
13
放疗
, 百拇医药
20
17
手术
30
28
1.3.1 要求已确诊、符合上述条件的患者，完善血、尿、便常规及肝肾功能检查；如血象 正常(WBC≥4.0×109/L,Plat≥100×109/L)，肝、肾功能无化疗禁忌证，即纳入本实验； 为避免原有治疗影响，要求所有患者受试前中断原有放、化疗4周以上；治疗期间，每周复 查血象，尿便常规1次；每2周复查肝肾功能1次，并详细记录用药期间症状、体征；用药满2 个周期后复查B超、CT或胸部X线，进行疗效评价。
1.3.2 用药方法治 疗组：顺铂(DDP)40mg/m2·d，第1、2天静滴，水化，利尿(每日输液2 500ml以上)；CF30mg/m2·d，第3～7天静脉冲入；5-FU500mg/m2·d，第3～7天静滴。HCP T10mg/d，第1～10天静脉注射。
, http://www.100md.com
对照组：DDP、CF、5-FU用法同治疗组，不加HCPT。
上述治疗21天为一周期，如WBC≤1.0×109/L或中性粒细胞<0.5×109/L，皮下注射G-CS F150μg2～3次。
用药前常规应用止吐剂恩丹西酮(Ondansetrone)8mg，化疗前肌注或口服；化疗后每4小 时口服恩丹西酮4mg，共2～3次。
1.4 疗效评价
依照WHO标准完全缓解(CR)：所有可测量病变完全消失，持续4周以上；部分缓解(PR)： 可测量病灶两最大垂径乘积缩小50%以上，持续4周以上；稳定(SD)：可测量病灶两最大垂 径乘积缩小>25%，但<50%或原有病灶增大<25%，没有新病灶出现；进展(PD)：原有病灶 两最大垂径乘积增大>25%或有新病灶出现。
, http://www.100md.com
1.5 毒副作用评价
依照WHO分级标准。
1.6 统计方法
采用χ2检验。
2 结果
治疗组有2例未完成原定2周期治疗，1例系经济原因；另1例系WBC下降合并肺部感染拒绝 第2周期治疗；对照组30例全部完成2周期治疗。62例可进行疗效评价，全部64例均可进行毒 副作用评价。
2.1 对照组及治疗组客观疗效比较(表2)
表2 治疗组、对照组疗效比较 例(%) 分组
疗效
, 百拇医药
CR
PR
SD
PD
CR+PR
治疗组(n=32)
6(18.6)
16(50.0)
8(25.0)
2(6.3)
22(683.7)
对照组(n=30)
, http://www.100md.com 3(10.0)
10(33.3)
13(43.3)
4(13.3)
13(43.3)
△与治疗组相比:χ2=4.08P<0.05
2.2 毒副作用
根据出现频率，本研究中最常见副作用为纳差、恶心或呕吐。治疗组，对照组分别占85. 3%，66.7%，但多为Ⅰ～Ⅱ级，WBC和Plat下降是最常见的血液学毒性，见表3。
表3 治疗组、对照组毒副作用比较 例(%) 分级
, 百拇医药 血液系统
非血液系统
WBC下降
Plat下降
呕吐
(纳差)
口腔炎
腹痛
(腹泻)
色素
沉着
Ⅰ～Ⅱ
24(70.6)
, 百拇医药
治疗组
17(56.7)
11(32.4)
28(82.4)
6(17.6)
5(14.7)
3(8.80
对照组
3(10.0)
19(63.3)
5(16.7)
3(10.0)
, 百拇医药
2(6.7)
Ⅲ～Ⅳ
治疗组
4(11.8)
1(2.9)
1(2.9)
2(5.9)
1(2.9)
0
对照组
2(6.7)
0
1(3.3)
, 百拇医药
2(6.7)
1(3.3)
0
△与治疗组相比χ2=2.38 P>0.05
△△与治疗组相比χ2=4.099P<0.05
△△△与治疗组相比χ2=3.08P>0.05
其他毒副作用两组均无显著差别。
两组患者均未出现肉眼血尿及肝肾功能损害。
3 讨论
晚期食管癌尤其是已出现远隔转移的患者仍缺乏理想的治疗方法。本研究以DLF方案为基 础加HCPT治疗晚期食管癌主要基于以下考虑：1)以CF增效5-FU治疗消化系统恶性肿瘤已显 示良好的抗肿瘤活性，但对晚期瘤负荷大的患者，疗效仍不理想；2)HCPT作为一种拓扑异构 酶Ⅰ抑制剂，从理论上讲应对食管癌有一定疗效，但现有文献较少；3)体外实验显示HCPT与5-FU合用具有 良好的协同作用，仅1μmol/L的低浓度就可使Snit-2细胞存活率大大下降[4]，因此，这 种联合从理论上是可行的。有关HCPT作用机理的研究表明：该药的作用靶点是拓扑异构酶Ⅰ (Topo-Ⅰ)，主要影响切开的DNA单链的再连接，即形成药物-Topo-I-DNA复合物使断 裂的DNA堆积，最终引起肿瘤细胞死亡[5]，这与5-FU作用机理是不同的，它们的联合可 能通过互补使其抗肿瘤作用大为增强。
, 百拇医药
文献报告表明：DLF方案的主要毒副作用是与CF有关的粘膜炎、腹疼、腹泻，而这种毒副 作用是剂量限制性毒性。随着CF用量的减少而减轻，当剂量减少为30mg/m2时疗效与高剂量 相似，但副作用明显减轻[6]。为此我们采用了30mg/m2·d的醛氢叶酸用量，并配合应用H CPT，结果显示治疗组有效率68.7%，而对照组为43.3%，差异显著(P<0.05)。这个结果低 于国内有关报道[3]，原因可能有：1)本研究对象均为瘤负荷大的晚期患者；2)相当部分 患者既往接受过放化疗，而疗效有所降低。
最常见的副作用是纳差、恶心或呕吐，其发生率治疗组和对照组分别为85.3%和66.7% ，然而Ⅲ～Ⅳ级者仅分别为2.9%和3.3%，差异无统计学意义；口腔粘膜炎发生率分别为23 .5%和23.4%，提示HCPT的加入并未使粘膜炎发生增加；血液学毒性为WBC和Plat下降，虽 然WBC下降治疗组高于对照组，但多为Ⅰ～Ⅱ级，差异无统计学意义(P>0.05)；血小板下降 亦高于对照组，差异显著(P<0.05)，但血小板计数绝大多数在4.0×109/L以上，没有出血并 发症发生。文献认为：血小板>20×109/L时一般无严重出血的危险[7]，可以不作预防性 治疗。
, 百拇医药
因此，我们认为对已失去手术和有效放疗机会的晚期食管癌患者，在体质允许的情况下 加大治疗强度，最大限度地减少肿瘤负荷，对提高缓解率，改善生活质量是有益的。通过我 们的初步观察，说明本方案是安全、有效的。
参考文献
[1]Matei D,Hagag N,Madajewicz S,et al. Preclinical and clinical evaluation of 5-fluorouracil biochemical modulation with Folinic acid and hydroxyurea for patients with colorectal carcinoma. Cancer,1995;76(8):1330～5
[2]Jones DV,Winn RJ,Brown BW,et al. Randomized phase Ⅲ study of 5-Fu plus HDFA versus 5- Fu plus FA plus methyl-lomustine for patients with advanced colorectal cancer. Cancer,1995;76(10):1709～14
, 百拇医药
[3]王瑞林,樊青霞,王志良,等.醛氢叶酸、5-氟脲嘧啶、顺铂疗法治疗食管癌的增效作用. 中华肿瘤杂志,1995;17(5):362～4
[4]Matsuka H,Yano K,Takiguchi S,et al. Advantage of combined treatment of CPT-11and 5- Fluorouracil. Anticancer Res,1995;15:1447
[5]Potmesil M. Camptothecins:From bench research to hospital wards. Cancer Res,1994;54:1431
[6]郑秀立,潘良熹,黄富麟.高低剂量醛氢叶酸合并5-氟脲嘧啶治疗晚期胃肠道癌.肿瘤防 治研究,1994;21(5):323
[7]Rintels PB,Kenney RM,Crowley JP. Therapeutic support of the patients with thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am,1994;8(6):1131～57
(1999-04-17收稿)
(1999-07-06修回), 百拇医药