遗传性长QT间期综合征的研究进展
作者：刘艳 张新霞 崔长琮
单位：710061 陕西省西安 市，西安医科大学第一附属医院 心内科
关键词：遗传性长QT间期综合征；变异基因；动作电位
中国循环杂志000440 摘要 遗传性长QT间期综合征(LQTS)是儿童和年轻人发作性晕厥和心源性猝死的主要原因之一，本文结合新近文献，对遗传性LQTS的分子遗传机制、离子通道生理病理改变、临床表现、诊断标准及治疗原则的最新研究予以总结。
中图分类号：R541.7 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)04—0254—03
遗传性长QT间期综合征(LQTS)是由于编码心肌离子通道蛋白的基因发生变异等而造成的一组临床紊乱综合征，它的主要心电图特点是QT间期延长，QT间期易变和尖端扭转性室性心动过速，主要临床表现是发作性晕厥、心源性猝死，尤其是发生在儿童和年轻人当中。既往遗传性LQTS常被临床上忽视和误诊，现据估计美国每年因遗传性LQTS致死的大约有3千至4千人，世界上约有超过20万人有遗传性LQTS基因缺陷，大约每7千人中就有一个[1]。因此，尽管遗传性LQTS是一相对少见的疾病，但它是儿童和年轻人发作性晕厥和心源性猝死的主要病因，近年来引起了广泛的重视和研究，并从分子生物学的角度上取得了显著的进展。
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1 遗传性长QT间期综合征的遗传学分类
遗传性LQTS被Jervell[2]首先描述于1957年，他们描述的该家系中，有4个小孩有QT间期延长和发作性晕厥，并伴有耳聋，其中3个小孩心源性猝死。随后Romano[3]和Ward[4]于1963年和1964年又分别报道了同样的心脏性疾病，但不伴耳聋。因此遗传性LQTS以前被分为以上两种，前者系常染色体隐性遗传，伴先天性耳聋，后者为常染色体显性遗传不伴耳聋，但两者均表现为QT间期延长、发作性晕厥和心源性猝死。1991年Keating等[5]首先发现遗传性LQTS与第11对染色体(11p15.5)遗传标记异常有关，后者与交感神经受体效应器和离子通道的调节有关。随后证实该基因是一种电压依赖性钾离子通道基因[6]，该发现使得遗传性LQTS的研究取得了突破性进展。近年来随着分子生物学和膜片钳技术的发展以及两者的结合应用，遗传性LQTS的分子机制得到了进一步的研究，取得了可喜的成绩。目前，已发现有8个基因与遗传性LQTS有关，其中4个基因和1个染色体位点与遗传性LQTS关系较为清楚，4个基因中超过120种变异类型已被鉴别，然而这些发现并没有囊括所有的遗传性LQTS患者，研究发现一些遗传性LQTS家系不能用以上已知基因变异所解释[1，7]。
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遗传性长QT间期综合征Ⅰ型是位于第11对染色体(11p15.5)的KVLQT1(又称KCNQ1)的基因变异所致[6，8]。 约占LQTS家系基因型的50%，该基因编码的是延迟整流钾离子通道慢成分蛋白的α亚单位，KVLQT1基因的变异使离子通道功能减弱，延迟整流钾电流减小，心室复极化减慢，QT间期延长。
遗传性长QT间期综合征Ⅱ型是位于第7对染色体(7q35-36)的HERG基因变异所致[9]，该基因编码的是延迟整流钾离子通道的快成分，如同KVLQT1基因变异，HERG基因的变异也减弱离子通道的功能，引起复极减慢、QT间期的延长等异常。HERG基因变异约占遗传性LQTS基因型家族的45%，HERG基因也是药物引起QT间期延长、获得性LQTS和尖端扭转性室性心动过速的主要作用部位，因此遗传性LQTS2和药物导致的获得性LQTS有一定的病理关系[10]。
遗传性长QT间期综合征Ⅲ型的变异基因是位于第3对染色体(3p21-24)上的SCN5A心脏钠离子通道基因[11]，该基因的不同变异引起钠离子通道功能不同程度的改变，目前统计约占遗传性LQTS基因家族的5%。
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遗传性长QT间期综合征Ⅳ型的变异基因于1995年仅被发现于一法国家庭[12]，位于第4对染色体上(4q25-27)，但截止目前为止，既未鉴别出其他LQTS家系与该基因有关，也未发现与该基因有关的其它LQTS4病变家系。
遗传性长QT间期综合征Ⅴ型的变异基因是第21对染色体(21p76)的KCNE1基因，该基因编码延迟整流钾离子通道的慢成分蛋白的β亚单位，KCNE1和KVLQT1基因的产物相结合形成完整的延迟整流钾离子通道的慢成分[8]，两者的变异均可引起延迟整流钾离子通道慢成分的异常从而导致遗传性LQTS，KCNE1仅占遗传性LQTS家系的一小部分。
Jervell Lange-Nielsen综合征(J，L-N)是因KVLQT1或KCNE1基因变异引起的常染色体隐性遗传，这两基因同时又是LQTS的常染色体显性遗传形式LQTS1的变异基因，而且与内耳膜迷路的发生发育有关[13]。按常染色体隐性遗传规律，该型基因异常携带者应表现正常，但最近分子遗传学研究发现J，L-N型遗传性LQTS并没有完全遵循隐性遗传的规律，其基因携带者表现出常染色体显性遗传的特点，其QT间期轻、中度延长，并可有晕厥发作，但不伴耳聋。因此J，L-N型遗传性LQTS是一种常染色体隐性和显形遗传相结合的新型遗传类型[1]。
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2 遗传性长QT间期综合征动作电位延长的机制
KVLQT1或称KCNE1是一个定位于延迟整流钾电流慢成分的α亚单位的676氨基酸蛋白[6，8]。延迟整流钾离子通道慢成分主要在动作电位3位相，但也存在于2位相后期的外向钾电流。该离子通道基因变异导致有功能的钾离子通道数量明显减少，钾离子外流减小，使复极延长，动作电位时程延长产生早期后除极和触发活动。
LQTS5的KCNE1是定位于延迟整流钾离子通道慢成分β亚单位的由130个氨基酸组成的复合体[6]。该型基因变异改变离子通道的电压依赖性，并加速离子通道的失活[1]，因而减少通过延迟整流钾离子通道慢成分的电流，延迟复极，产生动作电位时程延长。
LQTS2的HERG影响延迟整流钾电流快通道成分[9]，该基因的变异和缺失可使有功能的离子通道减少50%左右[1]，故钾离子外流受阻，产生动作电位时程延长。
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LQTS3的SCN5A是一个心脏钠离子通道基因[11]，与以上钾离子基因不同的是该基因变异不引起离子通道功能的缺失和减退，而引起离子通道功能的增加，主要原因是该基因突变改变了通道的失活，使变异的离子通道反复开放[1]，这样就引起了动作电位2位相背景内向电流的持续增加，使复极和动作电位时程延长。
3 遗传性长QT间期综合征临床特点
3.1 症状
遗传性LQTS的典型临床症状是尖端扭转性室性心动过速引起的反复短暂性晕厥和心源性猝死，常无前驱症状，大多数患者是出现在运动(如跑步、游泳等)、情绪激动(如恐惧、害怕、生气和惊吓等)时，晕厥一般持续1～2分钟。以上症状与遗传性LQTS的基因类型有关[14]，LQTS1和LQTS5大约90%的症状发生在运动和情绪激动时，LQTS3约90%的心源性猝死发生在睡觉时，LQTS2患者症状的出现几乎均在运动、情绪激动、熟睡和唤醒之间。
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3.2 心电图改变
QT间期延长是遗传性LQTS的主要特点，QT间期延长的程度有很大的差异[1]，平均校正后QT间期(QTc)为0.49秒，范围是0.41到0.60秒，女性平均比男性长0.02秒。约12%的遗传性LQTS基因携带者QT间期正常，其中LQTS2占17%，LQTS1占12%，LQTS3占5%。30%的患者QTc在临界范围(0.4秒到0.46秒)，故约40%左右的患者不能用心电图诊断，而QTc正常也并不意味不是LQTS。
T波和U波异常也是LQTS的主要表现，且与基因型有关[1]，T波宽大是LQTS1的特点，T波双峰或低平是LQTS2的特征，LQTS3很少出现T波双峰，但却常表现出ST段延长和T波狭窄高耸。以上T波表现也常在各基因型间出现重叠，而且LQTS1和LQTS2的T波也可表现正常。心电图ST-T波形态可能与遗传性LQTS基因型有关[1]，进一步对其进行研究探讨有益于简化遗传性LQTS致病基因的筛选步骤。
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4 遗传性长QT间期综合征的诊断标准
任何40岁以下的人出现发作性晕厥和意外心源性猝死均应怀疑遗传性LQTS，尤其是儿童和年轻人，运动、情绪激动诱发的晕厥和猝死更提示遗传性LQTS的可能。遗传性LQTS的晕厥常被误诊为神经源性晕厥，最易被误诊为癫痫。心电图诊断标准为，女性QTc≥0.48秒或男性≥0.47秒即可作为独立的诊断标准，若女性QTc<0.43秒或男性QTc<0.41秒即可排除遗传性LQTS，若QTc介于0.41秒到0.46秒之间应进一步结合病史、临床表现和心电图改变。基因诊断遗传性LQTS目前仍不能普及，因为目前还没有将所有的遗传性LQTS基因类型鉴别完，因此基因诊断阴性并不能排除遗传性LQTS，故基因普查检测仍不能应用于临床。
5 遗传性长QT间期综合征的治疗
除了应用β受体阻断剂、减少或避免诱发因素、对心率偏慢或有症状的心动过缓病例实行心脏起搏器等传统的治疗方法外，令人兴奋的是遗传性LQTS分子生物学研究的基因突破给该病的基因治疗提供了可能，1995年Schwartz等[15]报道了6例LQTS3和7例LQTS2遗传性LQTS患者，经钠离子通道阻断剂Mexiletine(脉律定)治疗后，LQTS3组QT间期、QTc显著降低，而LQTS2组无效。LQTS2患者，因其与细胞外钾浓度升高激活HERG钾离子通道有关，Compton等[16]的研究也说明了该型患者补充钾盐使复极异常得到纠正。
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综上所述，遗传性LQTS分子机制的深入研究为遗传性LQTS的病因、临床特点和治疗提供了广阔的研究前景，同时也揭示了基因与疾病的重要关系，为我们理解未来基因治疗的新医学模式打下了基础。
作者简介：刘艳(1967—) 女 博士 主要从事心脏电生理学研究
参考文献
1，Vincent GM,Timothy K,Fox J,et al.The inherited long QT syndrome:from ion channel to bedside.Cardiology in Review,1999,7:44—55.
2，Jervell A,Lange-Nielsen F.Congenital deaf-mutism,functional heart disease with prolongation of the QT interval,and sudden death.Am Heart J,1957,54:59—68.
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3，Romano C,Gemme G.Pongiglione R.Aritmie cardiache rare dell eta pediatrica.Clin Pediatr,1963,45:656—683.
4，Ward OC.A new familial cardiac syndrome in children.J Irish Med Ass,1964,54:59—68.
5，Keating M,Dunn D,Timonthy K,et al.Consistent linkage of the long QT syndrine to the Harvey ras-llocus on chromosome 11.Am J Hum Genet,1991,49:1335—1339.
6，Wang Q,Current ME,Splawski I,et al.Positional cloning of a novel potassium channel gene:KVLQT1 K+ mutations cause cardiac arrhythmias.Nat Genet,1996,12:17—23.
, 百拇医药
7，张莉，杨琳，崔长琮，等.遗传性QT延长综合征的研究进展和分子生物学基础.中国心脏起博与心电生理杂志，1997,11:58.
8，Barhanin J,Lesage F,Guillemare E,et al.KVLQT1 and Isk(mink) proteins associate to form the Iks cardiac potassium current.Nature,1996,384:78—80.
9，Curran ME,Splawski I,Timothy KW,et al.A molecular basis for cardiac arrhythmia:HERG mutations cause long QT syndrome.Cell,1995,80:795—803.
10，Donger C,Denjoy,I,Berthet M,et al.KVLQT1 C-terminal missense mutation causes a forme fruste long-QT syndrome.Circulation,1997,96:2778—2781.
, 百拇医药
11，Wang Q,Shen J,Li Z,et al.Cardiac sodium channel mutations in patients with long QT syndrome,an inherited cardiac arrhythmia.Hum Mol Genet,1995,3:1603—1607.
12，Schott JJ,Charpentier F,Peltier S,et al.Mapping of a gene for long QT syndrome to chromosome 4q25-27.Am J Hum Genet,1995,57:1114—1122.
13，Splawski I,Timothy KW,Vincent GM,et al.Molecular basis of the long-QT syndrome associated with deafness.N Engl J Med,1997,336:1562—1567.
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14，Schwartz PJ:The long QT syndrome.Curr Probl Cardiol,1997,22:297—351.
15，Schwartz PJ,Priori SG,Locati EH,et al.Long QT syndrome patients with mutations of SCN5A and HERG have differential responses to Na+ channel blockade and to increase in heart rate.Implications for gene-specific therapy.Circulation,1995,92:3381—3386.
16，Compton SJ,Lux RL,Ramsey MR,et al.Genetically defined therapy of inherited long-QT syndrome:Correction of abnormal repolarization by potassium.Circulation,1996,94:1018—1022.
收稿：1999-10-05
修回：1999-12-13, http://www.100md.com
单位：710061 陕西省西安 市，西安医科大学第一附属医院 心内科
关键词：遗传性长QT间期综合征；变异基因；动作电位
中国循环杂志000440 摘要 遗传性长QT间期综合征(LQTS)是儿童和年轻人发作性晕厥和心源性猝死的主要原因之一，本文结合新近文献，对遗传性LQTS的分子遗传机制、离子通道生理病理改变、临床表现、诊断标准及治疗原则的最新研究予以总结。
中图分类号：R541.7 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)04—0254—03
遗传性长QT间期综合征(LQTS)是由于编码心肌离子通道蛋白的基因发生变异等而造成的一组临床紊乱综合征，它的主要心电图特点是QT间期延长，QT间期易变和尖端扭转性室性心动过速，主要临床表现是发作性晕厥、心源性猝死，尤其是发生在儿童和年轻人当中。既往遗传性LQTS常被临床上忽视和误诊，现据估计美国每年因遗传性LQTS致死的大约有3千至4千人，世界上约有超过20万人有遗传性LQTS基因缺陷，大约每7千人中就有一个[1]。因此，尽管遗传性LQTS是一相对少见的疾病，但它是儿童和年轻人发作性晕厥和心源性猝死的主要病因，近年来引起了广泛的重视和研究，并从分子生物学的角度上取得了显著的进展。
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1 遗传性长QT间期综合征的遗传学分类
遗传性LQTS被Jervell[2]首先描述于1957年，他们描述的该家系中，有4个小孩有QT间期延长和发作性晕厥，并伴有耳聋，其中3个小孩心源性猝死。随后Romano[3]和Ward[4]于1963年和1964年又分别报道了同样的心脏性疾病，但不伴耳聋。因此遗传性LQTS以前被分为以上两种，前者系常染色体隐性遗传，伴先天性耳聋，后者为常染色体显性遗传不伴耳聋，但两者均表现为QT间期延长、发作性晕厥和心源性猝死。1991年Keating等[5]首先发现遗传性LQTS与第11对染色体(11p15.5)遗传标记异常有关，后者与交感神经受体效应器和离子通道的调节有关。随后证实该基因是一种电压依赖性钾离子通道基因[6]，该发现使得遗传性LQTS的研究取得了突破性进展。近年来随着分子生物学和膜片钳技术的发展以及两者的结合应用，遗传性LQTS的分子机制得到了进一步的研究，取得了可喜的成绩。目前，已发现有8个基因与遗传性LQTS有关，其中4个基因和1个染色体位点与遗传性LQTS关系较为清楚，4个基因中超过120种变异类型已被鉴别，然而这些发现并没有囊括所有的遗传性LQTS患者，研究发现一些遗传性LQTS家系不能用以上已知基因变异所解释[1，7]。
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遗传性长QT间期综合征Ⅰ型是位于第11对染色体(11p15.5)的KVLQT1(又称KCNQ1)的基因变异所致[6，8]。 约占LQTS家系基因型的50%，该基因编码的是延迟整流钾离子通道慢成分蛋白的α亚单位，KVLQT1基因的变异使离子通道功能减弱，延迟整流钾电流减小，心室复极化减慢，QT间期延长。
遗传性长QT间期综合征Ⅱ型是位于第7对染色体(7q35-36)的HERG基因变异所致[9]，该基因编码的是延迟整流钾离子通道的快成分，如同KVLQT1基因变异，HERG基因的变异也减弱离子通道的功能，引起复极减慢、QT间期的延长等异常。HERG基因变异约占遗传性LQTS基因型家族的45%，HERG基因也是药物引起QT间期延长、获得性LQTS和尖端扭转性室性心动过速的主要作用部位，因此遗传性LQTS2和药物导致的获得性LQTS有一定的病理关系[10]。
遗传性长QT间期综合征Ⅲ型的变异基因是位于第3对染色体(3p21-24)上的SCN5A心脏钠离子通道基因[11]，该基因的不同变异引起钠离子通道功能不同程度的改变，目前统计约占遗传性LQTS基因家族的5%。
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遗传性长QT间期综合征Ⅳ型的变异基因于1995年仅被发现于一法国家庭[12]，位于第4对染色体上(4q25-27)，但截止目前为止，既未鉴别出其他LQTS家系与该基因有关，也未发现与该基因有关的其它LQTS4病变家系。
遗传性长QT间期综合征Ⅴ型的变异基因是第21对染色体(21p76)的KCNE1基因，该基因编码延迟整流钾离子通道的慢成分蛋白的β亚单位，KCNE1和KVLQT1基因的产物相结合形成完整的延迟整流钾离子通道的慢成分[8]，两者的变异均可引起延迟整流钾离子通道慢成分的异常从而导致遗传性LQTS，KCNE1仅占遗传性LQTS家系的一小部分。
Jervell Lange-Nielsen综合征(J，L-N)是因KVLQT1或KCNE1基因变异引起的常染色体隐性遗传，这两基因同时又是LQTS的常染色体显性遗传形式LQTS1的变异基因，而且与内耳膜迷路的发生发育有关[13]。按常染色体隐性遗传规律，该型基因异常携带者应表现正常，但最近分子遗传学研究发现J，L-N型遗传性LQTS并没有完全遵循隐性遗传的规律，其基因携带者表现出常染色体显性遗传的特点，其QT间期轻、中度延长，并可有晕厥发作，但不伴耳聋。因此J，L-N型遗传性LQTS是一种常染色体隐性和显形遗传相结合的新型遗传类型[1]。
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2 遗传性长QT间期综合征动作电位延长的机制
KVLQT1或称KCNE1是一个定位于延迟整流钾电流慢成分的α亚单位的676氨基酸蛋白[6，8]。延迟整流钾离子通道慢成分主要在动作电位3位相，但也存在于2位相后期的外向钾电流。该离子通道基因变异导致有功能的钾离子通道数量明显减少，钾离子外流减小，使复极延长，动作电位时程延长产生早期后除极和触发活动。
LQTS5的KCNE1是定位于延迟整流钾离子通道慢成分β亚单位的由130个氨基酸组成的复合体[6]。该型基因变异改变离子通道的电压依赖性，并加速离子通道的失活[1]，因而减少通过延迟整流钾离子通道慢成分的电流，延迟复极，产生动作电位时程延长。
LQTS2的HERG影响延迟整流钾电流快通道成分[9]，该基因的变异和缺失可使有功能的离子通道减少50%左右[1]，故钾离子外流受阻，产生动作电位时程延长。
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LQTS3的SCN5A是一个心脏钠离子通道基因[11]，与以上钾离子基因不同的是该基因变异不引起离子通道功能的缺失和减退，而引起离子通道功能的增加，主要原因是该基因突变改变了通道的失活，使变异的离子通道反复开放[1]，这样就引起了动作电位2位相背景内向电流的持续增加，使复极和动作电位时程延长。
3 遗传性长QT间期综合征临床特点
3.1 症状
遗传性LQTS的典型临床症状是尖端扭转性室性心动过速引起的反复短暂性晕厥和心源性猝死，常无前驱症状，大多数患者是出现在运动(如跑步、游泳等)、情绪激动(如恐惧、害怕、生气和惊吓等)时，晕厥一般持续1～2分钟。以上症状与遗传性LQTS的基因类型有关[14]，LQTS1和LQTS5大约90%的症状发生在运动和情绪激动时，LQTS3约90%的心源性猝死发生在睡觉时，LQTS2患者症状的出现几乎均在运动、情绪激动、熟睡和唤醒之间。
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3.2 心电图改变
QT间期延长是遗传性LQTS的主要特点，QT间期延长的程度有很大的差异[1]，平均校正后QT间期(QTc)为0.49秒，范围是0.41到0.60秒，女性平均比男性长0.02秒。约12%的遗传性LQTS基因携带者QT间期正常，其中LQTS2占17%，LQTS1占12%，LQTS3占5%。30%的患者QTc在临界范围(0.4秒到0.46秒)，故约40%左右的患者不能用心电图诊断，而QTc正常也并不意味不是LQTS。
T波和U波异常也是LQTS的主要表现，且与基因型有关[1]，T波宽大是LQTS1的特点，T波双峰或低平是LQTS2的特征，LQTS3很少出现T波双峰，但却常表现出ST段延长和T波狭窄高耸。以上T波表现也常在各基因型间出现重叠，而且LQTS1和LQTS2的T波也可表现正常。心电图ST-T波形态可能与遗传性LQTS基因型有关[1]，进一步对其进行研究探讨有益于简化遗传性LQTS致病基因的筛选步骤。
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4 遗传性长QT间期综合征的诊断标准
任何40岁以下的人出现发作性晕厥和意外心源性猝死均应怀疑遗传性LQTS，尤其是儿童和年轻人，运动、情绪激动诱发的晕厥和猝死更提示遗传性LQTS的可能。遗传性LQTS的晕厥常被误诊为神经源性晕厥，最易被误诊为癫痫。心电图诊断标准为，女性QTc≥0.48秒或男性≥0.47秒即可作为独立的诊断标准，若女性QTc<0.43秒或男性QTc<0.41秒即可排除遗传性LQTS，若QTc介于0.41秒到0.46秒之间应进一步结合病史、临床表现和心电图改变。基因诊断遗传性LQTS目前仍不能普及，因为目前还没有将所有的遗传性LQTS基因类型鉴别完，因此基因诊断阴性并不能排除遗传性LQTS，故基因普查检测仍不能应用于临床。
5 遗传性长QT间期综合征的治疗
除了应用β受体阻断剂、减少或避免诱发因素、对心率偏慢或有症状的心动过缓病例实行心脏起搏器等传统的治疗方法外，令人兴奋的是遗传性LQTS分子生物学研究的基因突破给该病的基因治疗提供了可能，1995年Schwartz等[15]报道了6例LQTS3和7例LQTS2遗传性LQTS患者，经钠离子通道阻断剂Mexiletine(脉律定)治疗后，LQTS3组QT间期、QTc显著降低，而LQTS2组无效。LQTS2患者，因其与细胞外钾浓度升高激活HERG钾离子通道有关，Compton等[16]的研究也说明了该型患者补充钾盐使复极异常得到纠正。
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综上所述，遗传性LQTS分子机制的深入研究为遗传性LQTS的病因、临床特点和治疗提供了广阔的研究前景，同时也揭示了基因与疾病的重要关系，为我们理解未来基因治疗的新医学模式打下了基础。
作者简介：刘艳(1967—) 女 博士 主要从事心脏电生理学研究
参考文献
1，Vincent GM,Timothy K,Fox J,et al.The inherited long QT syndrome:from ion channel to bedside.Cardiology in Review,1999,7:44—55.
2，Jervell A,Lange-Nielsen F.Congenital deaf-mutism,functional heart disease with prolongation of the QT interval,and sudden death.Am Heart J,1957,54:59—68.
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3，Romano C,Gemme G.Pongiglione R.Aritmie cardiache rare dell eta pediatrica.Clin Pediatr,1963,45:656—683.
4，Ward OC.A new familial cardiac syndrome in children.J Irish Med Ass,1964,54:59—68.
5，Keating M,Dunn D,Timonthy K,et al.Consistent linkage of the long QT syndrine to the Harvey ras-llocus on chromosome 11.Am J Hum Genet,1991,49:1335—1339.
6，Wang Q,Current ME,Splawski I,et al.Positional cloning of a novel potassium channel gene:KVLQT1 K+ mutations cause cardiac arrhythmias.Nat Genet,1996,12:17—23.
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7，张莉，杨琳，崔长琮，等.遗传性QT延长综合征的研究进展和分子生物学基础.中国心脏起博与心电生理杂志，1997,11:58.
8，Barhanin J,Lesage F,Guillemare E,et al.KVLQT1 and Isk(mink) proteins associate to form the Iks cardiac potassium current.Nature,1996,384:78—80.
9，Curran ME,Splawski I,Timothy KW,et al.A molecular basis for cardiac arrhythmia:HERG mutations cause long QT syndrome.Cell,1995,80:795—803.
10，Donger C,Denjoy,I,Berthet M,et al.KVLQT1 C-terminal missense mutation causes a forme fruste long-QT syndrome.Circulation,1997,96:2778—2781.
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11，Wang Q,Shen J,Li Z,et al.Cardiac sodium channel mutations in patients with long QT syndrome,an inherited cardiac arrhythmia.Hum Mol Genet,1995,3:1603—1607.
12，Schott JJ,Charpentier F,Peltier S,et al.Mapping of a gene for long QT syndrome to chromosome 4q25-27.Am J Hum Genet,1995,57:1114—1122.
13，Splawski I,Timothy KW,Vincent GM,et al.Molecular basis of the long-QT syndrome associated with deafness.N Engl J Med,1997,336:1562—1567.
, 百拇医药
14，Schwartz PJ:The long QT syndrome.Curr Probl Cardiol,1997,22:297—351.
15，Schwartz PJ,Priori SG,Locati EH,et al.Long QT syndrome patients with mutations of SCN5A and HERG have differential responses to Na+ channel blockade and to increase in heart rate.Implications for gene-specific therapy.Circulation,1995,92:3381—3386.
16，Compton SJ,Lux RL,Ramsey MR,et al.Genetically defined therapy of inherited long-QT syndrome:Correction of abnormal repolarization by potassium.Circulation,1996,94:1018—1022.
收稿：1999-10-05
修回：1999-12-13, http://www.100md.com