噁丙嗪胶囊剂人体药动学及生物利用度研究
作者：李高 裘军 周漠炯 曾繁典
单位：曾繁典(同济医科大学临床药理研究所)；李高 裘军 周漠炯(同济医科大学药学院 武汉 430030)
关键词：噁丙嗪；胶囊剂；药代动力学；生物利用度
中国药师000404
摘 要 目的： 探讨噁丙嗪胶囊剂人体药代动力学特征和相对生物利用度。 方法：采用随机交叉法单次给予8名受试者噁丙嗪胶囊剂或片剂600 mg后， 于不同时间取血浆样本， 高效液相色谱法测定受试者血浆中药物浓度， 运用TopFit药动学软件的非房室模型拟合药时曲线， 计算药代动力学参数及相对生物利用度。 结果：统计学分析显示， 两制剂的t1/2、 MRT、 Cl和AUC0～∞均无显著性差异(P>0.05)。 药一时曲线呈双峰现象， 可能与药物的肠肝循环有关。 两制剂的达峰浓度Cp1及Cp2均差异显著(P<0.05)。 结论：胶囊剂相对于片剂的生物利用度为121.06%， 胶囊剂的吸收程度优于片剂， 有利于临床治疗应用。
, 百拇医药
Pharmacokinetic and Relative Bioavailability of Oxaprozin Capsule in Human
Li Gao, Qiu Jun, Zhou Mojong,(School of Pharmacy, Tongji Medical Vniversity, Wuhan 430030, P.R.China)
Zeng Fandian
(Institute of clinical pharmacology, Tongji medical university)
ABSTRACT Aim:To investigate pharmacokinetic characteristics and relative bioavalability of oxaprozin capsule and was compared with tablet. Method: A single oral dose (600 mg) of oxaprozin capsule and table were administrated to eight healthy male volunteers according to a randomized, tow-way crossover design. The plasma concentrations of oxaprozin were determined by reverse HPLC. The concentration-time curves were fitted with TopFit pharmacokinetic program with non compartment model . The pharmacokinetic parameters and relative bioavailability were calculated. Results: The statistic analysis showed that t1/2， MRT， Cl and AUC0～∞ had no significantly different (P>0.05) between the two preparations. A double peaks was observed in the concentration-time curve. It might result from the hepatoenteral circulation. The peak concentrations Cp1 or Cp2 were significantly different (P<0.05) in the two preparations. Conclusion: The relative bioavailabitity of oxaprozin capsule are 121.06% compared with oxaprozin tablet. Oxaprozin capsule seems to have a better advantage in the drug absorption than tablet. This characteristic is useful for the therapeutic application.
, 百拇医药
KEY WORDS Oxaprozin capsule；Pharmacokinetic; Bioavailability
丙嗪是丙酸类新型非甾体抗炎药， 1988年由日本大正制药株式会社首创上市， 国内由同济医科大学药学院合成。 临床前药理和毒理学研究表明， 该药有抗炎镇痛作用强、 消化道副作用轻、 半衰期长等优点， 对风湿性关节炎、 类风湿性关节炎、 肩周炎、 骨关节炎及其引起的疼痛有良好疗效[1]。 在我国， 丙嗪片剂于1995年批准上市， 胶囊剂也于1999年由湖北中天制药厂投入生产。 本文探讨丙嗪胶囊剂的人体药代动力学特征及相对片剂的生物利用度， 为临床合理应用该药提供理论和试验依据。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
丙嗪标准品， 日本大正制药株式会社提供； 丙嗪片剂(200 mg/片)， 湖北中天制药厂， (批号 960604)； 丙嗪胶囊剂(200 mg/粒)， 同济医科大学药学院提供(批号 970401)； 甲醇(分析纯)， 上海振兴化工一厂； 乙醚(分析纯)， 上海马陆制药厂； 双蒸水， 自制。
, 百拇医药
1.2 仪器
日立655A-HPLC系统： 655A-12泵、 655A-22紫外检测器、 D-2000数据处理， 7161进样阀； 800型离心机(上海手术器械厂)； SK-1型旋涡混匀器(深圳国华仪器厂)。
1.3 对象
8名男性志愿者参与受试， 平均年龄(20.8+0.7)a， 平均体重(58.5+2.8)kg， 受试者经全面检测确定肝、 肾功能正常， 身体健康。 受试前一周及试验期间禁服任何其它药物并禁烟、 酒。 在充分了解本试验目的、 方法及该药毒副作用后， 签署“知情同意书”后成为本试验的受试者。
1.4 给药方案及样本处理方法
受试者随机分为两组并确定服药顺序， 进行自身对照交叉试验， 于前一天晚饭后禁食至给药后2 h， 试验从上午8时开始， 空腹口服胶囊剂或片剂600 mg(200 mg×3片)一次剂量， 用200 ml温开水送服， 服药第一天给予统一早餐(服药后2 h给予)、 中餐和晚餐。 于给药前和给药后1， 2， 4， 6， 8， 12， 24， 48， 72， 120和192 h从患者肘静脉取血3.5 ml， 血样置肝素化试管内。 离心分离血浆， 于-20℃以下贮存待测。 半月后， 交叉给予另一制剂， 方法同上。 本项研究方案报同济医科大学医学伦理委员会审核批准。
, 百拇医药
取血浆样本0.5 ml， 加入0.5 ml甲醇： 水(50∶50)和1.5 ml重蒸水， 用浓度为1 mol.L-1的盐酸液0.2 ml酸化后， 摇匀。 再加入8 ml乙醚， 置旋涡混和器上提取3 min， 离心10 min(2500rpm)。 收集有机层置40℃水浴蒸发至干， 残留物用0.5 ml甲醇：水(50∶50)液重溶， 取20μl于HPLC中检测。
1.5 分析方法[2,3]
Hypersil ODS(120×4 mm， 5μ)色谱柱， 流动相为甲醇： 水(75∶25v/v)， 流动速度1 ml.min-1， 紫外检测波长为285 nm， 满量程吸收光度AUF为0.04， 最低检测浓度为0.5ng.ml-1。 在检测每组血样时， 同期制作标准曲线(浓度范围为2.5-160ng.ml-1)， 线性关系良好(r>0.998)。 将样本测得的峰面积代入同期制作的标准曲线中求出血药浓度。 配制3种浓度的标准血浆样本(2.5， 20， 160ug.ml-1)， 按样本处理方法项下操作， 测得绝对回收率为80.5～90.5%(n=5)。
, 百拇医药
1.6 数据处理方法
采用TopFit药动学软件在微机上对药-时曲线进行非房室模型分析， 求算药动学参数： AUC0-∞(AUC0-∞=AUC0-192+C192/K)，t1/2(0.693/K)， 清除率Cl(D/AUC)和平均滞留时间MRT(AUMC/AUC)。 达峰时间(tpeak)和达峰浓度(Cpeak)用实侧值。 胶囊剂相对生物利用度按公式Fr=(AUC胶囊剂/AUC片剂)×100%求算。 对两制剂的药动学参数进行双单侧t检验， 考察差异显著性。
2 结果
2.1 药-时曲线
8名健康志愿受试者服用丙嗪胶囊剂或片剂600 mg后的平均血药浓度数据及药-时曲线见表1， 表2， 图1。 各例药-时曲线上均出现了双峰现象， 两制剂的吸收、 消除显示一级动力学特征， 曲线变化基本一致， 服药12 h后， 药物均呈一室模型消除。
, 百拇医药
表1 丙嗪胶囊剂血药浓度数据 血 药 浓 度(mg.L-1)
序号
1
2
4
6
8
12
24
48
72
120
, 百拇医药 192(h)
1
9.73
54.61
55.91
46.81
47.56
75.72
59.34
47.20
37.48
19.23
10.90
, 百拇医药
2
5.50
50.87
79.90
62.37
55.03
57.35
46.60
38.21
26.68
18.00
9.13
3
, 百拇医药
7.96
23.43
64.10
56.00
45.15
62.00
53.34
39.90
30.50
13.70
8.53
4
2.37
, http://www.100md.com
18.65
73.10
76.05
60.80
70.90
62.20
45.53
34.00
12.16
6.66
5
2.37
55.24
, 百拇医药
93.35
65.47
62.37
78.90
64.83
33.30
21.80
7.02
2.50
6
6.50
32.08
73.45
, 百拇医药
76.27
60.23
96.23
70.00
54.77
38.22
32.15
23.67
7
8.34
132.10
102.00
97.83
, 百拇医药
92.83
95.96
71.24
46.33
22.50
19.30
8.66
8
1.80
5.40
85.80
73.95
60.14
, http://www.100md.com
100.70
62.12
39.42
32.85
14.35
5.57
5.57
46.55
78.45
69.34
60.51
79.72
, 百拇医药
61.21
43.08
30.50
16.99
9.45
±s
±3.08
±39.08
±15.12
±15.47
±14.55
±16.41
+8.21
, 百拇医药
±6.69
±6.33
±7.38
±6.29
表2 丙嗪片剂血药浓度数据 血 药 浓 度(mg.L-1)
序号
1
2
4
6
8
12
, http://www.100md.com
24
48
72
120
192(h)
1
14.66
29.00
48.88
52.24
31.65
50.15
44.14
, 百拇医药
35.80
23.35
13.36
8.36
2
0.84
25.00
53.80
44.25
32.38
65.27
42.78
32.41
, 百拇医药
20.88
9.45
5.55
3
0.68
17.34
64.56
61.60
55.80
51.00
47.40
35.70
25.40
, http://www.100md.com
14.00
5.46
4
2.14
14.10
69.77
66.65
54.43
55.60
74.63
46.93
28.66
11.96
, 百拇医药
7.80
5
2.30
53.40
73.83
62.00
57.31
73.60
55.60
37.70
29.10
12.50
2.70
, 百拇医药
6
6.17
25.85
45.80
53.25
47.95
57.83
62.65
61.26
38.30
27.56
13.00
7
, http://www.100md.com
2.45
53.30
58.80
57.80
71.10
75.55
63.00
31.60
19.80
6.87
2.64
8
1.58
, 百拇医药
44.01
30.30
79.20
67.06
61.90
57.04
51.45
32.24
16.60
8.94
3.85
32.75
, http://www.100md.com
55.72
58.50
52.21
61.36
55.91
41.61
27.33
14.04
6.81
±s
±4.68
±15.50
±14.18
, 百拇医药
±8.41
±14.42
9.60
±10.89
±10.56
±6.15
±6.19
±3.46
表3 两种制剂的药物动力学参数
Cp1
(mg.L-1)
Cp2
, http://www.100md.com
(mg.L-1)
tp1
(h)
tp2
(h)
t1/2
(h)
MRT
(h)
Cl
(ml.min-1)
, 百拇医药
AUC0-∞
(mg.hL-1)
胶囊剂
79.17*
79.72**
4.50
12.00
57.83
85.75
1.58
6822.31
, 百拇医药
±14.89
±16.41
±0.92
±0.00
±12.32
±22.89
±0.35
2189.85
片 剂
58.78*
64.99**
4.25
, 百拇医药
14.50
53.78
79.31
1.83
5635.55
±9.98
±10.03
±1.25
±6.02
±12.21
±18.68
±0.38
±1362.18
, 百拇医药
* P=0.010 4 * * P=0.036 2
图 1 服用丙嗪胶囊剂或片剂的药时曲线
2.2 药代动力学参数
微机计算药动学参数t1/2， Cl， MRT值以及tp1， tp2， Cp1， Cp2的实测值见表3。 用曲线下面积AUC0-∞求算胶囊剂的相对生物利用度为121.06?%。 对药动学参数进行双单侧t检验的结果表明， 两制剂的t1/2， MRT， Cl， AUC0-∞， tp1， tp2等参数均无显著性差异(P>0.05)， 而两制剂的Cp1(P=0.010 4)， Cp2(P=0.036 2)， 均有显著性差异。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 由于在每个受试者的药-时曲线上都出现了双峰， 故采取常规的房室模型拟合曲线求算药动学的方法显然不合适， 本试验结果运用国际通用的TopFit药动学程序包中的非房室拟合法， 应用统计矩原理求算药动学参数， 并以梯形法求测AUC0-∞， 直读法记录tp和Cp， 更客观地依据原始数据来估算药动学参数。
3.2 虽然多数药动学参数无差别， 但胶囊剂和片剂的达峰浓度Cp1(79.17±14.89, 58.79±9.98)和Cp2(79.72±16.41， 64.99±10.03)均存在显著性差异(P<0.05)。 这一结果表明， 在同等剂量下， 胶囊剂的药物吸收优于片剂。 此外， 胶囊剂的生物利用度大于100?%的结果也说明，胶囊剂的药物吸收程度大于片剂， 有较好的临床应用前景。
3.3 丙嗪为一种长效非甾体抗炎药， 药物的脂溶性大， 胃肠道吸收好。 研究发现， 该药在人体药-时曲线上呈双峰， 其tp1和tp2分别落在4 h和12 h左右， 而且片剂和胶囊剂均出现这种现象， 我们认为引起原因与制剂因素无关， 而与药物自身的理化性质和体内代谢特征密切相关， 文献报道[4]此药有肝肠循环特征。 其结果会进一步延长药物作用的时间， 有利于此药的临床应用。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Peter A, Todd, Rex N, et al. Oxaprozin A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs, 1986,32:291～312
2，Mchugh S L, Sandra K, Kirkman, et al. Macro-and Micro methods for high-performance liquid chromatographic analysis of oxaprozin in plasma. J pharmaceutical Sci, 1980, 7:794
3，Matlis R, David J. Greenblatt. Rapid high-performance liguid chromatograph analysis of Oxaprozin, a non-steroidal anti-inflammatory agent. J of chrom, 1984,310:445
4，Frank W, sandra K, Kirkman J A, et al. Disposition of 4,5-Diphenyl-2-Oxazolepropionic Acid(oxaprozin) in beagle dogs and Rhesus momkeys. Drug Metabolism and Disposition, 1978,6(4):465～475
1999-11-12：收稿 2000-06-16：修回, 百拇医药
单位：曾繁典(同济医科大学临床药理研究所)；李高 裘军 周漠炯(同济医科大学药学院 武汉 430030)
关键词：噁丙嗪；胶囊剂；药代动力学；生物利用度
中国药师000404
摘 要 目的： 探讨噁丙嗪胶囊剂人体药代动力学特征和相对生物利用度。 方法：采用随机交叉法单次给予8名受试者噁丙嗪胶囊剂或片剂600 mg后， 于不同时间取血浆样本， 高效液相色谱法测定受试者血浆中药物浓度， 运用TopFit药动学软件的非房室模型拟合药时曲线， 计算药代动力学参数及相对生物利用度。 结果：统计学分析显示， 两制剂的t1/2、 MRT、 Cl和AUC0～∞均无显著性差异(P>0.05)。 药一时曲线呈双峰现象， 可能与药物的肠肝循环有关。 两制剂的达峰浓度Cp1及Cp2均差异显著(P<0.05)。 结论：胶囊剂相对于片剂的生物利用度为121.06%， 胶囊剂的吸收程度优于片剂， 有利于临床治疗应用。
, 百拇医药
Pharmacokinetic and Relative Bioavailability of Oxaprozin Capsule in Human
Li Gao, Qiu Jun, Zhou Mojong,(School of Pharmacy, Tongji Medical Vniversity, Wuhan 430030, P.R.China)
Zeng Fandian
(Institute of clinical pharmacology, Tongji medical university)
ABSTRACT Aim:To investigate pharmacokinetic characteristics and relative bioavalability of oxaprozin capsule and was compared with tablet. Method: A single oral dose (600 mg) of oxaprozin capsule and table were administrated to eight healthy male volunteers according to a randomized, tow-way crossover design. The plasma concentrations of oxaprozin were determined by reverse HPLC. The concentration-time curves were fitted with TopFit pharmacokinetic program with non compartment model . The pharmacokinetic parameters and relative bioavailability were calculated. Results: The statistic analysis showed that t1/2， MRT， Cl and AUC0～∞ had no significantly different (P>0.05) between the two preparations. A double peaks was observed in the concentration-time curve. It might result from the hepatoenteral circulation. The peak concentrations Cp1 or Cp2 were significantly different (P<0.05) in the two preparations. Conclusion: The relative bioavailabitity of oxaprozin capsule are 121.06% compared with oxaprozin tablet. Oxaprozin capsule seems to have a better advantage in the drug absorption than tablet. This characteristic is useful for the therapeutic application.
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KEY WORDS Oxaprozin capsule；Pharmacokinetic; Bioavailability
丙嗪是丙酸类新型非甾体抗炎药， 1988年由日本大正制药株式会社首创上市， 国内由同济医科大学药学院合成。 临床前药理和毒理学研究表明， 该药有抗炎镇痛作用强、 消化道副作用轻、 半衰期长等优点， 对风湿性关节炎、 类风湿性关节炎、 肩周炎、 骨关节炎及其引起的疼痛有良好疗效[1]。 在我国， 丙嗪片剂于1995年批准上市， 胶囊剂也于1999年由湖北中天制药厂投入生产。 本文探讨丙嗪胶囊剂的人体药代动力学特征及相对片剂的生物利用度， 为临床合理应用该药提供理论和试验依据。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
丙嗪标准品， 日本大正制药株式会社提供； 丙嗪片剂(200 mg/片)， 湖北中天制药厂， (批号 960604)； 丙嗪胶囊剂(200 mg/粒)， 同济医科大学药学院提供(批号 970401)； 甲醇(分析纯)， 上海振兴化工一厂； 乙醚(分析纯)， 上海马陆制药厂； 双蒸水， 自制。
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1.2 仪器
日立655A-HPLC系统： 655A-12泵、 655A-22紫外检测器、 D-2000数据处理， 7161进样阀； 800型离心机(上海手术器械厂)； SK-1型旋涡混匀器(深圳国华仪器厂)。
1.3 对象
8名男性志愿者参与受试， 平均年龄(20.8+0.7)a， 平均体重(58.5+2.8)kg， 受试者经全面检测确定肝、 肾功能正常， 身体健康。 受试前一周及试验期间禁服任何其它药物并禁烟、 酒。 在充分了解本试验目的、 方法及该药毒副作用后， 签署“知情同意书”后成为本试验的受试者。
1.4 给药方案及样本处理方法
受试者随机分为两组并确定服药顺序， 进行自身对照交叉试验， 于前一天晚饭后禁食至给药后2 h， 试验从上午8时开始， 空腹口服胶囊剂或片剂600 mg(200 mg×3片)一次剂量， 用200 ml温开水送服， 服药第一天给予统一早餐(服药后2 h给予)、 中餐和晚餐。 于给药前和给药后1， 2， 4， 6， 8， 12， 24， 48， 72， 120和192 h从患者肘静脉取血3.5 ml， 血样置肝素化试管内。 离心分离血浆， 于-20℃以下贮存待测。 半月后， 交叉给予另一制剂， 方法同上。 本项研究方案报同济医科大学医学伦理委员会审核批准。
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取血浆样本0.5 ml， 加入0.5 ml甲醇： 水(50∶50)和1.5 ml重蒸水， 用浓度为1 mol.L-1的盐酸液0.2 ml酸化后， 摇匀。 再加入8 ml乙醚， 置旋涡混和器上提取3 min， 离心10 min(2500rpm)。 收集有机层置40℃水浴蒸发至干， 残留物用0.5 ml甲醇：水(50∶50)液重溶， 取20μl于HPLC中检测。
1.5 分析方法[2,3]
Hypersil ODS(120×4 mm， 5μ)色谱柱， 流动相为甲醇： 水(75∶25v/v)， 流动速度1 ml.min-1， 紫外检测波长为285 nm， 满量程吸收光度AUF为0.04， 最低检测浓度为0.5ng.ml-1。 在检测每组血样时， 同期制作标准曲线(浓度范围为2.5-160ng.ml-1)， 线性关系良好(r>0.998)。 将样本测得的峰面积代入同期制作的标准曲线中求出血药浓度。 配制3种浓度的标准血浆样本(2.5， 20， 160ug.ml-1)， 按样本处理方法项下操作， 测得绝对回收率为80.5～90.5%(n=5)。
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1.6 数据处理方法
采用TopFit药动学软件在微机上对药-时曲线进行非房室模型分析， 求算药动学参数： AUC0-∞(AUC0-∞=AUC0-192+C192/K)，t1/2(0.693/K)， 清除率Cl(D/AUC)和平均滞留时间MRT(AUMC/AUC)。 达峰时间(tpeak)和达峰浓度(Cpeak)用实侧值。 胶囊剂相对生物利用度按公式Fr=(AUC胶囊剂/AUC片剂)×100%求算。 对两制剂的药动学参数进行双单侧t检验， 考察差异显著性。
2 结果
2.1 药-时曲线
8名健康志愿受试者服用丙嗪胶囊剂或片剂600 mg后的平均血药浓度数据及药-时曲线见表1， 表2， 图1。 各例药-时曲线上均出现了双峰现象， 两制剂的吸收、 消除显示一级动力学特征， 曲线变化基本一致， 服药12 h后， 药物均呈一室模型消除。
, 百拇医药
表1 丙嗪胶囊剂血药浓度数据 血 药 浓 度(mg.L-1)
序号
1
2
4
6
8
12
24
48
72
120
, 百拇医药 192(h)
1
9.73
54.61
55.91
46.81
47.56
75.72
59.34
47.20
37.48
19.23
10.90
, 百拇医药
2
5.50
50.87
79.90
62.37
55.03
57.35
46.60
38.21
26.68
18.00
9.13
3
, 百拇医药
7.96
23.43
64.10
56.00
45.15
62.00
53.34
39.90
30.50
13.70
8.53
4
2.37
, http://www.100md.com
18.65
73.10
76.05
60.80
70.90
62.20
45.53
34.00
12.16
6.66
5
2.37
55.24
, 百拇医药
93.35
65.47
62.37
78.90
64.83
33.30
21.80
7.02
2.50
6
6.50
32.08
73.45
, 百拇医药
76.27
60.23
96.23
70.00
54.77
38.22
32.15
23.67
7
8.34
132.10
102.00
97.83
, 百拇医药
92.83
95.96
71.24
46.33
22.50
19.30
8.66
8
1.80
5.40
85.80
73.95
60.14
, http://www.100md.com
100.70
62.12
39.42
32.85
14.35
5.57
5.57
46.55
78.45
69.34
60.51
79.72
, 百拇医药
61.21
43.08
30.50
16.99
9.45
±s
±3.08
±39.08
±15.12
±15.47
±14.55
±16.41
+8.21
, 百拇医药
±6.69
±6.33
±7.38
±6.29
表2 丙嗪片剂血药浓度数据 血 药 浓 度(mg.L-1)
序号
1
2
4
6
8
12
, http://www.100md.com
24
48
72
120
192(h)
1
14.66
29.00
48.88
52.24
31.65
50.15
44.14
, 百拇医药
35.80
23.35
13.36
8.36
2
0.84
25.00
53.80
44.25
32.38
65.27
42.78
32.41
, 百拇医药
20.88
9.45
5.55
3
0.68
17.34
64.56
61.60
55.80
51.00
47.40
35.70
25.40
, http://www.100md.com
14.00
5.46
4
2.14
14.10
69.77
66.65
54.43
55.60
74.63
46.93
28.66
11.96
, 百拇医药
7.80
5
2.30
53.40
73.83
62.00
57.31
73.60
55.60
37.70
29.10
12.50
2.70
, 百拇医药
6
6.17
25.85
45.80
53.25
47.95
57.83
62.65
61.26
38.30
27.56
13.00
7
, http://www.100md.com
2.45
53.30
58.80
57.80
71.10
75.55
63.00
31.60
19.80
6.87
2.64
8
1.58
, 百拇医药
44.01
30.30
79.20
67.06
61.90
57.04
51.45
32.24
16.60
8.94
3.85
32.75
, http://www.100md.com
55.72
58.50
52.21
61.36
55.91
41.61
27.33
14.04
6.81
±s
±4.68
±15.50
±14.18
, 百拇医药
±8.41
±14.42
9.60
±10.89
±10.56
±6.15
±6.19
±3.46
表3 两种制剂的药物动力学参数
Cp1
(mg.L-1)
Cp2
, http://www.100md.com
(mg.L-1)
tp1
(h)
tp2
(h)
t1/2
(h)
MRT
(h)
Cl
(ml.min-1)
, 百拇医药
AUC0-∞
(mg.hL-1)
胶囊剂
79.17*
79.72**
4.50
12.00
57.83
85.75
1.58
6822.31
, 百拇医药
±14.89
±16.41
±0.92
±0.00
±12.32
±22.89
±0.35
2189.85
片 剂
58.78*
64.99**
4.25
, 百拇医药
14.50
53.78
79.31
1.83
5635.55
±9.98
±10.03
±1.25
±6.02
±12.21
±18.68
±0.38
±1362.18
, 百拇医药
* P=0.010 4 * * P=0.036 2
图 1 服用丙嗪胶囊剂或片剂的药时曲线
2.2 药代动力学参数
微机计算药动学参数t1/2， Cl， MRT值以及tp1， tp2， Cp1， Cp2的实测值见表3。 用曲线下面积AUC0-∞求算胶囊剂的相对生物利用度为121.06?%。 对药动学参数进行双单侧t检验的结果表明， 两制剂的t1/2， MRT， Cl， AUC0-∞， tp1， tp2等参数均无显著性差异(P>0.05)， 而两制剂的Cp1(P=0.010 4)， Cp2(P=0.036 2)， 均有显著性差异。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 由于在每个受试者的药-时曲线上都出现了双峰， 故采取常规的房室模型拟合曲线求算药动学的方法显然不合适， 本试验结果运用国际通用的TopFit药动学程序包中的非房室拟合法， 应用统计矩原理求算药动学参数， 并以梯形法求测AUC0-∞， 直读法记录tp和Cp， 更客观地依据原始数据来估算药动学参数。
3.2 虽然多数药动学参数无差别， 但胶囊剂和片剂的达峰浓度Cp1(79.17±14.89, 58.79±9.98)和Cp2(79.72±16.41， 64.99±10.03)均存在显著性差异(P<0.05)。 这一结果表明， 在同等剂量下， 胶囊剂的药物吸收优于片剂。 此外， 胶囊剂的生物利用度大于100?%的结果也说明，胶囊剂的药物吸收程度大于片剂， 有较好的临床应用前景。
3.3 丙嗪为一种长效非甾体抗炎药， 药物的脂溶性大， 胃肠道吸收好。 研究发现， 该药在人体药-时曲线上呈双峰， 其tp1和tp2分别落在4 h和12 h左右， 而且片剂和胶囊剂均出现这种现象， 我们认为引起原因与制剂因素无关， 而与药物自身的理化性质和体内代谢特征密切相关， 文献报道[4]此药有肝肠循环特征。 其结果会进一步延长药物作用的时间， 有利于此药的临床应用。
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参 考 文 献
1，Peter A, Todd, Rex N, et al. Oxaprozin A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs, 1986,32:291～312
2，Mchugh S L, Sandra K, Kirkman, et al. Macro-and Micro methods for high-performance liquid chromatographic analysis of oxaprozin in plasma. J pharmaceutical Sci, 1980, 7:794
3，Matlis R, David J. Greenblatt. Rapid high-performance liguid chromatograph analysis of Oxaprozin, a non-steroidal anti-inflammatory agent. J of chrom, 1984,310:445
4，Frank W, sandra K, Kirkman J A, et al. Disposition of 4,5-Diphenyl-2-Oxazolepropionic Acid(oxaprozin) in beagle dogs and Rhesus momkeys. Drug Metabolism and Disposition, 1978,6(4):465～475
1999-11-12：收稿 2000-06-16：修回, 百拇医药