正常妊娠、妊高征血浆C型利钠肽水平的变化
作者：高志英 陈素娟 张燕荷 李振甲
单位：高志英 张燕荷(解放军总医院妇产科，北京 100853)；陈素娟 李振甲(解放军总医院放射免疫研究所)
关键词：C型利钠肽；妊娠；高血压；妊娠并发症；放射免疫测定
军医进修学院学报000405 [摘要] 目的：比较不孕龄妇女血浆C型利钠肽(CNP)水平的变化，探讨CNP在妊高征发病机制中的可能作用。方法：采用放射免疫分析法，对门诊及住院的 193 例正常妊娠妇女、89 例妊高征患者和 46 例正常非孕妇女血浆中CNP浓度检测。结果：早、中和晚期妊娠三组比较，血浆CNP差值有极显著性意义(F＝10.84，P<0.01)，早孕组的血浆CNP值显著升高，中晚期无变化。不同程度妊高征组之间血浆CNP水平有极显著差别(F＝66.17，P<0.01)。与正常妊娠对照组相比，轻度妊高征者血浆CNP水平降低，中度者接近妊娠对照，重度者显著升高。正常妇女、正常妊娠、妊高征血浆CNP水平有显著性差别(F＝13.61，P<0.01)，主要表现在妊高征血浆CNP值明显升高，正常妇女与正常妊娠组间无显著性差别。结论：在生理状态下，CNP以自分泌和旁分泌的形式参与妊娠生理的调节；孕期血浆CNP变化特点：早期升高，中晚期无变化。病理状态下，CNP作为循环激素，与妊高征病理生理变化密切相关。血浆CNP由低到高的变化反映妊高征的病程，可作为生化指标监测病情发展，指导妊高征的临床治疗及预后判断。
, 百拇医药
中图号：R714.2 文献标识码：A
文章编号：1005-1139(2000)04-0254-03
Changes of plasma C-type natriuretic peptide levels in normal pregnant women and in the patients with pregnancy induced hypertension
GAO Zhi-ying, CHEN Su-juan, ZHANG Yan-he, LI Zhen-jia
(Department of Obstetrics and Gynecology, PLA General Hospital， Beijing 100853, China)
Objective:To investigate the changes and clinical significance of plasma C-type natriuretic peptide (CNP) levels in pregnant women of different gestational periods and in patients with pregnancy induced hypertension (PIH). Methods:Plasma CNP levels were detected by radioimmunoassay in 193 subjects with different gestation age, 89 patients with PIH and 46 normal non-pregnant women. Results:The plasma CNP concentration in 60 women of the first trimester (2.07±5.59) is greatly higher than that of other trimesters and healthy non-pregnant women (F＝10.84，P<0.01). The plasma CNP levels in patients with PIH (30.51±33.61) is significantly higher than that of normal pregnancies (19.43±5.13，F＝13.61，P<0.01). The plasma CNP levels of patients with mild PIH is lower, moderate nearby and severe greatly higher than that of normal pregnancies (F＝66.17，P=0.0001)。Conclusion:CNP plays a role in the regulation normal pregnancy as an autocrine/paracrine model under physiological conditions. During the whole pregnancy duration, plasma CNP levels is increased in the first trimester. CNP is also closely related to path-physiological changes of PIH as a circulating peptide model under pathological conditions. The changing of plasma CNP levels from low to high is believed to be the reflection of patients PIH progress and can be used as a biochemical index for judging the progress and guiding the therapy and prevention of PIH.
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Key words:C-type natriuretic peptide (CNP); pregnancy; hypertension; pregnancy complications; radioimmunoassay
C型利钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)是 1990 年Sudoh等从猪的脑组织中分离出新型利钠利尿多肽，由 22 个氨基酸组成。大量实验证实CNP与妊娠有关。Stepan对正常妊娠妇女血浆CNP浓度变化做了初步探讨[1]。关于妊高患者血浆CNP水平的变化及其临床意义，国内外尚未见报道。本研究旨在测定各孕期血浆CNP水平和妊高征不同程度血浆CNP变化，进一步探讨CNP在妊高征发病机制中的作用。
1 对象和方法
1.1 对象
1.1.1 正常妊娠组 1998 年 10 月至 1999 年 4 月解放军总医院门诊及住院孕妇，无内外科疾病及妊娠合并症，年龄 21～44 岁(平均 27.9)共 193 例。
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1.1.2 妊高征组 同年同月解放军总医院、海淀妇产医院、北京军区总医院、中西结合医院住院患者，按郑怀美主编《妇产科学》第三版本妊高征诊断分类标准、无内外科合并症，年龄 20～37(平均 27.9)岁者共 89 例。
1.1.3 正常对照组 1998 年 11 月至 1999 年 3 月在解放军总医院婚前检查的正常孕龄妇女 46 例，年龄 21～44(平均 25.3)岁。
1.1.4 正常妊娠对照组 选择正常妊娠组孕龄 ≥20 周 118 例，年龄 21～44 (平均 27.9)岁。
1.2 测定方法 抽取肘静脉抗凝血 4 ml，4 ℃ 离心 3000 r/min，分离血浆 20 min，置 -20 ℃ 冻存待检。CNP放射免疫分析试剂盒由解放军总医院放射免疫研究所提供。试剂盒的稳定性：125I-C型利钠肽分装冻干 -20 ℃ 保存 2 个月，Bo/T结合率仅下降 2%；试剂盒的准确性：血浆样品中加入 15 pg, 45 pg, 135 pg 标准品，回收率在 90%～96% 之间。
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1.3 统计分析 采用美国SAS软件包进行统计分析。多组比较采用单因素实验设计方差分析，间相互比较采用Student-Nawman-Kenls (SNK)检验(Q检验)。结果表达形式为平均数±标准差(
±s)；显著性界值P<0.05和P<0.01。
2 结 果
2.1 正常妊娠组血浆CNP变化 妊娠早期血浆CNP浓度升高，其他各组无明显变化(附表)。
附表 正常妊娠妇女不同孕龄血浆CNP
(pg/ml)水平变化 分组(孕周)
n
x±s
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SNK
正常对照组
46
17.15±3.82
B
X组≤12周
60
22.07±5.59
A
12
47
18.85±4.62
B
, http://www.100md.com
25
41
19.01±4.25
B
W组≥37周
45
16.89±4.17
B
F＝10.84，P＝0.0001；相同字母之间无显著性差异
2.2 妊高征患者血浆CNP的变化 不同程度妊高征组之间血浆C-型利钠肽水平经方差分析，差异有极显著意义(F＝66.17，P<0.01)，轻度组 32 例 (9.88±2.74)、中度组 30 例 (22.15±8.90) 和重度组 27 例 (64.26±44.03)，与孕龄 ≥20 周的 118 例妇女作为正常妊娠对照组相比 (18.24±4.51)，轻、重度组与之差异有显著性意义，而中度组则无变化。
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2.3 正常妇女组、正常妊娠组、妊高征组血浆C-型利钠肽水平比较 结果显示，正常妇女组(46 例)、正常妊娠组(193 例)、妊高征组(89 例)血浆C-型利钠肽水平的显著性差别(F＝13.61，P<0.01)，妊高征组血浆C-型利钠肽值明显升高 (30.51±33.61)，正常妇女组与正常妊娠组间无显著性差别(分别为 17.15±3.82 和 19.43±5.13)。
3 讨 论
3.1 正常妊娠不同孕龄血浆CNP水平变化 孕期血浆CNP变化特点早期升高，中晚期无变化。与Stepan研究结果一致，但他没对早孕期进行观察[1]。妊娠是一既复杂又非常协调生理变化，CNP以自/旁分泌参与生理妊娠调节。研究结果表明早孕期母血CNP升高，子宫血管平滑肌充分舒张，适应妊娠变化。妊娠期血浆CNP变化原因：早孕期胎盘屏障未形成；母血、羊水、胎儿三者之间物质交换的动态平衡；CNP增高在母血中可反映出来。中晚期胎盘屏障已形成，胎儿皮肤角化，阻碍羊水、胎儿体内CNP入母血，故母血CNP不能反映子宫、羊水及胎儿局部变化。
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3.2 妊高征血浆CNP变化的意义 CNP是舒张血管，降压利尿血管活性肽，其自/旁分泌的作用型式已得到公认；是否为循环激素参与心肾血管体液平衡仍有争论；Cargill等认为CNP不具有循环内分泌作用，而主要以自分泌或旁分泌的方式作用于血管内皮[2]。Igaki等 1998 年的研究与上述结论相反[3]。我们的研究结果表明CNP在妊高征时轻度低于妊娠对照；中度接近妊娠对照；重度明显高于妊娠对照。这种变化与妊高征发生发展密切相关。血管平滑肌细胞含有多种血管活性物质的受体[4]。血管内皮细胞分泌内皮素(ET)及CNP；ET已被证实为促进血管收缩的去极化因子，CNP被认为是ET的对抗因子，它使细胞达到超极化状态而产生舒张作用。Sehiffrin认为，病理性血压升高可能是由于血管内皮细胞产生分泌ET增多而CNP减少导致其发病[5]。轻度妊高征血浆CNP降低提示妊高征发病初期血管内皮细胞分泌CNP减少，CNP与其平滑肌ANP-B受体结合下降；重度妊高征CNP升高机制：受损伤的血管内皮细胞本身产生过多CNP；血管内膜与平滑肌层解剖界限崩解，局部高水平CNP渗入血中；胎儿胎盘产生过量CNP进入母血。
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3.3 正常妇女、正常妊娠、妊高征血浆CNP变化的意义 生理状态下，CNP主要以自/旁分泌形式舒张血管、降低血压、抑制血管平滑肌细胞增生、利钠利尿、参与生理妊娠调节。病理状态下，CNP可能以内分泌形式，作为循环激素，试图通过增加血浆浓度来代偿妊娠高血压的改变。由于血管内皮细胞损伤，自、旁分泌功能失调，利钠利尿作用减弱或消失，不能改善妊高征的病理生理状态。但作为一项生化指标，可以反映妊高征的病变程度。
作者简介：高志英(1957-)，女，河北省雄县人，1985年第四军医大学毕业，1999年军医进修学院硕士毕业，解放军总医院主治医师；发表论文4篇。电话：(010)66939321
[参考文献]
[1]Stepan H, Walther T, Walther D, et al. Detection of Ctype natriuretic peptide in normal pregnancy [J]. Perinat Med, 1998,26(1):56-58.
, 百拇医药
[2]Cargill R, Struthers A, Lipworth B. Human Ctype natriuretic peptide; effects on the haemodynamic and endocrine responses to angiotensin Ⅱ[J]. Cardiovasc Res, 1995,29(1):815-826.
[3]Igaki T, Itoh H, Suga S, et al. Effects of intravenously administered Ctype natriuretic peptide in humans: comparison with atrial natriuretic peptide [J]. Hypertens Res, 1998,21(1):713.
[4]韩启德，文允镒血管生物学[M]北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997.
[5]Schiffrin E. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension [J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 1996,54(1):17-25.
收稿日期：2000-03-18； 修回日期：2000-04-16, 百拇医药
单位：高志英 张燕荷(解放军总医院妇产科，北京 100853)；陈素娟 李振甲(解放军总医院放射免疫研究所)
关键词：C型利钠肽；妊娠；高血压；妊娠并发症；放射免疫测定
军医进修学院学报000405 [摘要] 目的：比较不孕龄妇女血浆C型利钠肽(CNP)水平的变化，探讨CNP在妊高征发病机制中的可能作用。方法：采用放射免疫分析法，对门诊及住院的 193 例正常妊娠妇女、89 例妊高征患者和 46 例正常非孕妇女血浆中CNP浓度检测。结果：早、中和晚期妊娠三组比较，血浆CNP差值有极显著性意义(F＝10.84，P<0.01)，早孕组的血浆CNP值显著升高，中晚期无变化。不同程度妊高征组之间血浆CNP水平有极显著差别(F＝66.17，P<0.01)。与正常妊娠对照组相比，轻度妊高征者血浆CNP水平降低，中度者接近妊娠对照，重度者显著升高。正常妇女、正常妊娠、妊高征血浆CNP水平有显著性差别(F＝13.61，P<0.01)，主要表现在妊高征血浆CNP值明显升高，正常妇女与正常妊娠组间无显著性差别。结论：在生理状态下，CNP以自分泌和旁分泌的形式参与妊娠生理的调节；孕期血浆CNP变化特点：早期升高，中晚期无变化。病理状态下，CNP作为循环激素，与妊高征病理生理变化密切相关。血浆CNP由低到高的变化反映妊高征的病程，可作为生化指标监测病情发展，指导妊高征的临床治疗及预后判断。
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中图号：R714.2 文献标识码：A
文章编号：1005-1139(2000)04-0254-03
Changes of plasma C-type natriuretic peptide levels in normal pregnant women and in the patients with pregnancy induced hypertension
GAO Zhi-ying, CHEN Su-juan, ZHANG Yan-he, LI Zhen-jia
(Department of Obstetrics and Gynecology, PLA General Hospital， Beijing 100853, China)
Objective:To investigate the changes and clinical significance of plasma C-type natriuretic peptide (CNP) levels in pregnant women of different gestational periods and in patients with pregnancy induced hypertension (PIH). Methods:Plasma CNP levels were detected by radioimmunoassay in 193 subjects with different gestation age, 89 patients with PIH and 46 normal non-pregnant women. Results:The plasma CNP concentration in 60 women of the first trimester (2.07±5.59) is greatly higher than that of other trimesters and healthy non-pregnant women (F＝10.84，P<0.01). The plasma CNP levels in patients with PIH (30.51±33.61) is significantly higher than that of normal pregnancies (19.43±5.13，F＝13.61，P<0.01). The plasma CNP levels of patients with mild PIH is lower, moderate nearby and severe greatly higher than that of normal pregnancies (F＝66.17，P=0.0001)。Conclusion:CNP plays a role in the regulation normal pregnancy as an autocrine/paracrine model under physiological conditions. During the whole pregnancy duration, plasma CNP levels is increased in the first trimester. CNP is also closely related to path-physiological changes of PIH as a circulating peptide model under pathological conditions. The changing of plasma CNP levels from low to high is believed to be the reflection of patients PIH progress and can be used as a biochemical index for judging the progress and guiding the therapy and prevention of PIH.
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Key words:C-type natriuretic peptide (CNP); pregnancy; hypertension; pregnancy complications; radioimmunoassay
C型利钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)是 1990 年Sudoh等从猪的脑组织中分离出新型利钠利尿多肽，由 22 个氨基酸组成。大量实验证实CNP与妊娠有关。Stepan对正常妊娠妇女血浆CNP浓度变化做了初步探讨[1]。关于妊高患者血浆CNP水平的变化及其临床意义，国内外尚未见报道。本研究旨在测定各孕期血浆CNP水平和妊高征不同程度血浆CNP变化，进一步探讨CNP在妊高征发病机制中的作用。
1 对象和方法
1.1 对象
1.1.1 正常妊娠组 1998 年 10 月至 1999 年 4 月解放军总医院门诊及住院孕妇，无内外科疾病及妊娠合并症，年龄 21～44 岁(平均 27.9)共 193 例。
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1.1.2 妊高征组 同年同月解放军总医院、海淀妇产医院、北京军区总医院、中西结合医院住院患者，按郑怀美主编《妇产科学》第三版本妊高征诊断分类标准、无内外科合并症，年龄 20～37(平均 27.9)岁者共 89 例。
1.1.3 正常对照组 1998 年 11 月至 1999 年 3 月在解放军总医院婚前检查的正常孕龄妇女 46 例，年龄 21～44(平均 25.3)岁。
1.1.4 正常妊娠对照组 选择正常妊娠组孕龄 ≥20 周 118 例，年龄 21～44 (平均 27.9)岁。
1.2 测定方法 抽取肘静脉抗凝血 4 ml，4 ℃ 离心 3000 r/min，分离血浆 20 min，置 -20 ℃ 冻存待检。CNP放射免疫分析试剂盒由解放军总医院放射免疫研究所提供。试剂盒的稳定性：125I-C型利钠肽分装冻干 -20 ℃ 保存 2 个月，Bo/T结合率仅下降 2%；试剂盒的准确性：血浆样品中加入 15 pg, 45 pg, 135 pg 标准品，回收率在 90%～96% 之间。
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1.3 统计分析 采用美国SAS软件包进行统计分析。多组比较采用单因素实验设计方差分析，间相互比较采用Student-Nawman-Kenls (SNK)检验(Q检验)。结果表达形式为平均数±标准差(
±s)；显著性界值P<0.05和P<0.01。2 结 果
2.1 正常妊娠组血浆CNP变化 妊娠早期血浆CNP浓度升高，其他各组无明显变化(附表)。
附表 正常妊娠妇女不同孕龄血浆CNP
(pg/ml)水平变化 分组(孕周)
n
x±s
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SNK
正常对照组
46
17.15±3.82
B
X组≤12周
60
22.07±5.59
A
12
47
18.85±4.62
B
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25
41
19.01±4.25
B
W组≥37周
45
16.89±4.17
B
F＝10.84，P＝0.0001；相同字母之间无显著性差异
2.2 妊高征患者血浆CNP的变化 不同程度妊高征组之间血浆C-型利钠肽水平经方差分析，差异有极显著意义(F＝66.17，P<0.01)，轻度组 32 例 (9.88±2.74)、中度组 30 例 (22.15±8.90) 和重度组 27 例 (64.26±44.03)，与孕龄 ≥20 周的 118 例妇女作为正常妊娠对照组相比 (18.24±4.51)，轻、重度组与之差异有显著性意义，而中度组则无变化。
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2.3 正常妇女组、正常妊娠组、妊高征组血浆C-型利钠肽水平比较 结果显示，正常妇女组(46 例)、正常妊娠组(193 例)、妊高征组(89 例)血浆C-型利钠肽水平的显著性差别(F＝13.61，P<0.01)，妊高征组血浆C-型利钠肽值明显升高 (30.51±33.61)，正常妇女组与正常妊娠组间无显著性差别(分别为 17.15±3.82 和 19.43±5.13)。
3 讨 论
3.1 正常妊娠不同孕龄血浆CNP水平变化 孕期血浆CNP变化特点早期升高，中晚期无变化。与Stepan研究结果一致，但他没对早孕期进行观察[1]。妊娠是一既复杂又非常协调生理变化，CNP以自/旁分泌参与生理妊娠调节。研究结果表明早孕期母血CNP升高，子宫血管平滑肌充分舒张，适应妊娠变化。妊娠期血浆CNP变化原因：早孕期胎盘屏障未形成；母血、羊水、胎儿三者之间物质交换的动态平衡；CNP增高在母血中可反映出来。中晚期胎盘屏障已形成，胎儿皮肤角化，阻碍羊水、胎儿体内CNP入母血，故母血CNP不能反映子宫、羊水及胎儿局部变化。
, 百拇医药
3.2 妊高征血浆CNP变化的意义 CNP是舒张血管，降压利尿血管活性肽，其自/旁分泌的作用型式已得到公认；是否为循环激素参与心肾血管体液平衡仍有争论；Cargill等认为CNP不具有循环内分泌作用，而主要以自分泌或旁分泌的方式作用于血管内皮[2]。Igaki等 1998 年的研究与上述结论相反[3]。我们的研究结果表明CNP在妊高征时轻度低于妊娠对照；中度接近妊娠对照；重度明显高于妊娠对照。这种变化与妊高征发生发展密切相关。血管平滑肌细胞含有多种血管活性物质的受体[4]。血管内皮细胞分泌内皮素(ET)及CNP；ET已被证实为促进血管收缩的去极化因子，CNP被认为是ET的对抗因子，它使细胞达到超极化状态而产生舒张作用。Sehiffrin认为，病理性血压升高可能是由于血管内皮细胞产生分泌ET增多而CNP减少导致其发病[5]。轻度妊高征血浆CNP降低提示妊高征发病初期血管内皮细胞分泌CNP减少，CNP与其平滑肌ANP-B受体结合下降；重度妊高征CNP升高机制：受损伤的血管内皮细胞本身产生过多CNP；血管内膜与平滑肌层解剖界限崩解，局部高水平CNP渗入血中；胎儿胎盘产生过量CNP进入母血。
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3.3 正常妇女、正常妊娠、妊高征血浆CNP变化的意义 生理状态下，CNP主要以自/旁分泌形式舒张血管、降低血压、抑制血管平滑肌细胞增生、利钠利尿、参与生理妊娠调节。病理状态下，CNP可能以内分泌形式，作为循环激素，试图通过增加血浆浓度来代偿妊娠高血压的改变。由于血管内皮细胞损伤，自、旁分泌功能失调，利钠利尿作用减弱或消失，不能改善妊高征的病理生理状态。但作为一项生化指标，可以反映妊高征的病变程度。
作者简介：高志英(1957-)，女，河北省雄县人，1985年第四军医大学毕业，1999年军医进修学院硕士毕业，解放军总医院主治医师；发表论文4篇。电话：(010)66939321
[参考文献]
[1]Stepan H, Walther T, Walther D, et al. Detection of Ctype natriuretic peptide in normal pregnancy [J]. Perinat Med, 1998,26(1):56-58.
, 百拇医药
[2]Cargill R, Struthers A, Lipworth B. Human Ctype natriuretic peptide; effects on the haemodynamic and endocrine responses to angiotensin Ⅱ[J]. Cardiovasc Res, 1995,29(1):815-826.
[3]Igaki T, Itoh H, Suga S, et al. Effects of intravenously administered Ctype natriuretic peptide in humans: comparison with atrial natriuretic peptide [J]. Hypertens Res, 1998,21(1):713.
[4]韩启德，文允镒血管生物学[M]北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997.
[5]Schiffrin E. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension [J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 1996,54(1):17-25.
收稿日期：2000-03-18； 修回日期：2000-04-16, 百拇医药