一种新的长效磺脲类降糖药：格列美脲
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中国糖尿病杂志 2000年第4期第8卷 综述
华西医科大学附属第一医院内科 邮政编码 610041 童南伟 梁荩忠
关键词：
摘要：
中国糖尿病杂志000413 格列美脲(glimepiride,GM)是一种长效的磺脲类(SU)降糖药，由 于其每日口服一次，疗效好，安全，因此于1995年由美国食品与药物管理局(FDA)推荐用于 治疗2型糖尿病[1]。现将GM的药理及临床研究资料简介如下。
一、化学结构
GM属SU，一般将其归为第三代SU，也有人称之为第二代SU[2]。
化学名：1-[对位-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基 苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环乙基)脲。异名：Hoe-490。分子量：490.6Da。分子式： C24H34N4O5S。结构式：①SU的基本结构为
R2；②第二代SU的基本结构为R1-CO-NH-CH2-CH2-
；③GM的结构为
；④其它SU的结 构：
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格列苯脲：
格列吡嗪；
二、药理作用
(一)降糖作用的机制
1.对胰岛β细胞的作用：已知SU在发挥对胰岛β细胞作用时，必须首先与β细胞表面的SU受 体 结合，然后与β细胞表面的ATP-敏感K+通道偶联。此通道关闭，细胞膜去极化，释放胰 岛素(Ins)。因此，SU能刺激β细胞释放Ins，从而降低血糖。不同的SU与不同的SU受体结合 ，格列苯脲是与140-KDa受体蛋白结合，而GM是与65-KDa蛋白结合[3]，因而二者 对β细胞的作用不甚完全相同。GM与SU受体的结合较格列苯脲快2～3倍，且离解快8～9倍， 其确确机制不明[4]。
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在胰腺切除的狗、大鼠或STZ-糖尿病大鼠或阿脲(alloxan)-糖尿病大鼠使用SU后血糖并无 明显下降，说明刺激β细胞分泌Ins为GM降血糖的主要作用途径[2]。
2.胰外作用：SU的胰外作用已基本阐明，但不同的SU其胰外作用也有差别。使用SU后血浆胰 岛素增加值(△PI)/血糖下降值(△PG)的比值常被作为评价SU胰外作用的一个指标，比值低 说明血糖下降的同时血Ins增加不多，胰外作用越强。给健康的狗投予SU，使之发生低血糖 ，血糖降低至同一水平的△PI/△PG的比值依次为GM<格列吡嗪<格列齐特<格列苯脲，说 明在SU中GM的胰外作用较其它SU突出[5]。用Ins抵抗的糖尿病动物模型KK-AY鼠 ，观察具有相同降糖效应的不同SU在Ins抵抗时的降糖作用，疗程为8周。结果GM组的血糖下 降40%，血Ins下降50%，糖化血红蛋白(HbA1c)下降33%，而格列苯脲、格列吡嗪组则上述 指标变化不明显，当然这些改变的意义尚待研究。评价SU胰外作用的另一途径为测定其在脂 肪细胞、骨骼肌细胞的葡萄糖运载体4(GLUT4)的转位对脂及糖原合成等的影响。体外试验 表明，GM促进葡萄糖的摄取和利用是通过脂肪和骨骼肌细胞的GLUT4转位实现的[5] ，且其促进脂肪合成及糖原合成的作用为格列苯脲的近2倍[6]。上述的非人体试验 表明GM有较明显的胰外作用。
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临床研究显示在血糖下降相同的情况下，GM组的血空腹Ins及C-肽水平低于格列苯脲组 [7]。
总之，现有的研究资料表明GM有胰外作用，表现为可使周围组织对Ins的敏感性增加，周围 组织对葡萄糖摄取、利用增加，脂肪和糖原合成增加。
3.对胰升糖素(Glu)的影响：SU对Glu的影响是一个有争议的问题。从对离体大鼠胰腺灌注的 研究看，格列苯脲能刺激Ins、Glu及生长抑素的释放，GM有类似作用，但刺激Glu的升高不 明显，此点可能与其降糖作用发挥较快有关[2]。
(二)对血小板功能的影响[8]
单次投予GM，可使正常家兔的ADP诱导的血小板聚集减少。这种作用在长期口服GM组较单次 给药组更明显。STZ-糖尿病大鼠使用GM 5周后也表现出血小板聚集受到抑制。
, 百拇医药
(三)对乳酸代谢的影响[2]
高浓度GM灌注大鼠肝脏，对乳酸的糖异生没有影响，也不影响灌注大鼠后肢对葡萄糖的摄取 和乳酸产生。
(四)对心血管系统的影响[1]
SU对β细胞的K+-ATP通道起作用，可能对心脏的K+-ATP通道也有影响。于此，Bijstr a等对非糖尿病志愿受试者投予SU，观察前臂血管扩张剂二氮嗪(能打开K+-ATP通道)的反 应。结果发现格列苯脲明显抑制二氮嗪诱发的前臂血流增加，而GM和安慰剂则无明显影响前 臂血流的作用。动物试验发现GM对心律的影响较格列苯脲小；格列苯脲和格列吡嗪可使低血 压狗的血压上升，而GM的作用不明显，表明GM对心血管系统的影响极小。
三、药物代谢动力学[9，10]
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口服GM后生物利用度近100%，99%以上与血浆蛋白结合，血高峰浓度与剂量成比例关系，达 峰时间为2～3小时，且正常人和2型糖尿病病人相似。单剂量给药与多剂量给药比较，后者 未见有药物聚积的证据。进餐时口服GM，达峰时间延迟近10%。单次GM的降糖高峰为服药后2 ～3小时，降糖活性在24小时可检测到。
口服GM吸收后在肝经过氧化酶的作用转化为羟甲基化衍生物(M1)，M1在细胞溶质中进一步氧化为羟化产物(M2)。GM极少以原形从尿中排 出，GM代谢后60%从尿中排泄，以M1为主；40%经胆汁从大便排出，以M2为主。
临床试验未发现65岁以上和65岁以下者的疗效和安全性方面有何差异。肌酐清除率(Ccr)>5 0ml/min，20～50ml/min，<20ml/min三组病例的GM半衰期无差别，但随着Ccr的降低，M1 和M2的半衰期延长。另一方面，GM的降糖作用未显出三组间有显著性差异，但肝功能不全 者的GM量应相对小一些。
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四、临床疗效[1，11，12]
从已完成的5 000例GM临床疗效观察资料看，GM每日8mg与16mg的降糖疗效并无显著性差异， 但每日1mg、4mg、8mg比较，降糖作用依次增加，其空腹血糖分别下降2.4、3.9、4.1mmo l/L；餐后2小时血糖分别下降3.5、5.1和5.2mmol/L；HbA1c分别下降1.2%、1.8%和 1.9%。
GM与格列苯脲比较，二组降糖疗效无差别，但GM组的低血糖发生率较低，为1.7%～11.0% ；后者为5.0%～14%。GM与格列吡嗪比较，二者的降糖效果相近。
虽然SU在临床上均可与Ins合用，但GM是唯一被FDA认可的可与Ins合用的SU。
五、副作用[1，11，12]
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GM最常见的不良反应为头晕和头痛，二者发生率均不超过2%；但应用中应警惕其它SU可有的 副作用，如过敏、对白细胞的影响、对肝功能的影响等。
六、与其它药物间的相互作用[1]
血管紧张素转换酶抑制剂对GM降糖作用无影响，普奈洛尔使GM血浓度增加20%，半衰期延长1 5%，雷尼替丁不影响GM的分布，大量阿斯匹林使GM峰浓度增加34%。钙通道阻滞剂、雌激素 、调脂药(贝特类、他汀类)、甲状腺激素等对GM无影响。
七、临床应用[2]
GM的适应证与SU相同，但一般应在早餐前半小时左右服用，每日1次口服，每1～2周调整一 次剂量，最大剂量为8mg。可与Ins、双胍类及α-葡萄糖苷酶抑制剂合用，也可与曲格列酮 合用。
, 百拇医药 参 考 文 献
1，Campbell RK.Glimepiride:role of a new sulfonylurea in the treatment of type 2 diabetes mellitus.Ann Pharmacother,1998,32:1044.
2，Geisen K.Special pharmacology of the new sulfonylurea glimepiride.Arzneim Fors ch,1988,38:1120.
3，Kramer W,Muller G,Girbig F,et al.Differential interaction of glimepiride and g libenclamide with the β-cell sulfonylurea receptor.Ⅱ.Photoaffinity labeling o f a 65 Kda protein by [3 H] glimepiride.Biochim Biophys Acta,1994,1191:2 78.
, http://www.100md.com
4，Muller G,Hartz D,Punter J,et al.Differential interaction of glimepiride and gl ibenclamide with the β-cell sulfonylurea receptor.I.Binding characteristics.Bi ochim Biophys Acta,1994,1191:267.
5，Muller G,Satoh Y,Geisen K.Extrapancreatic effects of sulfonylureas:a compariso n between glimepiride and conventional sulfonylureas.Diabetes Res Clin Pract,199 5,28(suppl):s115.
6，Muller G,Wied S,Wetekam EM,et al.Stimulation of glucose utilization in 3T3 adi pocytes and rat diaphragm in vitro by the sulfonylurea glimepiride and glibencla mide,is correlated with modulations of the cAMP regulatory cascade.Biochem Pharm acol,1994,48:985.
, 百拇医药
7，Draeger KE,Wernicke-Panten K,Lomp HJ,et al.Long-term treatment of type 2 d iabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl):a dou ble-blind comparison with glibenclamide.Horm Metab Res,1996,28:419.
8，Ozaki Y,Yatomi Y,Kume S.Effects of oral hypoglycemic agents on platelet functi ons.Biochem Pharmacol,1992,44:687.
9，Yamazaki H,Tabate S.Sex difference in pharmacokinetics of the novel sulfonylur ea antidiabetic glimepiride in rats.Arzneim Forsch,1993,43:1317.
, 百拇医药
10，Rosenkranz B.Pharmacokinetic basis for the safety of glimepiride in risk grou ps of NIDDM patients.Horm Res Metab,1996,28:434.
11，Rosenstock J,Schneider J,Samols E,et al.Glimepiride a new oncedaily sulfonylu rea.A double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients.Diabetes Care,19 96,19:1194.
12，Goldberg RB,Schneider J,Holvey SM,et al.A dose-response study of glimepiride in patients with NIDDM who have previously received sulfonylurea agents.Diabete s Care,1996,19:849.
收稿：1999-03-30
修回：2000-03-17, 百拇医药
关键词：
摘要：
中国糖尿病杂志000413 格列美脲(glimepiride,GM)是一种长效的磺脲类(SU)降糖药，由 于其每日口服一次，疗效好，安全，因此于1995年由美国食品与药物管理局(FDA)推荐用于 治疗2型糖尿病[1]。现将GM的药理及临床研究资料简介如下。
一、化学结构
GM属SU，一般将其归为第三代SU，也有人称之为第二代SU[2]。
化学名：1-[对位-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基 苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环乙基)脲。异名：Hoe-490。分子量：490.6Da。分子式： C24H34N4O5S。结构式：①SU的基本结构为
R2；②第二代SU的基本结构为R1-CO-NH-CH2-CH2-；③GM的结构为；④其它SU的结 构：, http://www.100md.com
格列苯脲：
格列吡嗪；
二、药理作用
(一)降糖作用的机制
1.对胰岛β细胞的作用：已知SU在发挥对胰岛β细胞作用时，必须首先与β细胞表面的SU受 体 结合，然后与β细胞表面的ATP-敏感K+通道偶联。此通道关闭，细胞膜去极化，释放胰 岛素(Ins)。因此，SU能刺激β细胞释放Ins，从而降低血糖。不同的SU与不同的SU受体结合 ，格列苯脲是与140-KDa受体蛋白结合，而GM是与65-KDa蛋白结合[3]，因而二者 对β细胞的作用不甚完全相同。GM与SU受体的结合较格列苯脲快2～3倍，且离解快8～9倍， 其确确机制不明[4]。
, http://www.100md.com
在胰腺切除的狗、大鼠或STZ-糖尿病大鼠或阿脲(alloxan)-糖尿病大鼠使用SU后血糖并无 明显下降，说明刺激β细胞分泌Ins为GM降血糖的主要作用途径[2]。
2.胰外作用：SU的胰外作用已基本阐明，但不同的SU其胰外作用也有差别。使用SU后血浆胰 岛素增加值(△PI)/血糖下降值(△PG)的比值常被作为评价SU胰外作用的一个指标，比值低 说明血糖下降的同时血Ins增加不多，胰外作用越强。给健康的狗投予SU，使之发生低血糖 ，血糖降低至同一水平的△PI/△PG的比值依次为GM<格列吡嗪<格列齐特<格列苯脲，说 明在SU中GM的胰外作用较其它SU突出[5]。用Ins抵抗的糖尿病动物模型KK-AY鼠 ，观察具有相同降糖效应的不同SU在Ins抵抗时的降糖作用，疗程为8周。结果GM组的血糖下 降40%，血Ins下降50%，糖化血红蛋白(HbA1c)下降33%，而格列苯脲、格列吡嗪组则上述 指标变化不明显，当然这些改变的意义尚待研究。评价SU胰外作用的另一途径为测定其在脂 肪细胞、骨骼肌细胞的葡萄糖运载体4(GLUT4)的转位对脂及糖原合成等的影响。体外试验 表明，GM促进葡萄糖的摄取和利用是通过脂肪和骨骼肌细胞的GLUT4转位实现的[5] ，且其促进脂肪合成及糖原合成的作用为格列苯脲的近2倍[6]。上述的非人体试验 表明GM有较明显的胰外作用。
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临床研究显示在血糖下降相同的情况下，GM组的血空腹Ins及C-肽水平低于格列苯脲组 [7]。
总之，现有的研究资料表明GM有胰外作用，表现为可使周围组织对Ins的敏感性增加，周围 组织对葡萄糖摄取、利用增加，脂肪和糖原合成增加。
3.对胰升糖素(Glu)的影响：SU对Glu的影响是一个有争议的问题。从对离体大鼠胰腺灌注的 研究看，格列苯脲能刺激Ins、Glu及生长抑素的释放，GM有类似作用，但刺激Glu的升高不 明显，此点可能与其降糖作用发挥较快有关[2]。
(二)对血小板功能的影响[8]
单次投予GM，可使正常家兔的ADP诱导的血小板聚集减少。这种作用在长期口服GM组较单次 给药组更明显。STZ-糖尿病大鼠使用GM 5周后也表现出血小板聚集受到抑制。
, 百拇医药
(三)对乳酸代谢的影响[2]
高浓度GM灌注大鼠肝脏，对乳酸的糖异生没有影响，也不影响灌注大鼠后肢对葡萄糖的摄取 和乳酸产生。
(四)对心血管系统的影响[1]
SU对β细胞的K+-ATP通道起作用，可能对心脏的K+-ATP通道也有影响。于此，Bijstr a等对非糖尿病志愿受试者投予SU，观察前臂血管扩张剂二氮嗪(能打开K+-ATP通道)的反 应。结果发现格列苯脲明显抑制二氮嗪诱发的前臂血流增加，而GM和安慰剂则无明显影响前 臂血流的作用。动物试验发现GM对心律的影响较格列苯脲小；格列苯脲和格列吡嗪可使低血 压狗的血压上升，而GM的作用不明显，表明GM对心血管系统的影响极小。
三、药物代谢动力学[9，10]
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口服GM后生物利用度近100%，99%以上与血浆蛋白结合，血高峰浓度与剂量成比例关系，达 峰时间为2～3小时，且正常人和2型糖尿病病人相似。单剂量给药与多剂量给药比较，后者 未见有药物聚积的证据。进餐时口服GM，达峰时间延迟近10%。单次GM的降糖高峰为服药后2 ～3小时，降糖活性在24小时可检测到。
口服GM吸收后在肝经过氧化酶的作用转化为羟甲基化衍生物(M1)，M1在细胞溶质中进一步氧化为羟化产物(M2)。GM极少以原形从尿中排 出，GM代谢后60%从尿中排泄，以M1为主；40%经胆汁从大便排出，以M2为主。
临床试验未发现65岁以上和65岁以下者的疗效和安全性方面有何差异。肌酐清除率(Ccr)>5 0ml/min，20～50ml/min，<20ml/min三组病例的GM半衰期无差别，但随着Ccr的降低，M1 和M2的半衰期延长。另一方面，GM的降糖作用未显出三组间有显著性差异，但肝功能不全 者的GM量应相对小一些。
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四、临床疗效[1，11，12]
从已完成的5 000例GM临床疗效观察资料看，GM每日8mg与16mg的降糖疗效并无显著性差异， 但每日1mg、4mg、8mg比较，降糖作用依次增加，其空腹血糖分别下降2.4、3.9、4.1mmo l/L；餐后2小时血糖分别下降3.5、5.1和5.2mmol/L；HbA1c分别下降1.2%、1.8%和 1.9%。
GM与格列苯脲比较，二组降糖疗效无差别，但GM组的低血糖发生率较低，为1.7%～11.0% ；后者为5.0%～14%。GM与格列吡嗪比较，二者的降糖效果相近。
虽然SU在临床上均可与Ins合用，但GM是唯一被FDA认可的可与Ins合用的SU。
五、副作用[1，11，12]
, http://www.100md.com
GM最常见的不良反应为头晕和头痛，二者发生率均不超过2%；但应用中应警惕其它SU可有的 副作用，如过敏、对白细胞的影响、对肝功能的影响等。
六、与其它药物间的相互作用[1]
血管紧张素转换酶抑制剂对GM降糖作用无影响，普奈洛尔使GM血浓度增加20%，半衰期延长1 5%，雷尼替丁不影响GM的分布，大量阿斯匹林使GM峰浓度增加34%。钙通道阻滞剂、雌激素 、调脂药(贝特类、他汀类)、甲状腺激素等对GM无影响。
七、临床应用[2]
GM的适应证与SU相同，但一般应在早餐前半小时左右服用，每日1次口服，每1～2周调整一 次剂量，最大剂量为8mg。可与Ins、双胍类及α-葡萄糖苷酶抑制剂合用，也可与曲格列酮 合用。
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1，Campbell RK.Glimepiride:role of a new sulfonylurea in the treatment of type 2 diabetes mellitus.Ann Pharmacother,1998,32:1044.
2，Geisen K.Special pharmacology of the new sulfonylurea glimepiride.Arzneim Fors ch,1988,38:1120.
3，Kramer W,Muller G,Girbig F,et al.Differential interaction of glimepiride and g libenclamide with the β-cell sulfonylurea receptor.Ⅱ.Photoaffinity labeling o f a 65 Kda protein by [3 H] glimepiride.Biochim Biophys Acta,1994,1191:2 78.
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4，Muller G,Hartz D,Punter J,et al.Differential interaction of glimepiride and gl ibenclamide with the β-cell sulfonylurea receptor.I.Binding characteristics.Bi ochim Biophys Acta,1994,1191:267.
5，Muller G,Satoh Y,Geisen K.Extrapancreatic effects of sulfonylureas:a compariso n between glimepiride and conventional sulfonylureas.Diabetes Res Clin Pract,199 5,28(suppl):s115.
6，Muller G,Wied S,Wetekam EM,et al.Stimulation of glucose utilization in 3T3 adi pocytes and rat diaphragm in vitro by the sulfonylurea glimepiride and glibencla mide,is correlated with modulations of the cAMP regulatory cascade.Biochem Pharm acol,1994,48:985.
, 百拇医药
7，Draeger KE,Wernicke-Panten K,Lomp HJ,et al.Long-term treatment of type 2 d iabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl):a dou ble-blind comparison with glibenclamide.Horm Metab Res,1996,28:419.
8，Ozaki Y,Yatomi Y,Kume S.Effects of oral hypoglycemic agents on platelet functi ons.Biochem Pharmacol,1992,44:687.
9，Yamazaki H,Tabate S.Sex difference in pharmacokinetics of the novel sulfonylur ea antidiabetic glimepiride in rats.Arzneim Forsch,1993,43:1317.
, 百拇医药
10，Rosenkranz B.Pharmacokinetic basis for the safety of glimepiride in risk grou ps of NIDDM patients.Horm Res Metab,1996,28:434.
11，Rosenstock J,Schneider J,Samols E,et al.Glimepiride a new oncedaily sulfonylu rea.A double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients.Diabetes Care,19 96,19:1194.
12，Goldberg RB,Schneider J,Holvey SM,et al.A dose-response study of glimepiride in patients with NIDDM who have previously received sulfonylurea agents.Diabete s Care,1996,19:849.
收稿：1999-03-30
修回：2000-03-17, 百拇医药