国产羟乙膦酸钠防治原发性骨质疏松症的临床观察
作者：卓铁军 周秀明 申志祥 金尔雅
单位：卓铁军(江苏省省级机关医院骨质疏松科，南京，210024)；周秀明(江苏省省级机关医院骨质疏松科，南京，210024)；申志祥(江苏省省级机关医院骨质疏松科，南京，210024)；金尔雅(江苏省省级机关医院骨质疏松科，南京，210024)
关键词：原发性骨质疏松症；羟乙膦酸钠；骨密度；治疗
中国骨质疏松杂志000422 摘要 目的 观察国产羟乙膦酸钠治疗骨质疏松症的疗效。方法 羟乙膦酸钠组68例，服羟乙膦酸钠二疗程共6个月，对照组48例；2组每日均服碳酸钙0.6g，维生素D 125单位，连续半年。 结果 羟乙膦酸钠组腰椎及髋部BMD均升高，骨痛明显改善，与此同时，血清碱性磷酸酶、骨钙素、酸性磷酸酶及尿吡啶酚/肌酐比值明显降低，对照组用药前后无明显改变。不良反应轻。结论 羟乙膦酸钠是治疗原发性骨质疏松症安全、有效、方便、经济的药物。
, http://www.100md.com
Clinical Study on primary osteoporosis treated with etidronate disodium
Zhuo Tiejun，Zhou Xiuming，Shen Zhixiang
(Jiangsu Provincial Geriatrics Hospital,Nanjing 210024,China)
Abstract Objective To observe the efficacy of China-made etidronate disodium(ET)in treating primary osteoporosis.Method 68 cases of osteoporosis were treated with ET for two courses (400mg per morning for 14 days and three months for one course).The control group consisted of 48 cases.The two groups were all treated with calcium carbonate-vitamin D 0.6g q.n.for half a year.Result The bone mineral density of lumbar vertebra and hip was increased and bone pain was alleviated in ED group.Serum ALP,ACP,BGP and urine Pyd/Cr ratio were significantly decreased while the control group had no obvious change.The side effect of ED was slight. Conclusion ED is an effective medicine for treating primary osteoporosis and is characterized by safety,convenience and economy.
, 百拇医药
Key words Osteoporosis Etidronate disodium Bone mineral density Treatment
羟乙膦酸钠(edidronate)属第一代双膦酸盐化合物，20年前FDA批准其用于Paget病(变形性骨炎)和恶性肿瘤所致的高钙血症的治疗。近年来将羟乙膦酸钠长期、序贯法用于治疗骨质疏松症(OP)，收到满意的疗效[1，2]，其主要药理作用为抑制骨吸收。我院于1998年应用羟乙膦酸钠治疗原发性骨质疏松症，将临床结果分析如下。
1 材料和方法
1.1 研究对象
(1)男女无内分泌疾病及影响骨代谢的慢性病，肝肾功能正常，3个月未用雌激素、孕激素、降钙素和大量钙剂，1年内未使用二膦酸盐、氟化物及补肾中药。女性绝经后。
, http://www.100md.com
(2)腰椎骨密度(BMD)低于同性别峰值骨密度2个标准差(SD)以上。符合此条件者116例，随机分成2组，羟乙膦酸钠组68例，女52例、男16例，年龄49～73岁，平均62.6±7.9岁。绝经年限11.1±6.5年，体重指数(BMI)22.6±2.5，有15例发生骨折，占22.1%，其中Colle's骨折4例、股骨颈骨折3例、脊柱骨折2例、其他部位6例。对照组48例，女32例、男16例，年龄48～75岁，平均63.7±8.1岁，绝经年限12±5.3年，BMI23±2.6，有11例发生骨折，占22.9%，其中Colle's骨折2例、股骨颈骨折2例、脊柱骨折2例、其他部位5例。
1.2 用药方法
羟乙膦酸钠组给予羟乙膦酸钠(商品名：邦特林，由成都菊乐制药有限公司生产，每片200mg)，二个疗程(每日早餐前服400mg,一小时后进餐，连服14日)。羟乙膦酸钠组和对照组均服用碳酸钙-维生素D[(商品名：钙尔奇D，Caltrate D,苏州Lederle公司生产，每片含碳酸钙1500mg(元素钙600mg)、维生素D 125IU]，1片，饭后服，连续6个月。
, 百拇医药
1.3 观察项目
(1)临床症状：观察自发性腰背疼痛或/和负重疼痛、局部压痛、叩打痛及运动时疼痛的改善。疼痛可分为轻：可意识到疼痛，但不影响到工作；中：疼痛可忍受或部分影响到工作；重：疼痛无法忍受或不能工作。
(2)药物反应：观察用药后副反应及肝肾功能、血尿常规等变化。
(3)BMD测量：采用美国Lunar公司生产的Expert-XL双能X吸收骨密度仪(DEXA)，测定腰椎2～4、股骨颈、大转子和Wards三角区4个部位的BMD，以g/cm2表示。
(4)骨代谢生化指标测定：血清钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(BGP)、酸性磷酸酶(ACP)和尿吡啶酚/肌肝(Pyd/Cr)比值。
1.4 统计方法
, http://www.100md.com
2组疗效用Ridit检验，各指标间比较用t检检。
2 结果
2.1 BMD值的变化幅度比较：用药前2组BMD经t检验差异无显著意义(P>0.05)，和基线比较，羟乙膦酸钠组用药后4个部位BMD均上升，以腰椎2-4变化显著(P<0.05)，对照组用药后BMD腰椎2-4及Ward's三角区稍有上升，其余下降，无统计学意义。2组组间BMD差值比较，羟乙膦酸钠组疗效显著优于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 2组用药前后BMD值变化的比较(
±s g/cm2) 部位
羟乙膦酸钠组(n=68)
, http://www.100md.com 对照组(n=48)
用药前
用药后
差值
用药前
用药后
差值
腰椎2-4
0.847±0.1194
0.901±0.101
0.056±0.11be
0.851±0.138
, 百拇医药
0.862±0.115
0.01±0.078a
股骨颈
0.759±0.106d
0.777±0.103
0.018±0.111ad
0.734±0.109
0.723±0.116
-0.012±0.066a
Wards
, 百拇医药
0.558±0.09d
0.583±0.113
0.022±0.115ad
0.533±0.107
0.546±0.112
0.013±0.063a
大转子
0.623±0.12d
0.641±0.078
0.018±0.103ad
, 百拇医药
0.622±0.12
0.615±0.13
-0.005±0.041a
注：2组用药前后自身对照t检验：aP>0.05，bP<0.05，2组组间比较t检验：dP>0.05，eP<0.052.2 骨代谢生化各指标的比较：用药前2组骨代谢生化各项指标经t检验无显著差异，用药后羟乙膦酸钠组血清和尿生化指标比值下降，具有统计学意义，对照组各生化指标下降不明显，2组组间比较差异有非常显著性，血清钙和磷2项指标变化不明显。见表2。
2.3 疼痛症状缓解情况的比较：根据疼痛的判定标准，2组用药后腰背疼痛等临床症状的改善情况，羟乙膦酸钠组总有效率为85%，对照组为40%，差异显著。见表3。
, 百拇医药
2.4 不良反应：羟乙膦酸钠组在治疗中上腹部不适5例，经对症治疗症状消失。肝肾功能、血尿常规在用药期间均无异常，治疗期间无新的骨折发生。
表2 2组骨代谢生化指标变化比较(±s) 项目
羟乙膦酸钠组(n=68)
对照组(n=48)
用药前
用药后
差值
用药前
用药后
差值
, 百拇医药
CA mmol/L
2.24
±0.1d
2.26
±0.11
-0.03
±0.16ad
2.26
±0.11
2.27
±0.1
0.01
, 百拇医药
±0.1a
Pmmol/L
1.17
±0.17d
1.21
±0.18
-0.02
±0.24ad
1.20
±0.22
1.20
±0.15
, 百拇医药
-0.02
±0.24a
ALP U/L
85
±17d
74
±19
-11
±17ce
81
±18
78
, 百拇医药
±17
-3
±13a
BGP ng/L
6.6
±1.6d
4.7
±1.3
-1.9
±1.8cf
5.9
±1.2
, 百拇医药
6.1
±1.5
0.13
±1.3a
ACP U/L
2.7
±0.7d
2.4
±0.5
-0.3
±0.8bd
2.9
, 百拇医药
±0.9
2.8
±0.9
-0.2
±0.6a
Pyd/Cr nmol/μmol
48
±12d
41
±10
-7
±9cf
, 百拇医药
43
±13
44
±11
1
±5a
注：2组用药前后自身对照t检验：aP>0.05，bP<0.05，cP<0.01，2组组间比较t检验：dP>0.05，eP<0.05，fP<0.01表3 2组骨痛症状改善情况的比较(例) 组别
总有效
无效
, 百拇医药
R值
数
%
数
%
羟乙膦酸钠组
58
85
10
15
0.3841c
对照组
19
, 百拇医药
40
29
60
0.6642
注：2组间比较经Ridit分析cP<0.013 讨论
原发性骨质疏松症，是随着年龄增长必然发生的一种生理性退行性全身骨骼疾病，其骨吸收大于骨形成，骨重建呈负平衡，因此发生骨量减少，骨的微观结构破坏，骨的脆性增加，最终导致骨折以至致残的严重临床后果。目前OP在世界常见病中已跃居第七位，我国OP患者现约有九千万人，所以在我国作为老年病之一的OP诊治工作显得十分重要。本文研究显示羟乙膦酸钠组接受治疗半年后，BMD及骨代谢生化指标较对照组发生显著变化。我们选用的骨代谢主要生化指标为血清ALP、BGP、ACP及尿Pyd/Cr比值，血清ALP由成骨细胞和肝脏产生，在肝脏正常情况下，可作为成骨的指标，BGP由成骨细胞合成分泌的一种非胶原蛋白，特异性表示成骨活性，为骨形成的敏感指标。ACP主要由破骨细胞释放，ACP水平可以反应破骨细胞活性和骨吸收状况[3]，Pyd是骨内Ⅰ型胶原的重要组成成分，是特异性反应骨吸收的敏感指标。血清ALP、BGP、ACP及尿Pyd/Cr比值4项是临床常用的推断代谢性骨病、反应骨转换率的特异性生化指标。羟乙膦酸钠组用药后ALP、BGP、ACP和尿Pyd/Cr比值均降低。结果提示羟乙膦酸钠在体内抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换。由于抑制骨吸收，骨吸收深度减少或者骨转换的降低，使骨吸收和骨形成的不平衡得到改善，因而维持或骨量增加[4]。本文羟乙膦酸钠组用药后腰椎及髋部的BMD均增加，平均腰椎增加为6.3%、股骨颈2.4%、Ward's三角区4.5%、股骨大转子2.9%，腰椎BMD有非常显著上升。另外，OP引起的腰背疼痛症状也改善，关节活动度增加，均较单服碳酸钙-维生素D者变化显著。
, 百拇医药
4 结论
临床研究表明：服用羟乙膦酸钠半年后，BMD增加，原发性骨质疏松症患者骨痛症状改善，不良反应轻微，无新的骨折发生，另外该药的间歇、周期性治疗方法，科学、方便、经济，均值得临床推广。
参考文献
1，Watts NB,Harris ST,Genant HK,et al.Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopusal osteoporosis.New Engl J Med,1990,323(2):73.
2，Storm T,Steiniche T,Thamsborg G,et al.Change in histomorphometry after long term treatment with intermittent cyclic etidronate for postmenopausal osteoporosis.J Bone Miner Bes.1993,8,199-208.
3，薛廷.与骨吸收有关的生化检查.刘忠厚主编.骨质疏松学.第一版，北京：科学出版社，1998.218-220.
4，姚吉龙，王洪复，黄丽敏.双膦酸盐抑制骨吸收机制及其防治骨质疏松研究进展.中国骨质疏松杂志，1998，4：78-80., http://www.100md.com
单位：卓铁军(江苏省省级机关医院骨质疏松科，南京，210024)；周秀明(江苏省省级机关医院骨质疏松科，南京，210024)；申志祥(江苏省省级机关医院骨质疏松科，南京，210024)；金尔雅(江苏省省级机关医院骨质疏松科，南京，210024)
关键词：原发性骨质疏松症；羟乙膦酸钠；骨密度；治疗
中国骨质疏松杂志000422 摘要 目的 观察国产羟乙膦酸钠治疗骨质疏松症的疗效。方法 羟乙膦酸钠组68例，服羟乙膦酸钠二疗程共6个月，对照组48例；2组每日均服碳酸钙0.6g，维生素D 125单位，连续半年。 结果 羟乙膦酸钠组腰椎及髋部BMD均升高，骨痛明显改善，与此同时，血清碱性磷酸酶、骨钙素、酸性磷酸酶及尿吡啶酚/肌酐比值明显降低，对照组用药前后无明显改变。不良反应轻。结论 羟乙膦酸钠是治疗原发性骨质疏松症安全、有效、方便、经济的药物。
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Clinical Study on primary osteoporosis treated with etidronate disodium
Zhuo Tiejun，Zhou Xiuming，Shen Zhixiang
(Jiangsu Provincial Geriatrics Hospital,Nanjing 210024,China)
Abstract Objective To observe the efficacy of China-made etidronate disodium(ET)in treating primary osteoporosis.Method 68 cases of osteoporosis were treated with ET for two courses (400mg per morning for 14 days and three months for one course).The control group consisted of 48 cases.The two groups were all treated with calcium carbonate-vitamin D 0.6g q.n.for half a year.Result The bone mineral density of lumbar vertebra and hip was increased and bone pain was alleviated in ED group.Serum ALP,ACP,BGP and urine Pyd/Cr ratio were significantly decreased while the control group had no obvious change.The side effect of ED was slight. Conclusion ED is an effective medicine for treating primary osteoporosis and is characterized by safety,convenience and economy.
, 百拇医药
Key words Osteoporosis Etidronate disodium Bone mineral density Treatment
羟乙膦酸钠(edidronate)属第一代双膦酸盐化合物，20年前FDA批准其用于Paget病(变形性骨炎)和恶性肿瘤所致的高钙血症的治疗。近年来将羟乙膦酸钠长期、序贯法用于治疗骨质疏松症(OP)，收到满意的疗效[1，2]，其主要药理作用为抑制骨吸收。我院于1998年应用羟乙膦酸钠治疗原发性骨质疏松症，将临床结果分析如下。
1 材料和方法
1.1 研究对象
(1)男女无内分泌疾病及影响骨代谢的慢性病，肝肾功能正常，3个月未用雌激素、孕激素、降钙素和大量钙剂，1年内未使用二膦酸盐、氟化物及补肾中药。女性绝经后。
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(2)腰椎骨密度(BMD)低于同性别峰值骨密度2个标准差(SD)以上。符合此条件者116例，随机分成2组，羟乙膦酸钠组68例，女52例、男16例，年龄49～73岁，平均62.6±7.9岁。绝经年限11.1±6.5年，体重指数(BMI)22.6±2.5，有15例发生骨折，占22.1%，其中Colle's骨折4例、股骨颈骨折3例、脊柱骨折2例、其他部位6例。对照组48例，女32例、男16例，年龄48～75岁，平均63.7±8.1岁，绝经年限12±5.3年，BMI23±2.6，有11例发生骨折，占22.9%，其中Colle's骨折2例、股骨颈骨折2例、脊柱骨折2例、其他部位5例。
1.2 用药方法
羟乙膦酸钠组给予羟乙膦酸钠(商品名：邦特林，由成都菊乐制药有限公司生产，每片200mg)，二个疗程(每日早餐前服400mg,一小时后进餐，连服14日)。羟乙膦酸钠组和对照组均服用碳酸钙-维生素D[(商品名：钙尔奇D，Caltrate D,苏州Lederle公司生产，每片含碳酸钙1500mg(元素钙600mg)、维生素D 125IU]，1片，饭后服，连续6个月。
, 百拇医药
1.3 观察项目
(1)临床症状：观察自发性腰背疼痛或/和负重疼痛、局部压痛、叩打痛及运动时疼痛的改善。疼痛可分为轻：可意识到疼痛，但不影响到工作；中：疼痛可忍受或部分影响到工作；重：疼痛无法忍受或不能工作。
(2)药物反应：观察用药后副反应及肝肾功能、血尿常规等变化。
(3)BMD测量：采用美国Lunar公司生产的Expert-XL双能X吸收骨密度仪(DEXA)，测定腰椎2～4、股骨颈、大转子和Wards三角区4个部位的BMD，以g/cm2表示。
(4)骨代谢生化指标测定：血清钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(BGP)、酸性磷酸酶(ACP)和尿吡啶酚/肌肝(Pyd/Cr)比值。
1.4 统计方法
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2组疗效用Ridit检验，各指标间比较用t检检。
2 结果
2.1 BMD值的变化幅度比较：用药前2组BMD经t检验差异无显著意义(P>0.05)，和基线比较，羟乙膦酸钠组用药后4个部位BMD均上升，以腰椎2-4变化显著(P<0.05)，对照组用药后BMD腰椎2-4及Ward's三角区稍有上升，其余下降，无统计学意义。2组组间BMD差值比较，羟乙膦酸钠组疗效显著优于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 2组用药前后BMD值变化的比较(
±s g/cm2) 部位羟乙膦酸钠组(n=68)
, http://www.100md.com 对照组(n=48)
用药前
用药后
差值
用药前
用药后
差值
腰椎2-4
0.847±0.1194
0.901±0.101
0.056±0.11be
0.851±0.138
, 百拇医药
0.862±0.115
0.01±0.078a
股骨颈
0.759±0.106d
0.777±0.103
0.018±0.111ad
0.734±0.109
0.723±0.116
-0.012±0.066a
Wards
, 百拇医药
0.558±0.09d
0.583±0.113
0.022±0.115ad
0.533±0.107
0.546±0.112
0.013±0.063a
大转子
0.623±0.12d
0.641±0.078
0.018±0.103ad
, 百拇医药
0.622±0.12
0.615±0.13
-0.005±0.041a
注：2组用药前后自身对照t检验：aP>0.05，bP<0.05，2组组间比较t检验：dP>0.05，eP<0.052.2 骨代谢生化各指标的比较：用药前2组骨代谢生化各项指标经t检验无显著差异，用药后羟乙膦酸钠组血清和尿生化指标比值下降，具有统计学意义，对照组各生化指标下降不明显，2组组间比较差异有非常显著性，血清钙和磷2项指标变化不明显。见表2。
2.3 疼痛症状缓解情况的比较：根据疼痛的判定标准，2组用药后腰背疼痛等临床症状的改善情况，羟乙膦酸钠组总有效率为85%，对照组为40%，差异显著。见表3。
, 百拇医药
2.4 不良反应：羟乙膦酸钠组在治疗中上腹部不适5例，经对症治疗症状消失。肝肾功能、血尿常规在用药期间均无异常，治疗期间无新的骨折发生。
表2 2组骨代谢生化指标变化比较(
±s) 项目羟乙膦酸钠组(n=68)
对照组(n=48)
用药前
用药后
差值
用药前
用药后
差值
, 百拇医药
CA mmol/L
2.24
±0.1d
2.26
±0.11
-0.03
±0.16ad
2.26
±0.11
2.27
±0.1
0.01
, 百拇医药
±0.1a
Pmmol/L
1.17
±0.17d
1.21
±0.18
-0.02
±0.24ad
1.20
±0.22
1.20
±0.15
, 百拇医药
-0.02
±0.24a
ALP U/L
85
±17d
74
±19
-11
±17ce
81
±18
78
, 百拇医药
±17
-3
±13a
BGP ng/L
6.6
±1.6d
4.7
±1.3
-1.9
±1.8cf
5.9
±1.2
, 百拇医药
6.1
±1.5
0.13
±1.3a
ACP U/L
2.7
±0.7d
2.4
±0.5
-0.3
±0.8bd
2.9
, 百拇医药
±0.9
2.8
±0.9
-0.2
±0.6a
Pyd/Cr nmol/μmol
48
±12d
41
±10
-7
±9cf
, 百拇医药
43
±13
44
±11
1
±5a
注：2组用药前后自身对照t检验：aP>0.05，bP<0.05，cP<0.01，2组组间比较t检验：dP>0.05，eP<0.05，fP<0.01表3 2组骨痛症状改善情况的比较(例) 组别
总有效
无效
, 百拇医药
R值
数
%
数
%
羟乙膦酸钠组
58
85
10
15
0.3841c
对照组
19
, 百拇医药
40
29
60
0.6642
注：2组间比较经Ridit分析cP<0.013 讨论
原发性骨质疏松症，是随着年龄增长必然发生的一种生理性退行性全身骨骼疾病，其骨吸收大于骨形成，骨重建呈负平衡，因此发生骨量减少，骨的微观结构破坏，骨的脆性增加，最终导致骨折以至致残的严重临床后果。目前OP在世界常见病中已跃居第七位，我国OP患者现约有九千万人，所以在我国作为老年病之一的OP诊治工作显得十分重要。本文研究显示羟乙膦酸钠组接受治疗半年后，BMD及骨代谢生化指标较对照组发生显著变化。我们选用的骨代谢主要生化指标为血清ALP、BGP、ACP及尿Pyd/Cr比值，血清ALP由成骨细胞和肝脏产生，在肝脏正常情况下，可作为成骨的指标，BGP由成骨细胞合成分泌的一种非胶原蛋白，特异性表示成骨活性，为骨形成的敏感指标。ACP主要由破骨细胞释放，ACP水平可以反应破骨细胞活性和骨吸收状况[3]，Pyd是骨内Ⅰ型胶原的重要组成成分，是特异性反应骨吸收的敏感指标。血清ALP、BGP、ACP及尿Pyd/Cr比值4项是临床常用的推断代谢性骨病、反应骨转换率的特异性生化指标。羟乙膦酸钠组用药后ALP、BGP、ACP和尿Pyd/Cr比值均降低。结果提示羟乙膦酸钠在体内抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换。由于抑制骨吸收，骨吸收深度减少或者骨转换的降低，使骨吸收和骨形成的不平衡得到改善，因而维持或骨量增加[4]。本文羟乙膦酸钠组用药后腰椎及髋部的BMD均增加，平均腰椎增加为6.3%、股骨颈2.4%、Ward's三角区4.5%、股骨大转子2.9%，腰椎BMD有非常显著上升。另外，OP引起的腰背疼痛症状也改善，关节活动度增加，均较单服碳酸钙-维生素D者变化显著。
, 百拇医药
4 结论
临床研究表明：服用羟乙膦酸钠半年后，BMD增加，原发性骨质疏松症患者骨痛症状改善，不良反应轻微，无新的骨折发生，另外该药的间歇、周期性治疗方法，科学、方便、经济，均值得临床推广。
参考文献
1，Watts NB,Harris ST,Genant HK,et al.Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopusal osteoporosis.New Engl J Med,1990,323(2):73.
2，Storm T,Steiniche T,Thamsborg G,et al.Change in histomorphometry after long term treatment with intermittent cyclic etidronate for postmenopausal osteoporosis.J Bone Miner Bes.1993,8,199-208.
3，薛廷.与骨吸收有关的生化检查.刘忠厚主编.骨质疏松学.第一版，北京：科学出版社，1998.218-220.
4，姚吉龙，王洪复，黄丽敏.双膦酸盐抑制骨吸收机制及其防治骨质疏松研究进展.中国骨质疏松杂志，1998，4：78-80., http://www.100md.com