糖尿病患者血清一氧化氨水平与食管内pH值及食管动力变化的临床意义
作者：黄颖秋 王 昕 李 骢 刘 丽
单位：本溪钢铁(集团)有限责任公司总医院消化科 辽宁省本溪市 117000
关键词：糖尿病；一氧化氮；食管活动障碍；酸碱平衡；酸碱失调；神经调节剂；硝酸盐还原酶类；血清诊断；氢离子浓度
摘 要摘 要： 目的 探讨一氧化氮(NO)在糖尿病患者食管动力功能紊乱中的作用。方法 应用Pcpolygraf HR高分辨多通道测压系统检测糖尿病患者的食管下括约肌压力(LESP)、食管下括约肌长度(LESL)及食管远端蠕动幅度等动力参数；应用Digitrapper MKⅢ动态pH监测仪检测其24h食管内pH各项参数；此外，血清NO含量也被检测结果 糖尿病组LESP，LESL均明显低于正常对照组(1.2kPa±O.08 kPavs 2.5kPaa±0.3kPa；2.8cm=.8 cm vs 3.5cm=0.6cm，P<0.01，P<0.05)，而多峰波及同步收缩波的病理性蠕动发生率则显著高于正常对照组(57.1%vs 8.3%；21.4%vs 8.3%，均P<0.01)；糖尿病组的食管内24h pH值明显高于正常对照组.糖尿病组血清NO含量显著高于正常对照组(99.3/μmol/L=21.4μmol/Lvs 76.6μmol/L=18.7μmol/L，P<0.01).结论 2型糖尿病患者食管蠕动异常，食管内酸度增加一氧化氮可能参与糖尿病食管运动功能障碍的发病机制。
, http://www.100md.com
Clinical significance of nitric oxide level, esophageal pH and esophageal dynamic changes in diabetic patientsHuang Ying Qiu ,Wang Xin ,Li Cong ,Liu Li
(Department of Gastroenterology,General Hospital of Benxi Steel & Iron Co.Group,29 Reminlu,Benxi 117000,Liaoning Province,China)
Abstract：AIM To investigate effects of nitric oxide on esophagealmotility disturbance in patients with diabetes mellitus.METHODS Parameters including LES pressures (LESP),LES length (LESL), the distal esophageal peristalsis amplitude were determined by using PC polygraf HR manometry testing system; 24-hour esophageal pHmonitoring were studied by Digitrapper MK Ⅲ ambulant monitor; and concentration of NO in serum was measured.RESULTS LESP and LESt in diabetic patients were lower than those of controls (1.2 kPa ±0.08 kPa vs 2.5 kPa±0.3 kPa; 2.8 cm= 0.8 cm vs 3.5 cm = 0.6 cm, PO.05); Rate of pathologic peristalsis including multiphasic waves, simultaneous contractions were significantly higher than those of controls (57.1% vs 8.3%; 21.4% vs 8.3%, all P<0.01); various index of 24-hour pH-metry in patients with diabetes mellitus werehigher than those in normal controls; serum NO concentration in diabetic patients was significantly higher than that of controls (99.3μmol/L ± 21.4μmol/L vs76.6 μmol/L±18.7μmol/L, Pbr> Keywords：diabetes mellitus; nitric oxide;esophageal motility disorders; acid-base equilibrium; acid-base imbalance; neuroregulators;nitrate reductases;serodiagnosis;hydrogen-lan concentration
, 百拇医药
0引言糖尿病患者多伴有食管运动功能障碍，且多数患者无明显的消化道症状，一氧化氮作为非肾上腺非胆碱能(NANC)神经递质，是否参与糖尿病消化道动力障碍的致病机制，尚不清楚.我们应用硝酸还原酶法，检测糖尿病患者的血清一氧化氮(NO含量.应用动态pH监测仪检测患者的食管内酸度；应用PcpolygrafHR高分辨多通道测压系统检测患者的食管动力参数；旨在探讨2型糖尿病患者血清NO水平及其与消化道动力变化的关系.1材料和方法1.1材料糖尿病组：按WHO标准，选择本院住院的2型糖尿病患者56例，男30例，女26例，年龄37岁～76岁，平均56岁，病程3a～32a，平均(6.28＝5.64)a.符合如下条件：①有早饱、腹胀、恶心、呕吐、嗳气等消化不良症状.②4wk内经内镜检查除外胃、十二指肠器质性病变.③全组均无全身性疾病、甲减等影响胃排空的疾病.④受试前1wk停服任何可能影响消化道运动功能的药物.对照组：为本院职工及健康志愿者共12例，男8例，女4例，年龄28岁～50岁，平均36岁。符合如下条件：无消化道疾病、系统性疾病史及胃肠道症状，且无腹部手术史.受试前1wk停服任何药物.1.2方法1.2.1食管测压禁食8h～12h.应用瑞典Medtronic公司的PCPolygraphHR台式高分辨上消化道动力监测系统，采用定点牵拉法测定LESP，LESL及食管体部的蠕动幅度.1.2.2食管pH监测禁食8h～12h.应用瑞典Medtronic公司的DigitrapperMKⅢ型pH记录仪，将单晶体双通道pH电极置于LES上5cm处，监测期间受试者维持日常生活状态.24h后将采集的pH数据输入电脑，用该公司Windows2.03处理系统软件进行分析，1.2.3血清NO检测晨08：00空腹肘静脉采血5mL，注入普通试管，分离血清，标本置-20°C贮存备检.NO检测采用硝酸还原酶法(试剂盒由南京建成生物工程研究所提供)，严格按说明书操作。统计学处理计量数据以X±S表示,行方差齐性检验、t检验和卡方检验.P<0.05有统计学意义.2结果糖尿病患者LES压力、LES长度明显降低，血清NO含量明显增高，与对照组差异显著(表1).糖尿病患者病理性蠕动比例显著高于对照组(P<0.01)(表2).24h食管内动态pH监测，糖尿病患者酸反流总时间、总次数、pH<4的时间百分比较对照组显著增高(P<0.01)，酸清除时间较对照组明显延长(P<0.05)(表3)，表1糖尿病患者食管测压参数及血清NO含量与对照组比较注：LESP＝食管下括约肌压力；LESL＝食管下括约肌长度。aP<0.05，bP<0.01，vs对照组。表2糖尿病患者食管病理性蠕动与对照组比较aP<0.05，bp<001，vs两组间。表3糖尿病患者与对照组24h食管持续pH监测各参数比较aP<0.05,bp<0.01，vs对照组。3讨论糖尿病消化道动力功能障碍是糖尿病常见的并发症，其发病机制尚不十分清楚，近年来已成为国内外学者关注和研究的热点之一.一般认为，糖尿病的消化道动力功能障碍可能与自主神经病变有关.有研究显示，一氧化氮作为一种新型的神经递质可能参与胃排空的调节作用[1,2]，其是否介导糖尿病的食管动力功能障碍尚不清楚.业已证实，LES是防御反流的重要因素.LES压力降低或其长度缩短是导致食管功能失调的主要原因，近年来研究发现，食管下段平滑肌和LES受非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经支配，而动物实验及离体研究证实，一氧化氮合酶(NOS)除在消化道平滑肌广泛分布外，也可能存在于NANC神经元内[3-5].而一氧化氮(NO)由NOS介导产生[6].因而推断，NO作为NANC神经递质，在整个消化道的动力调控中可能具有重要作用.NO介导的食管反应可能涉及LES松弛、LES和食管环行肌的超极化及食管平滑肌的终止反应等.研究表明，胃食管反流与短暂性食管下括约肌松弛(TLESR)密切相关，而目前认为NO可能是TLESR的始动因子[7].本研究显示，糖尿病患者血清NO含量显著高于对照组，且随着糖尿病病程的延长和血糖的升高而进行性增加，并与LESP，LESL的降低呈显著负相关.糖尿病患者平均LESP明显低于正常对照组(P<0.01)，提示其食管运动功能异常与LES低压有关.不仅LESP降低，同时LESL也缩短，且远端食管的病理性蠕动或无效蠕动明显增加，说明食管清除力降低对引起食管炎有重要的作用，食管体部有效蠕动功能下降，使食管酸暴露时间延长，容易导致食管粘膜损伤.食管内酸度增高、酸清除时间延长是导致反流性食管炎的病理生理学基础.正常情况下，食管内酸清除有二个步骤，大部分反流内容物通过1～2次蠕动性收缩而迅速被清除，剩下的则由吞下的唾液缓慢地中和[8].本研究发现，糖尿病患者食管内pH<4的酸滞留时间明显延长，与对照组有非常显著的差异(P<0.01)，酸清除时间为酸反流的总时间与酸反流总次数之比，酸清除时间延长是由于食管远端的蠕动幅度减弱或无效蠕动增加，从而使反流物排入胃中的时间延长.导致酸清除时间明显延长、，因此pH<4的酸滞留时间延长，前已述及，NO是新型的神经递质.其在消化道粘膜及括约肌中有着广泛的分布.NO合成后迅速弥散至LES及食管远端平滑肌，使其cGMP含量增加，进而激活依赖于cGMP的蛋白激酶，使胞质Ca2-外流并抑制Ca2-内流，致使胞质游离Ca2-浓度降低，从而抑制肌动蛋白与肌球蛋白的结合导致平滑肌舒张.业已证实，高血糖可使胃肠激素分泌失调，从而导致消化道运动功能异常.有研究发现，糖尿病的食管和胃排空延迟与血糖增高之间有着强相关性[9,10].本研究显示，血糖高于11.2mmol/L的糖尿病患者，其双峰多峰波发生率及同步收缩发生率均显著高于血糖低于11.2mmol/L的糖尿病患者。总之，本研究结果表明，糖尿病患者存在以LESP降低及食管蠕动异常为主的食管动力功能障碍，内源性.NO可能参与糖尿病食管动力功能障碍的致病机制.其作用原理有待于进一步研究。
, 百拇医药
作者简介：黄颖秋，男，1962年3月出生，辽宁省本溪市人，汉族。1985年锦州医学院本科毕业，1997年上海第二医科大学硕士研究生毕业，副主任医师，副教授，消化科主任，中华医学会辽宁省消化学会委员、辽宁省内科学会委员，主要从事胃肠病及肝病的诊治研究，发表论文32篇，获省、市科技成果奖5项。
参考文献：
[1]Burks TF Muscle receptors,neurotransmitters,and drugs.Dig Dis Sci,1994;39:6-8
[2]Allesher HD,Daniel EE.Role of NO in pyloric,antral,and duodenal motility and its interaction with other inhibitory mediators.Dig Dis Sci,1994;39:73-75
, 百拇医药
[3]Huang YQ,Xiao SD, Zhang DZ,Vo JZ. Nitric oxide Synthase distribution in esophageal mucosa and hemodynamic changes in rats with cirrhosis.World J gASTROENTERO,1999;5:213-216
[4]Beck IT,Guidelines of the previous consensus conference and recent developments.Canad J Gastroenterol,1997;11:21-27
[5]Feldman MJ,Morris GP,Dinaa PK,Sama SK.Mast cell mediate acid-induced augmentation of opossum esophageal blood flow via histamine and nitric oxide.Gastroenterology,1996;110:121-128
, 百拇医药
[6]Huang YQ,Mo JZ,Xiao SD.Nitric oxide and gastroenteric tract disease.Xiandai Zhenduan Yu Zhiliao,1997;8:87-89
[7]Ke MY The current study on gastroesophageal reflux.Zhonghua Xiaohua Zazhi,1994;14:63-64
[8]Shaker R, Kahrilas PJ,Dodds WJ,Hogan WJ.Oesophageal clearance of small amounts of equal or less than one mililitre of acid.Gut,1992;33:7-10
[9]Horowitz M,Harding PE,Maddox AF,Fraser RJ.Gastric and oesophageal emptying in patients with type 2(non-insulin-dependent)diabetes mellitus.Diabetologia,1989;32:151-159
[10]Fraser RJ,Horowitz M,Maddox AF,Harding PE,Chatterton be,Dent J. Hyperglycaemia slows gastric emptying in type 1(insulin-dependent)diabetes mellitus.Diabetologia,1990;33:675-680
收稿日期：2000-01-14, 百拇医药
单位：本溪钢铁(集团)有限责任公司总医院消化科 辽宁省本溪市 117000
关键词：糖尿病；一氧化氮；食管活动障碍；酸碱平衡；酸碱失调；神经调节剂；硝酸盐还原酶类；血清诊断；氢离子浓度
摘 要摘 要： 目的 探讨一氧化氮(NO)在糖尿病患者食管动力功能紊乱中的作用。方法 应用Pcpolygraf HR高分辨多通道测压系统检测糖尿病患者的食管下括约肌压力(LESP)、食管下括约肌长度(LESL)及食管远端蠕动幅度等动力参数；应用Digitrapper MKⅢ动态pH监测仪检测其24h食管内pH各项参数；此外，血清NO含量也被检测结果 糖尿病组LESP，LESL均明显低于正常对照组(1.2kPa±O.08 kPavs 2.5kPaa±0.3kPa；2.8cm=.8 cm vs 3.5cm=0.6cm，P<0.01，P<0.05)，而多峰波及同步收缩波的病理性蠕动发生率则显著高于正常对照组(57.1%vs 8.3%；21.4%vs 8.3%，均P<0.01)；糖尿病组的食管内24h pH值明显高于正常对照组.糖尿病组血清NO含量显著高于正常对照组(99.3/μmol/L=21.4μmol/Lvs 76.6μmol/L=18.7μmol/L，P<0.01).结论 2型糖尿病患者食管蠕动异常，食管内酸度增加一氧化氮可能参与糖尿病食管运动功能障碍的发病机制。
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Clinical significance of nitric oxide level, esophageal pH and esophageal dynamic changes in diabetic patientsHuang Ying Qiu ,Wang Xin ,Li Cong ,Liu Li
(Department of Gastroenterology,General Hospital of Benxi Steel & Iron Co.Group,29 Reminlu,Benxi 117000,Liaoning Province,China)
Abstract：AIM To investigate effects of nitric oxide on esophagealmotility disturbance in patients with diabetes mellitus.METHODS Parameters including LES pressures (LESP),LES length (LESL), the distal esophageal peristalsis amplitude were determined by using PC polygraf HR manometry testing system; 24-hour esophageal pHmonitoring were studied by Digitrapper MK Ⅲ ambulant monitor; and concentration of NO in serum was measured.RESULTS LESP and LESt in diabetic patients were lower than those of controls (1.2 kPa ±0.08 kPa vs 2.5 kPa±0.3 kPa; 2.8 cm= 0.8 cm vs 3.5 cm = 0.6 cm, PO.05); Rate of pathologic peristalsis including multiphasic waves, simultaneous contractions were significantly higher than those of controls (57.1% vs 8.3%; 21.4% vs 8.3%, all P<0.01); various index of 24-hour pH-metry in patients with diabetes mellitus werehigher than those in normal controls; serum NO concentration in diabetic patients was significantly higher than that of controls (99.3μmol/L ± 21.4μmol/L vs76.6 μmol/L±18.7μmol/L, Pbr> Keywords：diabetes mellitus; nitric oxide;esophageal motility disorders; acid-base equilibrium; acid-base imbalance; neuroregulators;nitrate reductases;serodiagnosis;hydrogen-lan concentration
, 百拇医药
0引言糖尿病患者多伴有食管运动功能障碍，且多数患者无明显的消化道症状，一氧化氮作为非肾上腺非胆碱能(NANC)神经递质，是否参与糖尿病消化道动力障碍的致病机制，尚不清楚.我们应用硝酸还原酶法，检测糖尿病患者的血清一氧化氮(NO含量.应用动态pH监测仪检测患者的食管内酸度；应用PcpolygrafHR高分辨多通道测压系统检测患者的食管动力参数；旨在探讨2型糖尿病患者血清NO水平及其与消化道动力变化的关系.1材料和方法1.1材料糖尿病组：按WHO标准，选择本院住院的2型糖尿病患者56例，男30例，女26例，年龄37岁～76岁，平均56岁，病程3a～32a，平均(6.28＝5.64)a.符合如下条件：①有早饱、腹胀、恶心、呕吐、嗳气等消化不良症状.②4wk内经内镜检查除外胃、十二指肠器质性病变.③全组均无全身性疾病、甲减等影响胃排空的疾病.④受试前1wk停服任何可能影响消化道运动功能的药物.对照组：为本院职工及健康志愿者共12例，男8例，女4例，年龄28岁～50岁，平均36岁。符合如下条件：无消化道疾病、系统性疾病史及胃肠道症状，且无腹部手术史.受试前1wk停服任何药物.1.2方法1.2.1食管测压禁食8h～12h.应用瑞典Medtronic公司的PCPolygraphHR台式高分辨上消化道动力监测系统，采用定点牵拉法测定LESP，LESL及食管体部的蠕动幅度.1.2.2食管pH监测禁食8h～12h.应用瑞典Medtronic公司的DigitrapperMKⅢ型pH记录仪，将单晶体双通道pH电极置于LES上5cm处，监测期间受试者维持日常生活状态.24h后将采集的pH数据输入电脑，用该公司Windows2.03处理系统软件进行分析，1.2.3血清NO检测晨08：00空腹肘静脉采血5mL，注入普通试管，分离血清，标本置-20°C贮存备检.NO检测采用硝酸还原酶法(试剂盒由南京建成生物工程研究所提供)，严格按说明书操作。统计学处理计量数据以X±S表示,行方差齐性检验、t检验和卡方检验.P<0.05有统计学意义.2结果糖尿病患者LES压力、LES长度明显降低，血清NO含量明显增高，与对照组差异显著(表1).糖尿病患者病理性蠕动比例显著高于对照组(P<0.01)(表2).24h食管内动态pH监测，糖尿病患者酸反流总时间、总次数、pH<4的时间百分比较对照组显著增高(P<0.01)，酸清除时间较对照组明显延长(P<0.05)(表3)，表1糖尿病患者食管测压参数及血清NO含量与对照组比较注：LESP＝食管下括约肌压力；LESL＝食管下括约肌长度。aP<0.05，bP<0.01，vs对照组。表2糖尿病患者食管病理性蠕动与对照组比较aP<0.05，bp<001，vs两组间。表3糖尿病患者与对照组24h食管持续pH监测各参数比较aP<0.05,bp<0.01，vs对照组。3讨论糖尿病消化道动力功能障碍是糖尿病常见的并发症，其发病机制尚不十分清楚，近年来已成为国内外学者关注和研究的热点之一.一般认为，糖尿病的消化道动力功能障碍可能与自主神经病变有关.有研究显示，一氧化氮作为一种新型的神经递质可能参与胃排空的调节作用[1,2]，其是否介导糖尿病的食管动力功能障碍尚不清楚.业已证实，LES是防御反流的重要因素.LES压力降低或其长度缩短是导致食管功能失调的主要原因，近年来研究发现，食管下段平滑肌和LES受非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经支配，而动物实验及离体研究证实，一氧化氮合酶(NOS)除在消化道平滑肌广泛分布外，也可能存在于NANC神经元内[3-5].而一氧化氮(NO)由NOS介导产生[6].因而推断，NO作为NANC神经递质，在整个消化道的动力调控中可能具有重要作用.NO介导的食管反应可能涉及LES松弛、LES和食管环行肌的超极化及食管平滑肌的终止反应等.研究表明，胃食管反流与短暂性食管下括约肌松弛(TLESR)密切相关，而目前认为NO可能是TLESR的始动因子[7].本研究显示，糖尿病患者血清NO含量显著高于对照组，且随着糖尿病病程的延长和血糖的升高而进行性增加，并与LESP，LESL的降低呈显著负相关.糖尿病患者平均LESP明显低于正常对照组(P<0.01)，提示其食管运动功能异常与LES低压有关.不仅LESP降低，同时LESL也缩短，且远端食管的病理性蠕动或无效蠕动明显增加，说明食管清除力降低对引起食管炎有重要的作用，食管体部有效蠕动功能下降，使食管酸暴露时间延长，容易导致食管粘膜损伤.食管内酸度增高、酸清除时间延长是导致反流性食管炎的病理生理学基础.正常情况下，食管内酸清除有二个步骤，大部分反流内容物通过1～2次蠕动性收缩而迅速被清除，剩下的则由吞下的唾液缓慢地中和[8].本研究发现，糖尿病患者食管内pH<4的酸滞留时间明显延长，与对照组有非常显著的差异(P<0.01)，酸清除时间为酸反流的总时间与酸反流总次数之比，酸清除时间延长是由于食管远端的蠕动幅度减弱或无效蠕动增加，从而使反流物排入胃中的时间延长.导致酸清除时间明显延长、，因此pH<4的酸滞留时间延长，前已述及，NO是新型的神经递质.其在消化道粘膜及括约肌中有着广泛的分布.NO合成后迅速弥散至LES及食管远端平滑肌，使其cGMP含量增加，进而激活依赖于cGMP的蛋白激酶，使胞质Ca2-外流并抑制Ca2-内流，致使胞质游离Ca2-浓度降低，从而抑制肌动蛋白与肌球蛋白的结合导致平滑肌舒张.业已证实，高血糖可使胃肠激素分泌失调，从而导致消化道运动功能异常.有研究发现，糖尿病的食管和胃排空延迟与血糖增高之间有着强相关性[9,10].本研究显示，血糖高于11.2mmol/L的糖尿病患者，其双峰多峰波发生率及同步收缩发生率均显著高于血糖低于11.2mmol/L的糖尿病患者。总之，本研究结果表明，糖尿病患者存在以LESP降低及食管蠕动异常为主的食管动力功能障碍，内源性.NO可能参与糖尿病食管动力功能障碍的致病机制.其作用原理有待于进一步研究。
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作者简介：黄颖秋，男，1962年3月出生，辽宁省本溪市人，汉族。1985年锦州医学院本科毕业，1997年上海第二医科大学硕士研究生毕业，副主任医师，副教授，消化科主任，中华医学会辽宁省消化学会委员、辽宁省内科学会委员，主要从事胃肠病及肝病的诊治研究，发表论文32篇，获省、市科技成果奖5项。
参考文献：
[1]Burks TF Muscle receptors,neurotransmitters,and drugs.Dig Dis Sci,1994;39:6-8
[2]Allesher HD,Daniel EE.Role of NO in pyloric,antral,and duodenal motility and its interaction with other inhibitory mediators.Dig Dis Sci,1994;39:73-75
, 百拇医药
[3]Huang YQ,Xiao SD, Zhang DZ,Vo JZ. Nitric oxide Synthase distribution in esophageal mucosa and hemodynamic changes in rats with cirrhosis.World J gASTROENTERO,1999;5:213-216
[4]Beck IT,Guidelines of the previous consensus conference and recent developments.Canad J Gastroenterol,1997;11:21-27
[5]Feldman MJ,Morris GP,Dinaa PK,Sama SK.Mast cell mediate acid-induced augmentation of opossum esophageal blood flow via histamine and nitric oxide.Gastroenterology,1996;110:121-128
, 百拇医药
[6]Huang YQ,Mo JZ,Xiao SD.Nitric oxide and gastroenteric tract disease.Xiandai Zhenduan Yu Zhiliao,1997;8:87-89
[7]Ke MY The current study on gastroesophageal reflux.Zhonghua Xiaohua Zazhi,1994;14:63-64
[8]Shaker R, Kahrilas PJ,Dodds WJ,Hogan WJ.Oesophageal clearance of small amounts of equal or less than one mililitre of acid.Gut,1992;33:7-10
[9]Horowitz M,Harding PE,Maddox AF,Fraser RJ.Gastric and oesophageal emptying in patients with type 2(non-insulin-dependent)diabetes mellitus.Diabetologia,1989;32:151-159
[10]Fraser RJ,Horowitz M,Maddox AF,Harding PE,Chatterton be,Dent J. Hyperglycaemia slows gastric emptying in type 1(insulin-dependent)diabetes mellitus.Diabetologia,1990;33:675-680
收稿日期：2000-01-14, 百拇医药