普罗布考(Probucol)预防PTCA术后再狭窄的研究进展
作者：岳欣 潘其兴 张薇
单位：山东医科大学附属医院心内科， 山东 济南 250012
关键词：普罗布考；再狭窄；抗氧化作用
心血管病学进展000404 摘要：PTCA术后再狭窄的发生大大限制了其应用。动脉损伤处产生大量氧自由基，促进了内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞增生和细胞外基质的分泌。普罗布考(probucol)作为一种强有力的抗氧化剂，可有效的抑制内膜和平滑肌细胞增生，预防再狭窄的发生。
中图分类号：R972+.6 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)04-0203-03
Advances in Research of Probucol in Prevention
, http://www.100md.com
of Restenosis After PTCA
YUE Xin,PAN Qi-xing,ZHANG Wei
(Department of Cardiology,The Affiliated Hospital of Shandong Medical University, Shandong Jinan 250012)
近年来经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)已成为冠心病患者的重要的治疗手段之一，但术后6个月内再狭窄的发生率高达30%～50%，大大限制了它的应用[1]。许多学者致力于PTCA术后再狭窄的药物防治，但迄今尚无公认的控制再狭窄发生的药物。
普罗布考作为一种降血脂药物已广泛应用于临床。但近来，一些学者发现该药在预防PTCA术后再狭窄方面，是一种很有前途的药物。本文对此作一扼要综述。
, 百拇医药
1 研究概况
动物实验已表明，普罗布考可减低动脉壁损伤后内膜增生，抑制血管平滑肌细胞增生。Shinomiya等[2]将18只雄性新西兰大白兔分成3组：1组给予正常饮食；2组给予高胆固醇饮食；3组在高胆固醇饮食的基础上加用普罗布考。饲养两周后行颈动脉球囊内膜剥脱术，造成动脉壁损伤，继续饲养两周，发现高胆固醇饮食使损伤动脉内膜面积增加(0.475mm2 vs 0.237mm2,p<0.05)，而普罗布考可减轻这一作用(0.309mm2 vs 0.475mm2,p<0.05)。实验终点测2、3组血脂水平，未发现明显差异，说明普罗布考的作用与其降血脂作用无关。Schneider等[3]通过球囊扩张冠状动脉左前降支和左回旋支建立猪的PTCA术后再狭窄模型，术前2天给予普罗布考2克/天，两周后与对照组比较，明显降低新生内膜增生。其中内膜面积降低36%，最大内膜厚度降低20%，管腔面积增加15%，表明本药有抗猪冠状动脉再狭窄的作用。
, 百拇医药
普罗布考不仅在动物实验中被证实有效，许多临床试验也证实了它对PTCA术后再狭窄的预防作用。Watanabe等[4]将118例行PTCA术的患者随机分成普罗布考治疗组(P组)和对照组，P组从术前7天开始服用普罗布考0.5克/天，术后3个月再次行冠状动脉造影，其残余管腔内径增加(2.0±0.6mm vs 1.6±0.8mm,p<0.01)，再狭窄发生率下降(19.7% vs 39.7%,p<0.01)，症状的复发率和需要再次行PTCA术者较对照组有降低趋势，但无统计学意义。Setsuda等[5]也发现PTCA术前6天开始服用普罗布考可降低再狭窄发生率，但该试验未将冠状动脉造影作为结果评定标准。在MVP(Multivitamins and Probucol Trial)试验中，患者于PTCA术前30天开始口服普罗布考0.5克/次，2次/天至术后6个月。结果显示，与安慰剂比较，普罗布考使被扩张的冠状动脉发生再狭窄减少47%，PTCA术后获得的管径丢失率下降68%，需重复PTCA术的患者减少58%[6]。此外，PART试验(the Probucol Angioplasty Restenosis Trial)也得到了相似的结果[7]。然而，APPLE试验(the Angioplasty Plus Probucol/Lovastatin Evaluation)则提出了不同的观点[8]。治疗组于PTCA术前48小时开始口服普罗布考0.5克/次，2次/天和洛伐他汀20毫克/次，2次/天，术后6个月再次行冠状动脉造影，结果治疗组57%及对照组46%的患者管腔最小直径>50%，组间无统计学差异。同时，临床心脏事件的发生率也无明显差异[9]。该试验之所以出现阴性结果，可能与普罗布考术前给药时间有关。有学者发现PTCA术前一个月开始口服普罗布考明显降低再狭窄发生率，而术前14天开始服药则无效。可能与普罗布考口服吸收缓慢，在血浆中达稳态有效浓度所需时间较长有关[8]。
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2 作用机理
2.1 降血脂作用：普罗布考具有明确的降血脂作用，可降低胆固醇的合成，增加胆固醇的清除。短期用药(<3个月)降低血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均达10%～20%，降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)约30%；长期用药(>3年)可降低血清TC 20%～25%[10]。
但是，近年研究发现，普罗布考降血脂作用对预防PTCA术后再狭窄的发生无重要作用。另有试验对普罗布考与普伐他汀进行对照研究，结果普罗布考明显降低再狭窄发生率，而普伐他汀则无明显效果[8]。其他一些试验也表明，降血脂药物，如普伐他汀、洛伐他汀对预防再狭窄无效[11]。因此，普罗布考很可能通过其他机制达到预防再狭窄的效果。
2.2 抗氧化作用：研究表明，抗氧化作用可能是普罗布考预防再狭窄的主要作用机制。血管成形术时，球囊的扩张、支架的安置均可引起血管壁的损伤。内皮细胞剥脱，内膜撕裂，内皮下组织暴露，血小板粘附产生单核细胞趋化因子和粘附分子，促进单核/巨噬细胞和淋巴细胞的附着及向内膜下浸润。浸润和活化的巨噬细胞和淋巴细胞自身还可分泌多种细胞因子、生长因子及趋化因子，进一步促进白细胞的浸润。Veda等[12]对7例PTCA术后20天内死亡的患者进行尸检，发现在球囊扩张部位有大量巨噬细胞积聚。曾有人建立兔的血管损伤模型，发现糖皮质激素可抑制内膜增生，进一步证实了炎性反应的存在[13]。活化的炎性细胞释放大量的氧自由基，促进再狭窄的发生。de-Servi等[14]选择14例冠状动脉单支病变患者，PTCA术后即刻采集冠状窦血，发现弹性蛋白酶的含量明显增加，刺激中性粒细胞产生的超氧阴离子和弹性蛋白酶则显著减少，说明PTCA术使局部中性粒细胞被激活，分泌的蛋白溶解酶和各种活性氧增多，而激活后的中性粒细胞再次释放上述物质的能力降低。此外，血管损伤后，内皮细胞和血管平滑肌细胞以自分泌的形式产生活性氧，刺激内膜增生[15]。研究发现，球囊扩张使心大静脉丙二醛浓度暂时升高。丙二醛是脂质过氧化的产物，说明有活性氧产生[16]。Serruys等[17]也发现，球囊扩张可使次黄嘌呤和乳酸一过性增高，说明嘌呤代谢被激活，也是活性氧产生的一个重要证据。在血管损伤处，白细胞的积聚、内皮功能的受损和血管平滑肌细胞的增殖，使活性氧持续存在。
, 百拇医药
PTCA术后，氧自由基的产生促进了再狭窄的发生。氧自由基可对LDL-C进行氧化修饰。氧化修饰的LDL-C(ox-LDL)易被巨噬细胞表面受体识别、摄取并降解，促进泡沫细胞的形成，泡沫细胞内大量脂质堆积，加速了动脉粥样硬化的形成。ox-LDL对血管内皮细胞有直接毒性作用，还可趋化血管平滑肌细胞向内膜下迁移，促进血小板衍化生长因子(PDGF)AA基因表达，平滑肌细胞中PDGF受体表达增加，促进了平滑肌细胞增生[18]。普罗布考抑制LDL-C的氧化修饰，抑制巨噬细胞摄取ox-LDL，减轻ox-LDL对血管壁的损伤。有人给兔饲以高胆固醇饮食，发现食物中胆固醇浓度越高，兔血管过氧化损伤越严重，普罗布考可使血管损伤明显减轻[19]。ox-LDL尚可诱使白介素-1(IL-1)释放增加，促进血管平滑肌细胞增生和细胞外基质的形成[20]。普罗布考可使小鼠腹膜巨噬细胞分泌的IL-1减少80%～90%[19]。氧自由基也可直接作用于血管壁，引起血管壁的损伤、内皮细胞功能障碍[21]，促进多种生长因子的分泌和血管平滑肌细胞增生，使平滑肌细胞分泌的弹性蛋白酶增加，促进细胞外基质的形成，引起慢性血管收缩[23，23]。Rao和Berk[24]也认为活性氧与血管损伤后内膜增生有关，过氧化物刺激可使血管平滑肌细胞内DNA合成加速，细胞数增多，同时内皮细胞DNA合成减慢，原癌基因c-myc、c-fos激活，其mRNA表达增加。有人经细胞培养发现嘌呤代谢的终产物尿酸，是一种平滑肌细胞生长刺激因子[25]。普罗布考的强有力的抗氧化作用，可抑制血管损伤时氧自由基的产生[26]，减轻氧自由基对血管壁的损伤作用，防止内皮细胞功能障碍，抑制各种生长因子、迁移刺激因子和细胞因子[27，28]，发挥其预防再狭窄的作用。
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2.3 其它机制：在MVP试验中，同时选用其它抗氧化剂维生素E，结果不能降低再狭窄的发生率，而且当其与普罗布考联用时降低普罗布考的作用，机理尚不清。其作者认为可能是二者的代谢产物发生相互作用所致[28]。但是，尚不能排除其它机制的存在。
普罗布考的副作用较少且轻微，以胃肠道反应为主，常见的有腹泻和便秘，此外还有腹胀、上腹痛、纳差、QT间期延长等。这些副作用一般不影响继续用药，且随服药时间的延长有减轻的趋势，停药后即消失[19]。
综上所述，普罗布考是一种比较有效的预防PTCA术后再狭窄的药物，作用机制可能与抗氧化作用有关，今后尚需进一步研究探讨。
[ 参 考 文 献 ]
[1] Califf RM,Fortin DF,Frid DJ,et al.Restenosis after coronary angioplasty:a overview[J].J Am Coll Cardiol,1991,17:2B
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收稿日期：1999-08-03, 百拇医药
单位：山东医科大学附属医院心内科， 山东 济南 250012
关键词：普罗布考；再狭窄；抗氧化作用
心血管病学进展000404 摘要：PTCA术后再狭窄的发生大大限制了其应用。动脉损伤处产生大量氧自由基，促进了内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞增生和细胞外基质的分泌。普罗布考(probucol)作为一种强有力的抗氧化剂，可有效的抑制内膜和平滑肌细胞增生，预防再狭窄的发生。
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YUE Xin,PAN Qi-xing,ZHANG Wei
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普罗布考不仅在动物实验中被证实有效，许多临床试验也证实了它对PTCA术后再狭窄的预防作用。Watanabe等[4]将118例行PTCA术的患者随机分成普罗布考治疗组(P组)和对照组，P组从术前7天开始服用普罗布考0.5克/天，术后3个月再次行冠状动脉造影，其残余管腔内径增加(2.0±0.6mm vs 1.6±0.8mm,p<0.01)，再狭窄发生率下降(19.7% vs 39.7%,p<0.01)，症状的复发率和需要再次行PTCA术者较对照组有降低趋势，但无统计学意义。Setsuda等[5]也发现PTCA术前6天开始服用普罗布考可降低再狭窄发生率，但该试验未将冠状动脉造影作为结果评定标准。在MVP(Multivitamins and Probucol Trial)试验中，患者于PTCA术前30天开始口服普罗布考0.5克/次，2次/天至术后6个月。结果显示，与安慰剂比较，普罗布考使被扩张的冠状动脉发生再狭窄减少47%，PTCA术后获得的管径丢失率下降68%，需重复PTCA术的患者减少58%[6]。此外，PART试验(the Probucol Angioplasty Restenosis Trial)也得到了相似的结果[7]。然而，APPLE试验(the Angioplasty Plus Probucol/Lovastatin Evaluation)则提出了不同的观点[8]。治疗组于PTCA术前48小时开始口服普罗布考0.5克/次，2次/天和洛伐他汀20毫克/次，2次/天，术后6个月再次行冠状动脉造影，结果治疗组57%及对照组46%的患者管腔最小直径>50%，组间无统计学差异。同时，临床心脏事件的发生率也无明显差异[9]。该试验之所以出现阴性结果，可能与普罗布考术前给药时间有关。有学者发现PTCA术前一个月开始口服普罗布考明显降低再狭窄发生率，而术前14天开始服药则无效。可能与普罗布考口服吸收缓慢，在血浆中达稳态有效浓度所需时间较长有关[8]。
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2 作用机理
2.1 降血脂作用：普罗布考具有明确的降血脂作用，可降低胆固醇的合成，增加胆固醇的清除。短期用药(<3个月)降低血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均达10%～20%，降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)约30%；长期用药(>3年)可降低血清TC 20%～25%[10]。
但是，近年研究发现，普罗布考降血脂作用对预防PTCA术后再狭窄的发生无重要作用。另有试验对普罗布考与普伐他汀进行对照研究，结果普罗布考明显降低再狭窄发生率，而普伐他汀则无明显效果[8]。其他一些试验也表明，降血脂药物，如普伐他汀、洛伐他汀对预防再狭窄无效[11]。因此，普罗布考很可能通过其他机制达到预防再狭窄的效果。
2.2 抗氧化作用：研究表明，抗氧化作用可能是普罗布考预防再狭窄的主要作用机制。血管成形术时，球囊的扩张、支架的安置均可引起血管壁的损伤。内皮细胞剥脱，内膜撕裂，内皮下组织暴露，血小板粘附产生单核细胞趋化因子和粘附分子，促进单核/巨噬细胞和淋巴细胞的附着及向内膜下浸润。浸润和活化的巨噬细胞和淋巴细胞自身还可分泌多种细胞因子、生长因子及趋化因子，进一步促进白细胞的浸润。Veda等[12]对7例PTCA术后20天内死亡的患者进行尸检，发现在球囊扩张部位有大量巨噬细胞积聚。曾有人建立兔的血管损伤模型，发现糖皮质激素可抑制内膜增生，进一步证实了炎性反应的存在[13]。活化的炎性细胞释放大量的氧自由基，促进再狭窄的发生。de-Servi等[14]选择14例冠状动脉单支病变患者，PTCA术后即刻采集冠状窦血，发现弹性蛋白酶的含量明显增加，刺激中性粒细胞产生的超氧阴离子和弹性蛋白酶则显著减少，说明PTCA术使局部中性粒细胞被激活，分泌的蛋白溶解酶和各种活性氧增多，而激活后的中性粒细胞再次释放上述物质的能力降低。此外，血管损伤后，内皮细胞和血管平滑肌细胞以自分泌的形式产生活性氧，刺激内膜增生[15]。研究发现，球囊扩张使心大静脉丙二醛浓度暂时升高。丙二醛是脂质过氧化的产物，说明有活性氧产生[16]。Serruys等[17]也发现，球囊扩张可使次黄嘌呤和乳酸一过性增高，说明嘌呤代谢被激活，也是活性氧产生的一个重要证据。在血管损伤处，白细胞的积聚、内皮功能的受损和血管平滑肌细胞的增殖，使活性氧持续存在。
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PTCA术后，氧自由基的产生促进了再狭窄的发生。氧自由基可对LDL-C进行氧化修饰。氧化修饰的LDL-C(ox-LDL)易被巨噬细胞表面受体识别、摄取并降解，促进泡沫细胞的形成，泡沫细胞内大量脂质堆积，加速了动脉粥样硬化的形成。ox-LDL对血管内皮细胞有直接毒性作用，还可趋化血管平滑肌细胞向内膜下迁移，促进血小板衍化生长因子(PDGF)AA基因表达，平滑肌细胞中PDGF受体表达增加，促进了平滑肌细胞增生[18]。普罗布考抑制LDL-C的氧化修饰，抑制巨噬细胞摄取ox-LDL，减轻ox-LDL对血管壁的损伤。有人给兔饲以高胆固醇饮食，发现食物中胆固醇浓度越高，兔血管过氧化损伤越严重，普罗布考可使血管损伤明显减轻[19]。ox-LDL尚可诱使白介素-1(IL-1)释放增加，促进血管平滑肌细胞增生和细胞外基质的形成[20]。普罗布考可使小鼠腹膜巨噬细胞分泌的IL-1减少80%～90%[19]。氧自由基也可直接作用于血管壁，引起血管壁的损伤、内皮细胞功能障碍[21]，促进多种生长因子的分泌和血管平滑肌细胞增生，使平滑肌细胞分泌的弹性蛋白酶增加，促进细胞外基质的形成，引起慢性血管收缩[23，23]。Rao和Berk[24]也认为活性氧与血管损伤后内膜增生有关，过氧化物刺激可使血管平滑肌细胞内DNA合成加速，细胞数增多，同时内皮细胞DNA合成减慢，原癌基因c-myc、c-fos激活，其mRNA表达增加。有人经细胞培养发现嘌呤代谢的终产物尿酸，是一种平滑肌细胞生长刺激因子[25]。普罗布考的强有力的抗氧化作用，可抑制血管损伤时氧自由基的产生[26]，减轻氧自由基对血管壁的损伤作用，防止内皮细胞功能障碍，抑制各种生长因子、迁移刺激因子和细胞因子[27，28]，发挥其预防再狭窄的作用。
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2.3 其它机制：在MVP试验中，同时选用其它抗氧化剂维生素E，结果不能降低再狭窄的发生率，而且当其与普罗布考联用时降低普罗布考的作用，机理尚不清。其作者认为可能是二者的代谢产物发生相互作用所致[28]。但是，尚不能排除其它机制的存在。
普罗布考的副作用较少且轻微，以胃肠道反应为主，常见的有腹泻和便秘，此外还有腹胀、上腹痛、纳差、QT间期延长等。这些副作用一般不影响继续用药，且随服药时间的延长有减轻的趋势，停药后即消失[19]。
综上所述，普罗布考是一种比较有效的预防PTCA术后再狭窄的药物，作用机制可能与抗氧化作用有关，今后尚需进一步研究探讨。
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收稿日期：1999-08-03, 百拇医药