碳酸利多卡因注射液热稳定性的实验研究
作者：张嘉丽 于寿勋 施云海
单位：张嘉丽(南铁医附属扬州市第一人民医院，江苏 扬州 225001)；于寿勋(南铁医附属扬州市第一人民医院，江苏 扬州 225001)；施云海(华东理工大学化学工程研究所，上海 200237)
关键词：局部麻醉剂；碳酸利多卡因；盐酸利多卡因；碳酸氢钠；液固相转变温度
宁夏医学杂志000410 【摘要】 目的 为获得制备碳酸利多卡因注射液处方中碳酸氢钠的加入量与使其稳定的控制质量标准。方法 在自制的平衡搅拌反应釜中，研究了由盐酸利多卡因与碳酸氢钠制备新型局麻剂碳酸利多卡因的反应过程，着重考察了溶液在二氧化碳气体饱和条件下，碳酸氢钠的加入量对碳酸利多卡因注射液热稳定性——液固相转变温度，溶液pH值的影响。结果 制剂液固相转变温度随着碳酸氢钠加入量的增加而下降，溶液pH值亦随之升高。为获得新型制剂在临床应用上的优良效果，处方中碳酸氢钠的加入量不得超过其完全中和盐酸利多卡因理论量的2.91倍；控制质量标准为：液固相转变温度不低于39.1℃；溶液pH值不高于7.35。结论 从原始数据表中可获得制备碳酸利多卡因注射液处方中碳酸氢钠加入量与使其稳定的控制质量标准。
, 百拇医药
【中图分类号】 R963 【文献标识码】 A
文章编号：1001-5949(2000)04-0216-03
Experiment study on heat stability of the injection lidocaine carbonate
ZHANG Jia-li，YU Shou-xun
(Yangzhou No.1 People Hosp.，The Affiliated Hosp.of Nanjing Railway Med.Coll.Jiangsu 225001,China)
【Abstract】 Objectives To get the addition quantity and the standard of stable control quality that is in the prescription of mking the preparation lidocaine carbonate.Methods The preparation process of a new-type local anesthetic lidocaine carbonate，which was synthesized by the reaction of lidocain hydrochloride and sodium bicarbonate(NaHCO3) in a self-made agitated reactor，was studied in this paper.Under the conditions of the solution saturated by carbon dioxide gases at atmosphere pressure，the addition quantity of NaHCO3 greatly influences the thermal stability of lidocaine carbonate(or liquid-solid phase transition temperature) and the pH value.Results With the increasing of NaHCO3 added to lidocaine hydrochloride solution，the phase transition temperature decreases and the pH value increases.For obtaining the better clinic effect of the new local anesthetic，the quantity of NaHCO3 should not be higher than 2.91 times of that completely neutralized by lidocaine hydrochloride.The quality standard：the phase transition temperature is higher than 39.1℃，the solution pH value is less than 7.35.Conclusions We can get the addition quantity of NaHCO3 and the standard of stable control quality that is in the prescription of making the injection lidocaine carbonate from the old data schedule.
, 百拇医药
【Key words】 Anesthetics locul；Lidocaine carbonate；Lidocaine hydrochloride；Sodium bicarbonate；Liquid-solid phase transition temperature
碳酸利多卡因注射液因起效快，作用强[1，2]，近几年倍受麻醉师的喜爱，但经临床使用，发现国内不同药厂或同一药厂不同批号的该产品，药品的pH值与麻醉效果、药品稳定性呈现较大差异。药品不稳定表现在夏季药液易析出结晶，堵塞针头和导管，影响其使用。经初步探讨[3]认为：碳酸利多卡因的麻醉效果与制剂的pH值密切相关，理想的pH值取决于NaHCO3的加入量。制剂的稳定性又与碳酸利多卡因的分解温度、溶液pH值等有关。为了搞清楚碳酸氢钠的加入量对碳酸利多卡因注射液热稳定性——液固相转变温度，溶液pH值的影响，设计了以下实验，以获得制备该制剂处方中NaHCO3的加入量与稳定的控制质量标准。
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1 实验仪器与药品
玻璃夹套平衡釜：容积280ml(自制)；超级水浴恒温槽(上海实验仪器厂)；ZD-1型自动滴定装置(带磁力搅拌)(上海第二分析仪器厂)；231型pH玻璃电极(上海光学技术研究所)；甘汞电极(上海电光器件厂)；电光分析天平：最大载重200g/分度0.1mg(上海分析天平厂)；盐酸利多卡因(泰兴制药厂)；碳酸氢钠(A.R)(上海虹光化工厂)；碳酸利多卡因注射液10ml：0.173g(辽宁海洋红制药厂，批号980402)；二氧化碳(纯度≥98.5%)(上海吴泾化工厂)；pH缓冲剂：混合磷酸盐(pH6.864/25℃)(上海市爱建现成试剂厂)；四硼酸钠(pH9.18/25℃)(上海雷磁仪器试剂分厂)。
2 实验装置及流程说明
2.1 自动电位滴定计pH数值的校正：将pH缓冲剂按药典方法配制，以此作为标准校核pH计指示值。
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2.2 碳酸利多卡因溶液的制备：精密称取盐酸利多卡因5.235±0.003g，于250ml容量瓶中加少量去离子水溶解制成盐酸利多卡因溶液。按理论中和量，精密称取碳酸氢钠1.550±0.002g，在锥形瓶中加去离子水溶解。然后将此两种溶液混合，加去离子水至刻度，即制成完全中和条件下碳酸利多卡因制剂样品。 通过增加碳酸氢钠的量，按上述方式操作，即可制备不同pH条件下碳酸利多卡因制剂样品。在制备过程中，将两种溶液混合时，会有不溶于水的固体漂浮物利多卡因析出，此时应将容量瓶置于冰水浴中，缓缓通入二氧化碳气体，析出的利多卡因将重新溶解，直至溶液澄清后，置于冰箱冷藏室中保存备用。
3 实验操作步骤
测定碳酸利多卡因注射液热稳定性实验流程如图1所示。实验操作步骤为：
3.1 在平衡釜1中加入约250ml碳酸利多卡因制剂，打开放空阀6，开启二氧化碳钢瓶14，减压阀13降至常压，经活性炭过滤器12净化后缓慢通入平衡釜中。
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3.2 开启自动滴定装置2磁力搅拌开关，缓缓搅拌溶液。
3.3 开启自动电位滴定计，将旋扭拨向测定pH位置，同时调节温度补偿按扭，室温25℃左右。揿下pH测定按扭，即可动态跟踪指示溶液pH值的变化。
3.4 关闭放空阀6，待系统压差达到一定0.080kPa(约9mmH2O柱)，开启阀6，置换系统内空气。这样依次操作5～10次后，可认为系统内空气已被置换完全。
3.5 开启水浴超级恒温槽10，缓慢给平衡釜加热升温，在升温过程中要不断调节放空阀6与减压阀13的开度，以保持系统压力的相对稳定，使系统内压力平均控制在100.69kPa，与大气平均压差控制在0.078kPa。在溶液升温过程中注意观察平衡釜中溶液澄清度的变化。当溶液发生混浊，并有细微的固体颗粒析出时，即为固液转向点。读下精密温度计5的读数，记下溶液pH值、U形压差计3的压差、大气压及室温等原始数据。
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1.玻璃平衡釜 2.磁力搅拌器 3.水U形压差计 4.玻璃电极 5.精密温度计 6.放空阀 7.缓冲器 8.甘汞电极
9.电触点温控计 10.超级水浴恒温槽 11.水银温度计 12.活性炭过滤器 13.氧气减压阀 14.CO2钢瓶
图1 测定制剂碳酸利多卡因热稳定性装置流程图
图2 完全中和时溶液pH与温度的关系加入的碳酸氢钠相对比值量
图3 相变温度与碳酸氢钠加入量关系TEMP，℃
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图4 相变pH值与相变温度的关系加入的碳酸氢钠相对比值量
图5 相变pH值与碳酸氢钠加入量关系
4 实验结果
从图2：碳酸氢钠的加入量为其完全中和盐酸利多卡因理论量时溶液pH值随温度的变化关系中看出：完全中和时，溶液pH值随温度升高下降，之后缓慢上升，当温度升至54.1℃时，析出结晶，此时的溶液pH值为6.85。
图3为溶液相转变温度与NaHCO3加入量与完全中和时所需理论量之比值间的关系。图4为溶液固液相转变点温度与溶液pH值间的关系。图5为溶液固相转变点pH值与加入碳酸氢钠相对比值量间的关系。
从图4、5中可以看出，碳酸氢钠加入量越多，溶液的pH值越高，相转变点温度越低，碳酸利多卡因越容易分解，药品质量越不稳定，影响临床使用。实验中发现：在相转变温度高于39℃，敞口的碳酸利多卡因注射液在室温条件下较为稳定，不易析出利多卡因晶体；碳酸氢钠的加入量不高于理论量的2.91倍。辽宁海洋红制药厂生产的该产品，实验测得相转变温度为54.3℃，pH值为6.92，接近完全中和时溶液的pH值。
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5 实验原始数据表(见附表)
附表 实验原始数据表 实验序号
盐酸利多
卡因(g)
NaHCO3
质量(g)
NaHCO3
之比值
相变点温
度(℃)
pH值
大气压
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(kPa)
压差(kPa)
室温(℃)
1
5.3247
1.5523
1.0
54.1
6.85
100.34
0.0784
24.3
2
, 百拇医药
5.3262
2.3259
1.50
48.0
7.03
100.28
0.0682
23.0
3
5.3254
2.8049
1.81
46.6
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7.12
100.71
0.0588
21.0
4
5.3253
3.8789
2.50
41.4
7.32
100.79
0.0510
22.5
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5
5.3252
4.5078
2.91
39.1
7.35
100.66
0.0941
23.0
6
5.3251
6.0051
3.87
, 百拇医药
35.5
7.37
100.68
0.1078
21.5
7
5.3249
7.7485
5.0
32.9
7.37
100.14
0.0667
, 百拇医药
24.0
8
5.3283
8.9934
5.80
29.6
7.37
101.01
0.0774
21.0
9
5.3255
11.6271
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7.50
26.8
7.41
101.09
0.0735
21.0
10
5.3260
13.0012
8.39
25.1
7.45
101.06
, 百拇医药
0.0824
21.0
11
5.3254
15.5007
10.0
22.4
7.54
101.03
0.0980
20.6
辽宁
54.3
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6.92
100.44
0.0774
24.0
6 结论与讨论
碳酸利多卡因注射液与盐酸利多卡因注射液同样是由利多卡因碱基产生的局部麻醉效能，与盐酸利多卡因相比，由于其pH值较高，亲脂的利多卡因碱基明显增多[4，5]，迅速渗入神经细胞的细胞膜与膜内受体结合，潜伏期因而缩短，阻滞作用强、起效快、肌肉松弛较好[6]，是目前临床应用上较广的一种新型麻醉剂，但其热稳定性较盐酸利多卡因差。本试验从热力学的角度，运用相平衡理论，通过在自制的玻璃夹层平衡搅拌反应釜中，研究了由盐酸利多卡因溶液与碳酸氢钠在二氧化碳气体饱和条件下，制备制剂碳酸利多卡因的反应过程，着重考察了碳酸氢钠的加入量对利多卡因析出形成的液固相转变温度，相变点溶液pH值的影响。结果表明：碳酸氢钠加入量越多，溶液的pH值越高，制剂液固相转变温度越低，碳酸利多卡因越容易分解析出结晶。为获得临床应用的最佳麻醉效果，确保夏季使用中，不因注射针筒抽吸形成负压而析出利多卡因结晶影响疗效。在原始数据表中选择满足以上条件者——实验序号为5的数据取其相反数即可获得：处方中碳酸氢钠加入量不得超过其完全中和盐酸利多卡因理论量的2.91倍；稳定的控制质量标准为液固相转变温度不得低于39.1℃、溶液pH值不高于7.35。以上为该新型局部麻醉剂的工业生产与临床应用提供了理论与实践基础。
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责编：马兴忠
作者简介：张嘉丽，女(1946年～)，江苏常州市，副主任药师，从事药剂、药检专业。
参考文献
[1] 王大明，等.碱化利多卡因硬膜外阻滞行剖宫产量母婴血药浓度测定及药效研究[J].中华麻醉学杂志，1995，15(8)：345
[2] 陈新忠，等.pH对利多卡因硬膜外麻醉效能的影响[J].临床麻醉学杂志，1993，9(1)：8
[3] 于寿勋，等.碳酸利多卡因注射液稳定性探讨[J].临床麻醉学杂志，1998，14(6)：365
[4] 马永德，等.在硬膜外阻滞中对利多卡因pH值作用效果的研究[J].中华麻醉杂志，1998，8(1)：40
[5] Difazio CA,et al.comparison of pH-adjusted Lido-caine sclutions for epidural anesthesiai[J].Anaesth Analg，1986，65：760
[6] 邱承忠，等.国产碳酸利多卡因的临床应用[J].临床麻醉学杂志，1996，12(3)：135
(收稿：1999—07—21 修回：1999—10—13), 百拇医药
单位：张嘉丽(南铁医附属扬州市第一人民医院，江苏 扬州 225001)；于寿勋(南铁医附属扬州市第一人民医院，江苏 扬州 225001)；施云海(华东理工大学化学工程研究所，上海 200237)
关键词：局部麻醉剂；碳酸利多卡因；盐酸利多卡因；碳酸氢钠；液固相转变温度
宁夏医学杂志000410 【摘要】 目的 为获得制备碳酸利多卡因注射液处方中碳酸氢钠的加入量与使其稳定的控制质量标准。方法 在自制的平衡搅拌反应釜中，研究了由盐酸利多卡因与碳酸氢钠制备新型局麻剂碳酸利多卡因的反应过程，着重考察了溶液在二氧化碳气体饱和条件下，碳酸氢钠的加入量对碳酸利多卡因注射液热稳定性——液固相转变温度，溶液pH值的影响。结果 制剂液固相转变温度随着碳酸氢钠加入量的增加而下降，溶液pH值亦随之升高。为获得新型制剂在临床应用上的优良效果，处方中碳酸氢钠的加入量不得超过其完全中和盐酸利多卡因理论量的2.91倍；控制质量标准为：液固相转变温度不低于39.1℃；溶液pH值不高于7.35。结论 从原始数据表中可获得制备碳酸利多卡因注射液处方中碳酸氢钠加入量与使其稳定的控制质量标准。
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【中图分类号】 R963 【文献标识码】 A
文章编号：1001-5949(2000)04-0216-03
Experiment study on heat stability of the injection lidocaine carbonate
ZHANG Jia-li，YU Shou-xun
(Yangzhou No.1 People Hosp.，The Affiliated Hosp.of Nanjing Railway Med.Coll.Jiangsu 225001,China)
【Abstract】 Objectives To get the addition quantity and the standard of stable control quality that is in the prescription of mking the preparation lidocaine carbonate.Methods The preparation process of a new-type local anesthetic lidocaine carbonate，which was synthesized by the reaction of lidocain hydrochloride and sodium bicarbonate(NaHCO3) in a self-made agitated reactor，was studied in this paper.Under the conditions of the solution saturated by carbon dioxide gases at atmosphere pressure，the addition quantity of NaHCO3 greatly influences the thermal stability of lidocaine carbonate(or liquid-solid phase transition temperature) and the pH value.Results With the increasing of NaHCO3 added to lidocaine hydrochloride solution，the phase transition temperature decreases and the pH value increases.For obtaining the better clinic effect of the new local anesthetic，the quantity of NaHCO3 should not be higher than 2.91 times of that completely neutralized by lidocaine hydrochloride.The quality standard：the phase transition temperature is higher than 39.1℃，the solution pH value is less than 7.35.Conclusions We can get the addition quantity of NaHCO3 and the standard of stable control quality that is in the prescription of making the injection lidocaine carbonate from the old data schedule.
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【Key words】 Anesthetics locul；Lidocaine carbonate；Lidocaine hydrochloride；Sodium bicarbonate；Liquid-solid phase transition temperature
碳酸利多卡因注射液因起效快，作用强[1，2]，近几年倍受麻醉师的喜爱，但经临床使用，发现国内不同药厂或同一药厂不同批号的该产品，药品的pH值与麻醉效果、药品稳定性呈现较大差异。药品不稳定表现在夏季药液易析出结晶，堵塞针头和导管，影响其使用。经初步探讨[3]认为：碳酸利多卡因的麻醉效果与制剂的pH值密切相关，理想的pH值取决于NaHCO3的加入量。制剂的稳定性又与碳酸利多卡因的分解温度、溶液pH值等有关。为了搞清楚碳酸氢钠的加入量对碳酸利多卡因注射液热稳定性——液固相转变温度，溶液pH值的影响，设计了以下实验，以获得制备该制剂处方中NaHCO3的加入量与稳定的控制质量标准。
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1 实验仪器与药品
玻璃夹套平衡釜：容积280ml(自制)；超级水浴恒温槽(上海实验仪器厂)；ZD-1型自动滴定装置(带磁力搅拌)(上海第二分析仪器厂)；231型pH玻璃电极(上海光学技术研究所)；甘汞电极(上海电光器件厂)；电光分析天平：最大载重200g/分度0.1mg(上海分析天平厂)；盐酸利多卡因(泰兴制药厂)；碳酸氢钠(A.R)(上海虹光化工厂)；碳酸利多卡因注射液10ml：0.173g(辽宁海洋红制药厂，批号980402)；二氧化碳(纯度≥98.5%)(上海吴泾化工厂)；pH缓冲剂：混合磷酸盐(pH6.864/25℃)(上海市爱建现成试剂厂)；四硼酸钠(pH9.18/25℃)(上海雷磁仪器试剂分厂)。
2 实验装置及流程说明
2.1 自动电位滴定计pH数值的校正：将pH缓冲剂按药典方法配制，以此作为标准校核pH计指示值。
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2.2 碳酸利多卡因溶液的制备：精密称取盐酸利多卡因5.235±0.003g，于250ml容量瓶中加少量去离子水溶解制成盐酸利多卡因溶液。按理论中和量，精密称取碳酸氢钠1.550±0.002g，在锥形瓶中加去离子水溶解。然后将此两种溶液混合，加去离子水至刻度，即制成完全中和条件下碳酸利多卡因制剂样品。 通过增加碳酸氢钠的量，按上述方式操作，即可制备不同pH条件下碳酸利多卡因制剂样品。在制备过程中，将两种溶液混合时，会有不溶于水的固体漂浮物利多卡因析出，此时应将容量瓶置于冰水浴中，缓缓通入二氧化碳气体，析出的利多卡因将重新溶解，直至溶液澄清后，置于冰箱冷藏室中保存备用。
3 实验操作步骤
测定碳酸利多卡因注射液热稳定性实验流程如图1所示。实验操作步骤为：
3.1 在平衡釜1中加入约250ml碳酸利多卡因制剂，打开放空阀6，开启二氧化碳钢瓶14，减压阀13降至常压，经活性炭过滤器12净化后缓慢通入平衡釜中。
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3.2 开启自动滴定装置2磁力搅拌开关，缓缓搅拌溶液。
3.3 开启自动电位滴定计，将旋扭拨向测定pH位置，同时调节温度补偿按扭，室温25℃左右。揿下pH测定按扭，即可动态跟踪指示溶液pH值的变化。
3.4 关闭放空阀6，待系统压差达到一定0.080kPa(约9mmH2O柱)，开启阀6，置换系统内空气。这样依次操作5～10次后，可认为系统内空气已被置换完全。
3.5 开启水浴超级恒温槽10，缓慢给平衡釜加热升温，在升温过程中要不断调节放空阀6与减压阀13的开度，以保持系统压力的相对稳定，使系统内压力平均控制在100.69kPa，与大气平均压差控制在0.078kPa。在溶液升温过程中注意观察平衡釜中溶液澄清度的变化。当溶液发生混浊，并有细微的固体颗粒析出时，即为固液转向点。读下精密温度计5的读数，记下溶液pH值、U形压差计3的压差、大气压及室温等原始数据。
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1.玻璃平衡釜 2.磁力搅拌器 3.水U形压差计 4.玻璃电极 5.精密温度计 6.放空阀 7.缓冲器 8.甘汞电极
9.电触点温控计 10.超级水浴恒温槽 11.水银温度计 12.活性炭过滤器 13.氧气减压阀 14.CO2钢瓶
图1 测定制剂碳酸利多卡因热稳定性装置流程图
图2 完全中和时溶液pH与温度的关系加入的碳酸氢钠相对比值量
图3 相变温度与碳酸氢钠加入量关系TEMP，℃
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图4 相变pH值与相变温度的关系加入的碳酸氢钠相对比值量
图5 相变pH值与碳酸氢钠加入量关系
4 实验结果
从图2：碳酸氢钠的加入量为其完全中和盐酸利多卡因理论量时溶液pH值随温度的变化关系中看出：完全中和时，溶液pH值随温度升高下降，之后缓慢上升，当温度升至54.1℃时，析出结晶，此时的溶液pH值为6.85。
图3为溶液相转变温度与NaHCO3加入量与完全中和时所需理论量之比值间的关系。图4为溶液固液相转变点温度与溶液pH值间的关系。图5为溶液固相转变点pH值与加入碳酸氢钠相对比值量间的关系。
从图4、5中可以看出，碳酸氢钠加入量越多，溶液的pH值越高，相转变点温度越低，碳酸利多卡因越容易分解，药品质量越不稳定，影响临床使用。实验中发现：在相转变温度高于39℃，敞口的碳酸利多卡因注射液在室温条件下较为稳定，不易析出利多卡因晶体；碳酸氢钠的加入量不高于理论量的2.91倍。辽宁海洋红制药厂生产的该产品，实验测得相转变温度为54.3℃，pH值为6.92，接近完全中和时溶液的pH值。
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5 实验原始数据表(见附表)
附表 实验原始数据表 实验序号
盐酸利多
卡因(g)
NaHCO3
质量(g)
NaHCO3
之比值
相变点温
度(℃)
pH值
大气压
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(kPa)
压差(kPa)
室温(℃)
1
5.3247
1.5523
1.0
54.1
6.85
100.34
0.0784
24.3
2
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5.3262
2.3259
1.50
48.0
7.03
100.28
0.0682
23.0
3
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2.8049
1.81
46.6
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7.12
100.71
0.0588
21.0
4
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3.8789
2.50
41.4
7.32
100.79
0.0510
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2.91
39.1
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23.0
6
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6.0051
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29.6
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21.0
9
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0.0735
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13.0012
8.39
25.1
7.45
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21.0
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15.5007
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22.4
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0.0980
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辽宁
54.3
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6.92
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0.0774
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6 结论与讨论
碳酸利多卡因注射液与盐酸利多卡因注射液同样是由利多卡因碱基产生的局部麻醉效能，与盐酸利多卡因相比，由于其pH值较高，亲脂的利多卡因碱基明显增多[4，5]，迅速渗入神经细胞的细胞膜与膜内受体结合，潜伏期因而缩短，阻滞作用强、起效快、肌肉松弛较好[6]，是目前临床应用上较广的一种新型麻醉剂，但其热稳定性较盐酸利多卡因差。本试验从热力学的角度，运用相平衡理论，通过在自制的玻璃夹层平衡搅拌反应釜中，研究了由盐酸利多卡因溶液与碳酸氢钠在二氧化碳气体饱和条件下，制备制剂碳酸利多卡因的反应过程，着重考察了碳酸氢钠的加入量对利多卡因析出形成的液固相转变温度，相变点溶液pH值的影响。结果表明：碳酸氢钠加入量越多，溶液的pH值越高，制剂液固相转变温度越低，碳酸利多卡因越容易分解析出结晶。为获得临床应用的最佳麻醉效果，确保夏季使用中，不因注射针筒抽吸形成负压而析出利多卡因结晶影响疗效。在原始数据表中选择满足以上条件者——实验序号为5的数据取其相反数即可获得：处方中碳酸氢钠加入量不得超过其完全中和盐酸利多卡因理论量的2.91倍；稳定的控制质量标准为液固相转变温度不得低于39.1℃、溶液pH值不高于7.35。以上为该新型局部麻醉剂的工业生产与临床应用提供了理论与实践基础。
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责编：马兴忠
作者简介：张嘉丽，女(1946年～)，江苏常州市，副主任药师，从事药剂、药检专业。
参考文献
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(收稿：1999—07—21 修回：1999—10—13), 百拇医药