食管癌放射治疗时间—剂量效应的探讨
作者：唐启信
单位：海南省人民医院放射治疗科
关键词：
中华放射肿瘤学杂志000431 1 食管癌放射治疗的癌灶消失剂量与肿瘤异质性
理想的放射治疗方案应当具有高局部控制疗效(或者可以认为是高效益/费用比率)和低并发症发生率。由于先天或后天获得的遗传学不稳定性，大部分恶性肿瘤在临床诊断时被发现含有显然不同生物学特征的肿瘤细胞，即肿瘤异质性。这些细胞在免疫性，生长速度，核型，色素、酶或激素产生，细胞表面受体，对放射或化疗药物的敏感性方面有差别；其侵袭和转移能力也呈异质性，侵袭力强者更常参与形成远地转移。对细胞集群的放射指数性杀灭是指对于具有相同放射敏感性的细胞集群而言，这在离体、特别是细胞培养的实验中较易做到。但是对于具有放射敏感异质性的肿瘤，首先被放射杀灭的主要是放射敏感细胞，随敏感性的下降而效应递减，到疗程后期被杀灭的就以敏感性低的细胞为主，如对包括含氧充分和乏氧的细胞集群放射杀灭效应所呈现出的斜率先大后小现象，就是一个很好的例证。对癌灶要达到放射治疗局部控制，就必须使其残存肿瘤细胞数目降低到局部控制水平以下，或者是宿主自身的免疫机制和反应能力足以长时间地将残存的极少数癌细胞有效地控制和分隔开来，使之不能再度侵袭扩张。决定疗终残存肿瘤细胞数目最关键的是对最抗拒放射的肿瘤细胞的杀灭效果。Kajanti等1995年援引Yang(杨宗贻)等(1983、1984年)报道食管癌癌灶消失的放射治疗剂量是15～82?Gy，文中未能用食管癌的预后有利因素来解释低剂量照射的局部控制成功。每5周低于50?Gy的低剂量通常被用于姑息性治疗，但是有些食管癌病例接受这个剂量后生存超过5年，其中有癌灶长>8?cm者。Tucker(1989年)认为肿瘤放射抗拒的异质性减少了剂量和放射治疗全程时间的依赖。
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2 肿瘤细胞潜在倍增时间(Tpot)对放射治疗设计的意义
肿瘤细胞的潜在倍增时间(Tpot)是较常被引用于拟定个体化放射治疗方案的主要生物学参数。Tpot是评估肿瘤增殖能力的指标，它代表在没有细胞丢失时预期的平均细胞产生率，并且是以平均细胞周期时间和生长份数(GF)为依据的，通常指肿瘤克隆源细胞数目增加一倍所需要的时间。在细胞丢失因素减少到零的情况下，倍增时间等于细胞周期时间。1991年Herskovic等运用计入放射治疗全程天数的两次照射之间不同间隔时间的SLD修复和疗程中肿瘤细胞加速再增殖因素的LQ模式衍生算式，以放射生物学效应剂量(BED)与肿瘤细胞的不同Tpot值互相对照绘成曲线，展示8种放射治疗方案的治疗效能高低。此外，Dale等1996年以Tpot作为主要生物学参数之一，结合联合王国医疗保健财政开支的各项数目，运用LQ模式测算多种放射治疗方案的效益/费用比率，对病例进行个体化放射治疗方案的优选。
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关于食管癌的Tpot，1992年Fowler等综合不同作者结果后报道的中位值为6.8?d(2.7～9.0?d)。Laing等1993年检测50例的87个标本，中位值为5.2?d(1.6～107.1?d)，变异系数(CV)为156，稍低于肺癌但明显高于头颈癌和宫颈癌。Kajanti等比较不能手术的食管鳞癌连续和分段放射治疗的1年局部控制率，发现对于T2期用于抵消疗程每延长1?d的补偿放射剂量约0.26?Gy，1周为1.8?Gy，相对于Tpot为8?d。据上述食管癌的Tpot中位值接近于6?d，放射疗程每延长1?d所“浪费”的剂量按1.98?Gy/Tpot计，约0.33?Gy，疗程延长1周为2.3?Gy，约占常规周计放射治疗剂量的1/4。1994年Haustermans等对60例食管癌患者行Tpot检测，每例各取标本5个，Tpot值(
±s)腺癌为(5.56±4.43)?d、鳞癌为(4.40±2.45)?d，二者差别具有统计学意义。一个肿瘤内不同部位标本Tpot值之间的变异系数约为30%，而Tpot的肿瘤间差别更为显著(P<0.00001)，此外还存在不同实验室检测结果的差异。为此倡议对上述检测要有一个质量控制程序。在概括Tpot对临床放射治疗的意义时，1995年Begg指出：①到当时为止全球已经报道的检测例数仍然太少，缺乏全面代表性(且主要研究对象是头颈癌，其结果对食管癌的参考价值有限)；②生物学变异的存在；③不同实验室之间方法、技术、流程对结果的影响；④肿瘤细胞呈二倍体DNA时难以将标本内的肿瘤与非肿瘤组织区分开来而会造成检测结果的误差；⑤Tpot与肿瘤受照射后实际的肿瘤细胞有效倍增时间(Teff)之间的关系仍未明确。因此，Tpot对放射治疗设计及疗效预测的价值仍然十分有限。
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3 关于放射治疗的时间—剂量效应问题
治疗措施干预后的肿瘤细胞加速再增殖普遍发生于手术、放射和抗癌药物治疗之后，其开始时间是手术后早期[第1次照射后<1?d和>28?d，通常按(4±1)周计]和药物疗程的较后期。1997年Peters等对人类头颈部癌的综合治疗效果分析后得出的结论是：对于使用综合治疗，整个序贯综合治疗全程的总天数对于预后同样至关重要；在肿瘤细胞达到最高增殖能力时缩短或强化治疗可取得最大的治疗获得(TG)，这个时间是放射、药物疗程的后期和手术后早期。对于1999年陆进成等引用的两篇文章，笔者有以下看法：(1)关于1992年王冬果等报道的“食管癌不均等剂量放疗近期疗效”一文：1995年杨宗贻教授经分析后明确指出疗终癌灶消退情况(CR、PR等)不作为评价放射疗效的国际通用客观标准，如果按世界卫生组织(WHO)规定的放射治疗结束CR标准，必须在疗终间隔4周之后再检查1次，该组未按WHO标准观察评定CR及PR，操作欠规范。原文1年生存率不均等剂量组有所提高但无统计学意义。其不均等组与常规组全程时间分别为6周和7周，总量均70?Gy，但不均等组具有第1周低分割和全程缩短1周的剂量优势。按惯例肿瘤α/β比取10?Gy，食管癌Tpot以6?d计，则不均等组生物有效剂量高出6.8?Gy。因此，不均等组的近期疗效较佳的已知客观原因是剂量较高，但不能说明放射治疗早程加速更为有效。(2)关于1998年麻国新等“快速术前放疗对食管癌细胞动力学影响的分析”一文：标本收集时间平均为开始照射后15.5?d，大致位于一般认同的照射后细胞加速再增殖迟滞间期(4±1)周的中间。如果能够有开始照射后≥4周的肿瘤标本分析结果，当更能说明问题。
4 理想放射治疗方案设计的临床生物学依据
到目前为止，放射生物学的研究结果仍未能为个体化的理想放射治疗方案设计提供若干肯定和实用的参数，肿瘤组织和宿主本身解剖、生理学上的异质性又都增加了这类参数的复杂性。对放射中度敏感的实体瘤，主要是来源于上皮组织的癌，最理想放射治疗方案的设计可能仍然是以肿瘤及宿主的整体作为在生物学上考虑的依据，应遵循以下两项原则：①在急性反应可以耐受和较顺利治疗处理的情况下尽可能缩短放射治疗全程时间；②在估算晚期并发症发生率能为临床实践所接受的前提下合理地使用较高的放射总剂量。
收稿日期：2000-01-25, http://www.100md.com
单位：海南省人民医院放射治疗科
关键词：
中华放射肿瘤学杂志000431 1 食管癌放射治疗的癌灶消失剂量与肿瘤异质性
理想的放射治疗方案应当具有高局部控制疗效(或者可以认为是高效益/费用比率)和低并发症发生率。由于先天或后天获得的遗传学不稳定性，大部分恶性肿瘤在临床诊断时被发现含有显然不同生物学特征的肿瘤细胞，即肿瘤异质性。这些细胞在免疫性，生长速度，核型，色素、酶或激素产生，细胞表面受体，对放射或化疗药物的敏感性方面有差别；其侵袭和转移能力也呈异质性，侵袭力强者更常参与形成远地转移。对细胞集群的放射指数性杀灭是指对于具有相同放射敏感性的细胞集群而言，这在离体、特别是细胞培养的实验中较易做到。但是对于具有放射敏感异质性的肿瘤，首先被放射杀灭的主要是放射敏感细胞，随敏感性的下降而效应递减，到疗程后期被杀灭的就以敏感性低的细胞为主，如对包括含氧充分和乏氧的细胞集群放射杀灭效应所呈现出的斜率先大后小现象，就是一个很好的例证。对癌灶要达到放射治疗局部控制，就必须使其残存肿瘤细胞数目降低到局部控制水平以下，或者是宿主自身的免疫机制和反应能力足以长时间地将残存的极少数癌细胞有效地控制和分隔开来，使之不能再度侵袭扩张。决定疗终残存肿瘤细胞数目最关键的是对最抗拒放射的肿瘤细胞的杀灭效果。Kajanti等1995年援引Yang(杨宗贻)等(1983、1984年)报道食管癌癌灶消失的放射治疗剂量是15～82?Gy，文中未能用食管癌的预后有利因素来解释低剂量照射的局部控制成功。每5周低于50?Gy的低剂量通常被用于姑息性治疗，但是有些食管癌病例接受这个剂量后生存超过5年，其中有癌灶长>8?cm者。Tucker(1989年)认为肿瘤放射抗拒的异质性减少了剂量和放射治疗全程时间的依赖。
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2 肿瘤细胞潜在倍增时间(Tpot)对放射治疗设计的意义
肿瘤细胞的潜在倍增时间(Tpot)是较常被引用于拟定个体化放射治疗方案的主要生物学参数。Tpot是评估肿瘤增殖能力的指标，它代表在没有细胞丢失时预期的平均细胞产生率，并且是以平均细胞周期时间和生长份数(GF)为依据的，通常指肿瘤克隆源细胞数目增加一倍所需要的时间。在细胞丢失因素减少到零的情况下，倍增时间等于细胞周期时间。1991年Herskovic等运用计入放射治疗全程天数的两次照射之间不同间隔时间的SLD修复和疗程中肿瘤细胞加速再增殖因素的LQ模式衍生算式，以放射生物学效应剂量(BED)与肿瘤细胞的不同Tpot值互相对照绘成曲线，展示8种放射治疗方案的治疗效能高低。此外，Dale等1996年以Tpot作为主要生物学参数之一，结合联合王国医疗保健财政开支的各项数目，运用LQ模式测算多种放射治疗方案的效益/费用比率，对病例进行个体化放射治疗方案的优选。
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关于食管癌的Tpot，1992年Fowler等综合不同作者结果后报道的中位值为6.8?d(2.7～9.0?d)。Laing等1993年检测50例的87个标本，中位值为5.2?d(1.6～107.1?d)，变异系数(CV)为156，稍低于肺癌但明显高于头颈癌和宫颈癌。Kajanti等比较不能手术的食管鳞癌连续和分段放射治疗的1年局部控制率，发现对于T2期用于抵消疗程每延长1?d的补偿放射剂量约0.26?Gy，1周为1.8?Gy，相对于Tpot为8?d。据上述食管癌的Tpot中位值接近于6?d，放射疗程每延长1?d所“浪费”的剂量按1.98?Gy/Tpot计，约0.33?Gy，疗程延长1周为2.3?Gy，约占常规周计放射治疗剂量的1/4。1994年Haustermans等对60例食管癌患者行Tpot检测，每例各取标本5个，Tpot值(
±s)腺癌为(5.56±4.43)?d、鳞癌为(4.40±2.45)?d，二者差别具有统计学意义。一个肿瘤内不同部位标本Tpot值之间的变异系数约为30%，而Tpot的肿瘤间差别更为显著(P<0.00001)，此外还存在不同实验室检测结果的差异。为此倡议对上述检测要有一个质量控制程序。在概括Tpot对临床放射治疗的意义时，1995年Begg指出：①到当时为止全球已经报道的检测例数仍然太少，缺乏全面代表性(且主要研究对象是头颈癌，其结果对食管癌的参考价值有限)；②生物学变异的存在；③不同实验室之间方法、技术、流程对结果的影响；④肿瘤细胞呈二倍体DNA时难以将标本内的肿瘤与非肿瘤组织区分开来而会造成检测结果的误差；⑤Tpot与肿瘤受照射后实际的肿瘤细胞有效倍增时间(Teff)之间的关系仍未明确。因此，Tpot对放射治疗设计及疗效预测的价值仍然十分有限。, http://www.100md.com
3 关于放射治疗的时间—剂量效应问题
治疗措施干预后的肿瘤细胞加速再增殖普遍发生于手术、放射和抗癌药物治疗之后，其开始时间是手术后早期[第1次照射后<1?d和>28?d，通常按(4±1)周计]和药物疗程的较后期。1997年Peters等对人类头颈部癌的综合治疗效果分析后得出的结论是：对于使用综合治疗，整个序贯综合治疗全程的总天数对于预后同样至关重要；在肿瘤细胞达到最高增殖能力时缩短或强化治疗可取得最大的治疗获得(TG)，这个时间是放射、药物疗程的后期和手术后早期。对于1999年陆进成等引用的两篇文章，笔者有以下看法：(1)关于1992年王冬果等报道的“食管癌不均等剂量放疗近期疗效”一文：1995年杨宗贻教授经分析后明确指出疗终癌灶消退情况(CR、PR等)不作为评价放射疗效的国际通用客观标准，如果按世界卫生组织(WHO)规定的放射治疗结束CR标准，必须在疗终间隔4周之后再检查1次，该组未按WHO标准观察评定CR及PR，操作欠规范。原文1年生存率不均等剂量组有所提高但无统计学意义。其不均等组与常规组全程时间分别为6周和7周，总量均70?Gy，但不均等组具有第1周低分割和全程缩短1周的剂量优势。按惯例肿瘤α/β比取10?Gy，食管癌Tpot以6?d计，则不均等组生物有效剂量高出6.8?Gy。因此，不均等组的近期疗效较佳的已知客观原因是剂量较高，但不能说明放射治疗早程加速更为有效。(2)关于1998年麻国新等“快速术前放疗对食管癌细胞动力学影响的分析”一文：标本收集时间平均为开始照射后15.5?d，大致位于一般认同的照射后细胞加速再增殖迟滞间期(4±1)周的中间。如果能够有开始照射后≥4周的肿瘤标本分析结果，当更能说明问题。
4 理想放射治疗方案设计的临床生物学依据
到目前为止，放射生物学的研究结果仍未能为个体化的理想放射治疗方案设计提供若干肯定和实用的参数，肿瘤组织和宿主本身解剖、生理学上的异质性又都增加了这类参数的复杂性。对放射中度敏感的实体瘤，主要是来源于上皮组织的癌，最理想放射治疗方案的设计可能仍然是以肿瘤及宿主的整体作为在生物学上考虑的依据，应遵循以下两项原则：①在急性反应可以耐受和较顺利治疗处理的情况下尽可能缩短放射治疗全程时间；②在估算晚期并发症发生率能为临床实践所接受的前提下合理地使用较高的放射总剂量。
收稿日期：2000-01-25, http://www.100md.com