索他洛尔诱导尖端扭转型室性心动过速发生机制的实验研究
作者：李运田 张存泰 陆再英 吴杰 王晨
单位：430030 湖北省武汉市，同济医科大学同济医院 心内科
关键词：单相动作电位；尖端扭转型室性心动过速；索他洛尔
中国循环杂志000425 摘要 目的：探讨索他洛尔诱导在体心脏尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生机制。
方法：同步记录12只开胸兔左心室心外膜心肌、中层心肌、心内膜心肌的单相动作电位，静脉注射索他洛尔后，探讨TdP的发生机制。
结果：12只兔共诱发了19次TdP，TdP的第1个室性激动均起自单相动作电位上早期后除极(EAD)的峰值，其中10次TdP其后的室性激动均由前一个室性激动的EAD引起，最后一个室性激动复极电位降至阈下后TdP终止；其余9次TdP第1个室性激动之后的室性激动在与之相应的各层心肌的单相动作电位上均无EAD。
, 百拇医药
结论：EAD是TdP发生的始动因素，EAD产生的触发活动和三层心肌间复极离散度的明显增加在TdP的维持中起重要作用。
中图分类号：R541.7 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)04—0237—02
Experiment Study of Mechanism on Acquired Torsade de Points in Vivo
Li Yuntian Zhang Cuntai Lu Zaiying et al.
(Department of Cardiology,the Tongji Hospital of Tongji Medical University,Wuhan(430030),Hubei)
, 百拇医药
Abstract Objective:To investigate the mechanism on acquired torsade de points (TdP) induced by sotalol in rabbit in vivo.
Methods:Monophasic action potential of epimyocardium、midmyocardium and endomyocardium were simultaneously recorded by specially designed plunge-needle electrodes at the left ventricular myocardium in 12 open chest rabbits.After TdP were developed by injecting sotalol intravenously,the mechanism of TdP was studied.
, http://www.100md.com
Results:Nineteen TdP occurred in 12 rabbits.They were triggered by early afterdepolarization (EAD),subsequent ventricular ectopic beats in 10 TdP were induced by successive EAD,and it terminated when the repolarization of the last beat fell below the threshold potentials.There was no EAD on subsequent ventricular ectopic beats in 9 TdP.
Conclusion:EAD is the initiating factor of TdP,and triggered activity induced by EAD and increased transmural dispersion of repolarization among the three myocardial layers play important role in the maintenance of TdP.
, 百拇医药
Key words Monophasic action potential;Torsade de points;Sotalol
离体实验研究表明，具有独特电生理特性的中层心肌细胞在长QT间期综合征尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生中起重要作用[1]。在在体心肌探讨中层心肌与获得性TdP的发生关系，未见文献报道。本实验通过静脉注射索他洛尔(sotalol)诱发TdP后，探讨TdP发生的电生理机制及中层心肌细胞在其中的作用，为该类患者的临床治疗提供理论和实验依据。
1 材料与方法
1998年12月至1999年2月选择健康家兔12只，体重2～3 kg，雌雄不拘，3%戊巴妥钠(30 mg/kg)静脉麻醉，气管插管接人工呼吸机。经胸骨左缘第4～5肋间开胸，充分暴露心脏左前侧壁。按文献[2]报道的方法制备和安放三层心肌的单相动作电位电极，并与BL-310生物信号采集与处理系统相连，同步记录三层心肌的单相动作电位。针形电极置于动物四肢和胸部皮下记录体表心电图。单相动作电位图形稳定10分后，首次注射索他洛尔为消旋体(d-1索他洛尔，德国海德堡医学院赠送)0.5 mg/kg，然后每间隔30分静脉注射索他洛尔0.5、1、1.5和2 mg/kg，每次5分内注射完，于每次注射30分后测量实验指标。
, 百拇医药
观察和测量指标 心电图：①测量RR间期，QT间期。②TdP：指发生在QT(U)间期延长的基础上连续5个或5个以上的QRS波群围绕等电位线改变极性的频率大于200次/分的多形性室性心动过速。③单相动作电位复极100%时程(APD100)：单相动作电位0期至复极到等电位线之间的水平距离。④跨心室壁复极离散度：三层心肌间最长的和最短的复极时程之间的差值。⑤早期后除极(EAD)振幅为EAD的第1个偏折或其峰点至0期上升支的起点之间的水平距离。
统计学处理 采用方差分析比较用药前后各参数差异的显著性(实验数据以均数±标准差表示)。
2 结果
索他洛尔对RR和QT间期的影响：索他洛尔剂量依赖性延长RR和QT间期，至静脉注射索他洛尔2.0 mg/kg30分后，RR(用药前256±53 ms，用药后430±76 ms)和QT(用药前150±20 ms，用药后194±30 ms)间期均较用药前明显延长(P<0.01)。
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索他洛尔对三层心肌复极电生理参数的影响：①索他洛尔剂量依赖性地延长三层心肌的APD100，其中以中层心肌的APD100延长更加明显，而对Epi和Endo的APD100延长程度近似。当索他洛尔剂量为1.5 mg/kg(37±16 ms)和2.0 mg/kg(47±20 ms)时，跨心室壁复极离散度较用药前(19±9 ms)明显增加(P分别<0.05和<0.01)。②可诱导TdP的兔的跨心室壁复极离散度为66±28 ms，不能被诱导TdP的兔的跨心室壁复极离散度为28±25 ms，两者相比具有统计学差异(P<0.05)。
索他洛尔对EAD的诱发作用：索他洛尔剂量依赖性地增加EAD的发生率。静脉注射索他洛尔1.5 mg/kg后，3只兔记录到了EAD；增至2.0 mg/kg后，7只兔出现了EAD。与心外膜、心内膜心肌相比，在中层心肌更易记录到EAD，振幅也最大。
索他洛尔对TdP的作用：12只兔共诱发了19次TdP，TdP的第1个室性激动均起自单向动作电位上EAD的峰值，其中10次TdP其后的室性激动均由前一个室性激动的EAD引起，最后一个室性激动复极电位降至阈下后TdP终止(图1)；其余9次TdP第1个室性激动之后的室性激动在与之相应的各层心肌的单向动作电位上均无EAD(图2)。
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图1、2 索他洛尔诱发尖端扭转型室性心动过速
图中从上至下分别为胸导联心电图、心外膜、中层和
心内膜心肌的单相动作电位(虚线表示基线水平)。
图1 静脉注射索他洛尔2.0 mg/kg后三层心肌均出现了早期后除极(EAD)，其中以中层心肌的EAD振幅最大。
图2 则仅在中层心肌的单相动作电位上记录到了EAD。详见正文
3 讨论
离体实验研究发现，位于心外膜下深层至心内膜下深层即心室壁中间层的心肌细胞具有独特的电生理特性[3]，表现为在慢频率时其动作电位时程较心外膜、心内膜心肌细胞明显延长。在延长APD的药物如索他洛尔等作用下易产生EAD，而心外膜、心内膜心肌细胞较难或不能记录到EAD[4]。三层心肌细胞复极的不一致易引起跨心室壁心肌复极和不应期离散，导致壁内折返和折返性心律失常[5]。另一方面，EAD产生的触发活动也可触发心律失常。Yan等[6]同步记录了带有动脉灌注的左心室心肌组织的三层心肌的跨膜动作电位，应用索他洛尔后证实了EAD及其触发活动和三层心肌的复极不均一性在TdP的形成中具有重要作用。
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本实验在在体心肌同步记录三层心肌的单相动作电位，探讨静脉注射索他洛尔后TdP的发生机制，目前这方面未见文献报道。
本实验索他洛尔诱发的TdP均由EAD触发。第一种形式TdP的发生是由于其后的EAD反复达到相当幅度，连续产生触发活动所致，表明触发活动在TdP的维持中也具有重要作用。本实验另一种形式的TdP仍由触发活动诱发，但其后的异位激动的复极电位均在阈下水平，并在相应的单相动作电位上无EAD。根据索他洛尔的电生理研究结果，三层心肌间的跨心室壁复极离散度增加是导致异位激动在三层心肌间连续折返的基础，提示折返机制参与了TdP的维持。
TdP时心电图上QRS波形围绕等电位线改变方向的发生和机制还不清楚，Sato等[7]认为由于三层心肌EAD的程度不同，必然在心外膜心肌—中层心肌和中层心肌—心内膜心肌之间产生电流梯度，此梯度电流不同程度地除极心肌，便产生QRS极性改变；Antzelevitch等[5]认为，来自中层心肌毗邻心肌的期前收缩沿中层心肌区形成的功能不应期阻滞区边缘传播，当其脱离不应期时，折返进入中层心肌区，毗邻心肌脱离不应期后，激动再次折返进入毗邻心肌，由于这种类型的折返环位置逐渐改变，导致心电图上QRS波群尖端极性改变即TdP。
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本实验对索他洛尔诱导的获得性TdP的发生机制进行了初步探讨，由于动物数量较少，尚需扩大样本数量加以验证。其他类型的TdP的发生是否与中层心肌细胞有关，有待于进一步研究。
作者简介：李运田(1965—) 男 主治医师 博士 主要从事心脏电生理研究
参考文献
1，Antzelevitch C,Sun ZQ,Zhang ZQ,et al.Cellular and mechanisms underlying erythromycin-induced long QT intervals and torsade de points.JACC,1996，28:1836—1848.
2，李运田，张存泰，陆再英.低钾及索他洛尔对形成心电图U波的实验观察.中华心血管病杂志，2000，2：124—127.
, 百拇医药
3，Antzelevitch C,Sicouri S,Litovsky SH,et al.Heterogeneity within the ventricular wall:electrophysiology and pharmacology of epicardial,endocardial and M cells.Circ Res,1991,69:1427—1449.
4，Antzelevitch C,Sicouri S.Drug-induced afterdepolarizations and trigged activity occur in a discrete subpopulation of ventricular muscle cells(M cells) in the canine heart:Quinidine and Digitalis.J Cardiovasc Electrophysiol,1993,4:48—58.
5，Antzelevitch C,Sicouris S.Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarization:the role of M cells in the generation of U waves,trigged activity and torsade de pointes.JACC,1994,23:259—277.
, http://www.100md.com
6，Yan GX,Shimizu W,Antzelevitch C.Characteristics and distribution of cells in arterially perfused canine left wedge preparations.Circulation,1998,98:1921—1927.
7，Sato T,Hirao K,Hiejima K.The relationship between early afterdepolarizations and the occurrence of torsades de points.Japanese Circulation Journal,1993,57:543—552.
收稿：2000-01-24
修稿：2000-05-27, 百拇医药
单位：430030 湖北省武汉市，同济医科大学同济医院 心内科
关键词：单相动作电位；尖端扭转型室性心动过速；索他洛尔
中国循环杂志000425 摘要 目的：探讨索他洛尔诱导在体心脏尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生机制。
方法：同步记录12只开胸兔左心室心外膜心肌、中层心肌、心内膜心肌的单相动作电位，静脉注射索他洛尔后，探讨TdP的发生机制。
结果：12只兔共诱发了19次TdP，TdP的第1个室性激动均起自单相动作电位上早期后除极(EAD)的峰值，其中10次TdP其后的室性激动均由前一个室性激动的EAD引起，最后一个室性激动复极电位降至阈下后TdP终止；其余9次TdP第1个室性激动之后的室性激动在与之相应的各层心肌的单相动作电位上均无EAD。
, 百拇医药
结论：EAD是TdP发生的始动因素，EAD产生的触发活动和三层心肌间复极离散度的明显增加在TdP的维持中起重要作用。
中图分类号：R541.7 文献标识码：A
文章编号：1000—3614(2000)04—0237—02
Experiment Study of Mechanism on Acquired Torsade de Points in Vivo
Li Yuntian Zhang Cuntai Lu Zaiying et al.
(Department of Cardiology,the Tongji Hospital of Tongji Medical University,Wuhan(430030),Hubei)
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Abstract Objective:To investigate the mechanism on acquired torsade de points (TdP) induced by sotalol in rabbit in vivo.
Methods:Monophasic action potential of epimyocardium、midmyocardium and endomyocardium were simultaneously recorded by specially designed plunge-needle electrodes at the left ventricular myocardium in 12 open chest rabbits.After TdP were developed by injecting sotalol intravenously,the mechanism of TdP was studied.
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Results:Nineteen TdP occurred in 12 rabbits.They were triggered by early afterdepolarization (EAD),subsequent ventricular ectopic beats in 10 TdP were induced by successive EAD,and it terminated when the repolarization of the last beat fell below the threshold potentials.There was no EAD on subsequent ventricular ectopic beats in 9 TdP.
Conclusion:EAD is the initiating factor of TdP,and triggered activity induced by EAD and increased transmural dispersion of repolarization among the three myocardial layers play important role in the maintenance of TdP.
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Key words Monophasic action potential;Torsade de points;Sotalol
离体实验研究表明，具有独特电生理特性的中层心肌细胞在长QT间期综合征尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生中起重要作用[1]。在在体心肌探讨中层心肌与获得性TdP的发生关系，未见文献报道。本实验通过静脉注射索他洛尔(sotalol)诱发TdP后，探讨TdP发生的电生理机制及中层心肌细胞在其中的作用，为该类患者的临床治疗提供理论和实验依据。
1 材料与方法
1998年12月至1999年2月选择健康家兔12只，体重2～3 kg，雌雄不拘，3%戊巴妥钠(30 mg/kg)静脉麻醉，气管插管接人工呼吸机。经胸骨左缘第4～5肋间开胸，充分暴露心脏左前侧壁。按文献[2]报道的方法制备和安放三层心肌的单相动作电位电极，并与BL-310生物信号采集与处理系统相连，同步记录三层心肌的单相动作电位。针形电极置于动物四肢和胸部皮下记录体表心电图。单相动作电位图形稳定10分后，首次注射索他洛尔为消旋体(d-1索他洛尔，德国海德堡医学院赠送)0.5 mg/kg，然后每间隔30分静脉注射索他洛尔0.5、1、1.5和2 mg/kg，每次5分内注射完，于每次注射30分后测量实验指标。
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观察和测量指标 心电图：①测量RR间期，QT间期。②TdP：指发生在QT(U)间期延长的基础上连续5个或5个以上的QRS波群围绕等电位线改变极性的频率大于200次/分的多形性室性心动过速。③单相动作电位复极100%时程(APD100)：单相动作电位0期至复极到等电位线之间的水平距离。④跨心室壁复极离散度：三层心肌间最长的和最短的复极时程之间的差值。⑤早期后除极(EAD)振幅为EAD的第1个偏折或其峰点至0期上升支的起点之间的水平距离。
统计学处理 采用方差分析比较用药前后各参数差异的显著性(实验数据以均数±标准差表示)。
2 结果
索他洛尔对RR和QT间期的影响：索他洛尔剂量依赖性延长RR和QT间期，至静脉注射索他洛尔2.0 mg/kg30分后，RR(用药前256±53 ms，用药后430±76 ms)和QT(用药前150±20 ms，用药后194±30 ms)间期均较用药前明显延长(P<0.01)。
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索他洛尔对三层心肌复极电生理参数的影响：①索他洛尔剂量依赖性地延长三层心肌的APD100，其中以中层心肌的APD100延长更加明显，而对Epi和Endo的APD100延长程度近似。当索他洛尔剂量为1.5 mg/kg(37±16 ms)和2.0 mg/kg(47±20 ms)时，跨心室壁复极离散度较用药前(19±9 ms)明显增加(P分别<0.05和<0.01)。②可诱导TdP的兔的跨心室壁复极离散度为66±28 ms，不能被诱导TdP的兔的跨心室壁复极离散度为28±25 ms，两者相比具有统计学差异(P<0.05)。
索他洛尔对EAD的诱发作用：索他洛尔剂量依赖性地增加EAD的发生率。静脉注射索他洛尔1.5 mg/kg后，3只兔记录到了EAD；增至2.0 mg/kg后，7只兔出现了EAD。与心外膜、心内膜心肌相比，在中层心肌更易记录到EAD，振幅也最大。
索他洛尔对TdP的作用：12只兔共诱发了19次TdP，TdP的第1个室性激动均起自单向动作电位上EAD的峰值，其中10次TdP其后的室性激动均由前一个室性激动的EAD引起，最后一个室性激动复极电位降至阈下后TdP终止(图1)；其余9次TdP第1个室性激动之后的室性激动在与之相应的各层心肌的单向动作电位上均无EAD(图2)。
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图1、2 索他洛尔诱发尖端扭转型室性心动过速
图中从上至下分别为胸导联心电图、心外膜、中层和
心内膜心肌的单相动作电位(虚线表示基线水平)。
图1 静脉注射索他洛尔2.0 mg/kg后三层心肌均出现了早期后除极(EAD)，其中以中层心肌的EAD振幅最大。
图2 则仅在中层心肌的单相动作电位上记录到了EAD。详见正文
3 讨论
离体实验研究发现，位于心外膜下深层至心内膜下深层即心室壁中间层的心肌细胞具有独特的电生理特性[3]，表现为在慢频率时其动作电位时程较心外膜、心内膜心肌细胞明显延长。在延长APD的药物如索他洛尔等作用下易产生EAD，而心外膜、心内膜心肌细胞较难或不能记录到EAD[4]。三层心肌细胞复极的不一致易引起跨心室壁心肌复极和不应期离散，导致壁内折返和折返性心律失常[5]。另一方面，EAD产生的触发活动也可触发心律失常。Yan等[6]同步记录了带有动脉灌注的左心室心肌组织的三层心肌的跨膜动作电位，应用索他洛尔后证实了EAD及其触发活动和三层心肌的复极不均一性在TdP的形成中具有重要作用。
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本实验在在体心肌同步记录三层心肌的单相动作电位，探讨静脉注射索他洛尔后TdP的发生机制，目前这方面未见文献报道。
本实验索他洛尔诱发的TdP均由EAD触发。第一种形式TdP的发生是由于其后的EAD反复达到相当幅度，连续产生触发活动所致，表明触发活动在TdP的维持中也具有重要作用。本实验另一种形式的TdP仍由触发活动诱发，但其后的异位激动的复极电位均在阈下水平，并在相应的单相动作电位上无EAD。根据索他洛尔的电生理研究结果，三层心肌间的跨心室壁复极离散度增加是导致异位激动在三层心肌间连续折返的基础，提示折返机制参与了TdP的维持。
TdP时心电图上QRS波形围绕等电位线改变方向的发生和机制还不清楚，Sato等[7]认为由于三层心肌EAD的程度不同，必然在心外膜心肌—中层心肌和中层心肌—心内膜心肌之间产生电流梯度，此梯度电流不同程度地除极心肌，便产生QRS极性改变；Antzelevitch等[5]认为，来自中层心肌毗邻心肌的期前收缩沿中层心肌区形成的功能不应期阻滞区边缘传播，当其脱离不应期时，折返进入中层心肌区，毗邻心肌脱离不应期后，激动再次折返进入毗邻心肌，由于这种类型的折返环位置逐渐改变，导致心电图上QRS波群尖端极性改变即TdP。
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本实验对索他洛尔诱导的获得性TdP的发生机制进行了初步探讨，由于动物数量较少，尚需扩大样本数量加以验证。其他类型的TdP的发生是否与中层心肌细胞有关，有待于进一步研究。
作者简介：李运田(1965—) 男 主治医师 博士 主要从事心脏电生理研究
参考文献
1，Antzelevitch C,Sun ZQ,Zhang ZQ,et al.Cellular and mechanisms underlying erythromycin-induced long QT intervals and torsade de points.JACC,1996，28:1836—1848.
2，李运田，张存泰，陆再英.低钾及索他洛尔对形成心电图U波的实验观察.中华心血管病杂志，2000，2：124—127.
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3，Antzelevitch C,Sicouri S,Litovsky SH,et al.Heterogeneity within the ventricular wall:electrophysiology and pharmacology of epicardial,endocardial and M cells.Circ Res,1991,69:1427—1449.
4，Antzelevitch C,Sicouri S.Drug-induced afterdepolarizations and trigged activity occur in a discrete subpopulation of ventricular muscle cells(M cells) in the canine heart:Quinidine and Digitalis.J Cardiovasc Electrophysiol,1993,4:48—58.
5，Antzelevitch C,Sicouris S.Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarization:the role of M cells in the generation of U waves,trigged activity and torsade de pointes.JACC,1994,23:259—277.
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6，Yan GX,Shimizu W,Antzelevitch C.Characteristics and distribution of cells in arterially perfused canine left wedge preparations.Circulation,1998,98:1921—1927.
7，Sato T,Hirao K,Hiejima K.The relationship between early afterdepolarizations and the occurrence of torsades de points.Japanese Circulation Journal,1993,57:543—552.
收稿：2000-01-24
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