抑郁症和皮质醇
作者：喻东山
单位：喻东山(210029 南京医科大学附属脑科医院)
关键词：
中国行为医学科学000443 抑郁症与皮质醇升高相关联，证据是：(1)抑郁症病人的脑脊液、血浆和尿皮质醇升高[1]；(2)用地塞米松不能抑制血液中的皮质醇[1]，且不抑制的程度与抑郁严重度相关联。
一、皮质醇升高的机制
1.5-羟色胺(5-HT)：下丘脑的5-HT1A受体功能低下和5-HT2A/2C受体功能亢进能激动下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴[2]，抑郁症病人的5-HT1A受体功能低下和/或5-HT2A/2C受体功能亢进，故HPA轴功能亢进。
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2.去甲肾上腺素(NE)：下丘脑的α1-NE受体兴奋能抑制HPA轴。抑郁症中枢的α1-NE受体低敏[3]，故HPA轴功能亢进。
二、皮质醇升高对神经递质的效应
1.降低5-HT能：皮质醇升高能诱导肝脏色氨酸吡咯化酶，降解血液中的色氨酸，色氨酸是5-HT的前体，其降低可致5-HT合成不足，5-HT合成不足可引起抑郁症及其相关症状，后者包括自杀、强迫、慢性疼痛和睡眠障碍等[4]。
5-HT能合成不足还可以(1)降低中枢NE能、γ-氨基丁酸能[5]和增加乙酰胆碱能；(2)降低褪黑激素、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长素(GH)、催乳素(PRL)和升高促甲状腺激素释放激素(TRH)，故抑郁症的这些生化指标可有相应异常。
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2.降低NE能：皮质醇升高能诱导肝脏酪氨酸氨基转移化酶，降解血液中的酪氨酸。酪氨酸是NE的前体，其降低可减少NE合成，NE合成减少可引发抑郁症及其相关症状，后者包括嗜睡、精神运动性阻滞、认知障碍和快感缺失等。
3.升高多巴胺(DA)能：皮质醇升高能增加DA能(Schatzbern，1985)，而DA能增加与精神病症状相关联，故抑郁症病人常伴有精神病性症状[6]，而精神病性抑郁的地塞米松抑制试验(DST)阳性率也很高(70%)。
三、皮质醇升高对内分泌的影响
1.增加杏仁核CRH：皮质醇尽管能抑制室旁核的CRH分泌，但却促进杏仁核的CRH分泌，CRH升高与抑郁症发生相关联。证据是：(1)抑郁症发作时脑脊液CRH升高，缓解时正常化[7]；(2)给动物脑室内或背部缝际核群注射CRH，可引发抑郁症；(3)自杀死亡者脑脊液CRH浓度增加[7]。
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2.抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴：在下丘脑，皮质醇升高能直接抑制TRH，TRH不足导致甲状腺素分泌不足，继而引起β-NE受体和5-HT受体功能低下，后两者可引起抑郁症发作，故 抑郁症可伴有亚临床性甲状腺机能减退[8]。这种病人用抗抑郁药加甲状腺素治疗有效。在垂体，升高的皮质醇能抑制甲状腺刺激素(TSH)对TRH的反应性，故抑郁症有25%的TRH/TSH试验反应迟钝率。
3.抑制下丘脑-垂体-性腺轴：抑郁症的皮质醇升高能抑制促性腺激素释放激素、黄体生成素和卵泡刺激素分泌，并通过降低5-HT能而间接抑制PRL分泌，故抑郁症常伴有性欲减退 。
4.增加GH：尽管皮质醇升高能抑制生长抑素，引起GH分泌脱抑制性增加，但长期皮质醇升高导致该效应耐受。故抑郁症组服用地塞米松4mg后，其GH释放比对照组明显迟钝(Thakore，1994)。
5.升高血糖：皮质醇血浓度升高可增加血糖，降低口服葡萄糖耐受量[9]。据此推测：(1)抑郁症病人要达到胰岛素昏迷，可能要比常人使用更大的胰岛素剂量；(2)抑郁症能恶化糖尿病。
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四、皮质醇升高的其它结果
1.抑制免疫：皮质醇浓度升高能抑制天然杀伤细胞活性，增加癌症发生率。已证实临床抑郁症与前瞻性癌症发生率确实有关(Whitlock，1979)，但不足综合征的抑郁症状与癌症的关系则闪烁不定(Fox，1989)。
抑制天然杀伤细胞活性还易增加病毒感染机率，已知抑郁症病人的单纯疱疹病毒抗体滴度增高，而且抑郁症病人感染单纯疱疹病毒恢复后的复发率也增高。
2.抑制钠、钾-腺苷三磷酸酶(Na+、K+-ATP酶)：血浆皮质醇水平与红细胞Na+、K+-ATP酶活性呈负相关，抑郁症病人皮质醇增加，故红细胞Na+、K+-ATP酶活性降低，而红细胞的Na+、K+-ATP酶活性与脑细胞的密切相关[5]，故推测：抑郁症脑细胞的Na+、K+-ATP酶活性也降低。
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该酶可将K+泵入细胞，将Na+泵出细胞，当它中度降低时，胞浆K+减少，Na+增加，而Na+增加可促进Na+-Ca2+交换，通过Na+外排和Ca2+内排而中度增加胞浆Ca2+，引起躁狂；当该酶高度降低时，引起胞浆Ca2+高度升高和双相抑郁[10]。
3.保钠：Gibbons(1960)报告，16例抑郁症病人从发作到恢复，24小时可交换钠减少9%(P<0.001)，8例未恢复的病人24小时可交换钠无显著改变[11]，提示抑郁发作时细胞外Na+增加，恢复后正常化，推测是由高皮质醇血症所引起。
4.排钾：有报告表明，抑郁症在发作和缓解期间血钾均降低(Bjrum，1972)[11]，其中发作期间的血钾降低可能与抑郁症的皮质醇升高有关，但抑郁症缓解期的血钾仍低则不能用高皮质醇血症解释，因为抑郁症缓解期间皮质醇是正常的。
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5.降胆固醇：皮质醇是胆固醇的衍生物，抑郁症的皮质醇分泌增加，其合成必然增多，胆固醇消耗增加，已知抑郁症的胆固醇浓度降低，可能是皮质醇合成增加的结果，而胆固醇浓度降低与自杀率增加相关联。
6.细胞凋亡：海马的盐皮质激素受体含有代谢皮质醇的酶，该酶使其受体不致暴露于过高的皮质醇浓度之下。海马的糖皮质激素受体与皮质醇亲和力低，只有在高皮质醇浓度时才被激活，当该受体激活时，能抑制葡萄糖转运和增加细胞易损性，导致细胞树突支减少乃至细胞缺失，海马本来能抑制PHA轴[12]，其损害导致PHA轴脱抑制，进一步升高皮质醇浓度，皮质醇浓度升高又进一步损害海马，引起恶性循环。
五、皮质醇升高能损害认知功能
1.证据：(1)健康人服用治疗量的皮质醇能损害语言说明性记忆；(2)应激时皮质醇升高，能损害记忆力，随着皮质醇的下降，记忆力也得以改善。
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2.机制之一是损害海马：证据是柯兴氏病病人的皮质醇升高，皮质醇升高与海马损害相关联，而海马体积减小又与语言说明性记忆减退相关联(Starkman等，1992)[12]。
3.机制之二是影响神经递质：(1)皮质醇降低NE能，α2-NE受体功能不足能损害认知[13]；(2)皮质醇降低5-HT能、5-HT能低下导致乙酰胆碱功能增强[ 14]，改善认知；(3)皮质醇增强DA能，而D1受体功能亢进能损害认知[13]，总的看来，高皮质醇血症能损害认知功能[15]。
六、皮质醇升高在抑郁症中的地位
1.皮质醇升高有四种可能性：(1)是抑郁症的促进因素；(2)是抑郁症的发病机制；(3)是抑郁症促进因素引起的结果；(4)是抑郁症发病机制引起的结果。
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2.排除三、四种可能性：(1)拟皮质醇药物能致抑郁：Bender等(1991)对哮喘儿童的前瞻性研究表明，高剂量强的松(61.4mg/d)比低剂量强的松(7mg/d)更常致抑郁；(2)抗皮质醇醇药物能治抑郁症：Murphy(1997)对维持氢化考的松的病人加用抗皮质醇药物(例如氨基苯乙哌啶酮)，结果65%的抑郁症改善[7]。提示皮质醇升高应是抑郁症的促进因素或发病机制，而不是三、四两种非致病因素。
3.排除第二种可能性：鉴于(1)抑郁症病人的DST阳性率仅有66%，说明并非每个抑郁症病人都有HPA轴功能亢进；(2)柯兴氏综合征的皮质醇浓度比抑郁症高得多[1]，但并非都患抑郁症；(3)抑郁症病人升高的是血浆皮质醇总浓度，而游离浓度仍正常；(4)5-羟色胺回收阻滞剂能激活HPA轴，非但不致抑郁，还能抗抑郁[4]。提示皮质醇升高与抑郁症发作无必然的因果关系，故皮质醇升高不是抑郁症的发病机制，至多是促进因素。
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参考文献
1.Krishnan KR,Godde KM,Kim YD,et al.Psychoneuroendocrinol-ogy a nd brain imaging in depression.Psychiat Clin North Am,1998,21:465～472.
2.Lemus CZ.Clinical varjable and hypothalamic-piruitary-adrenal functon in depression:The importance of mood reactivity.Journal of Affective Disorder,1987,12:219～221.
3.Herbst K,Paykel E.Depression.Oxford:Heinemann Professional Publishing Ltd,1989:53～60.
, http://www.100md.com
4.Lucki I.The spectrum of behaviors influenced by serotonin.Biol Psychiatry,1998,44:151～162.
5.Mann JJ,Kupfer DJ.Biology of depression disorder Part B.New York:Plenum Press,1993:1～167.
6.Van Eerdewegh.Schizo-affective disorder:bipolar-unipolar subtyping natural history variable.Journal of Affective Disorders,1987,12:223～232.
7.Plotsky PM,Ovvens MJ,Nemeroff CB,et al.Psychoneuroendocr-inol ogy of depression:Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis.Psychiat Clin North Am,1998,21:293～307.
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8.Hendrick V,Altshuler L,Whybrow P.Psychoneuroendocriology of mood disorders:The Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis.Psychiat Clin Norrh Am,1998,21:277～292.
9.Sack DA.Do changes in melantonin cause SAD?Integr Psychiatry,1987,5:11～12.
10.Mallakh RS,Wyatt RJ.The Na,K-ATP ase hypothesis for bipolar illness.Biol Psychiatry,1995,37:235～244.
11.Kline NS.Factors in depression.New York:Raven Press Book,Ltd,1974:67～123.
, 百拇医药
12.Bremmer JD.Do stress damage the brain?Biol Psychiatry,1999,45:797～805.
13.Friedman JI,Temporini H,Davis KL.Pharmacologic strategies fo r augmen ting cognitive performance in schizophrenia.Biol Psychiatry,1999,45:1～16.
14.Csillik-Perczel V,Bokonyi A,Yemane T,et al.GYK-46903,a non-competitive antagonist for 5-HT3 receptors.Pharmacology Toxicology,1996,79:32～39.
15.Newcomer JW,Selke G,Melson AK,et al.Decreased memory performance in healthy humans induced by stress-level cortisol treatment.Arch Gen Psychiatry,1999,56:527～533.
(收稿日期：1999—12—01), 百拇医药
单位：喻东山(210029 南京医科大学附属脑科医院)
关键词：
中国行为医学科学000443 抑郁症与皮质醇升高相关联，证据是：(1)抑郁症病人的脑脊液、血浆和尿皮质醇升高[1]；(2)用地塞米松不能抑制血液中的皮质醇[1]，且不抑制的程度与抑郁严重度相关联。
一、皮质醇升高的机制
1.5-羟色胺(5-HT)：下丘脑的5-HT1A受体功能低下和5-HT2A/2C受体功能亢进能激动下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴[2]，抑郁症病人的5-HT1A受体功能低下和/或5-HT2A/2C受体功能亢进，故HPA轴功能亢进。
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2.去甲肾上腺素(NE)：下丘脑的α1-NE受体兴奋能抑制HPA轴。抑郁症中枢的α1-NE受体低敏[3]，故HPA轴功能亢进。
二、皮质醇升高对神经递质的效应
1.降低5-HT能：皮质醇升高能诱导肝脏色氨酸吡咯化酶，降解血液中的色氨酸，色氨酸是5-HT的前体，其降低可致5-HT合成不足，5-HT合成不足可引起抑郁症及其相关症状，后者包括自杀、强迫、慢性疼痛和睡眠障碍等[4]。
5-HT能合成不足还可以(1)降低中枢NE能、γ-氨基丁酸能[5]和增加乙酰胆碱能；(2)降低褪黑激素、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长素(GH)、催乳素(PRL)和升高促甲状腺激素释放激素(TRH)，故抑郁症的这些生化指标可有相应异常。
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2.降低NE能：皮质醇升高能诱导肝脏酪氨酸氨基转移化酶，降解血液中的酪氨酸。酪氨酸是NE的前体，其降低可减少NE合成，NE合成减少可引发抑郁症及其相关症状，后者包括嗜睡、精神运动性阻滞、认知障碍和快感缺失等。
3.升高多巴胺(DA)能：皮质醇升高能增加DA能(Schatzbern，1985)，而DA能增加与精神病症状相关联，故抑郁症病人常伴有精神病性症状[6]，而精神病性抑郁的地塞米松抑制试验(DST)阳性率也很高(70%)。
三、皮质醇升高对内分泌的影响
1.增加杏仁核CRH：皮质醇尽管能抑制室旁核的CRH分泌，但却促进杏仁核的CRH分泌，CRH升高与抑郁症发生相关联。证据是：(1)抑郁症发作时脑脊液CRH升高，缓解时正常化[7]；(2)给动物脑室内或背部缝际核群注射CRH，可引发抑郁症；(3)自杀死亡者脑脊液CRH浓度增加[7]。
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2.抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴：在下丘脑，皮质醇升高能直接抑制TRH，TRH不足导致甲状腺素分泌不足，继而引起β-NE受体和5-HT受体功能低下，后两者可引起抑郁症发作，故 抑郁症可伴有亚临床性甲状腺机能减退[8]。这种病人用抗抑郁药加甲状腺素治疗有效。在垂体，升高的皮质醇能抑制甲状腺刺激素(TSH)对TRH的反应性，故抑郁症有25%的TRH/TSH试验反应迟钝率。
3.抑制下丘脑-垂体-性腺轴：抑郁症的皮质醇升高能抑制促性腺激素释放激素、黄体生成素和卵泡刺激素分泌，并通过降低5-HT能而间接抑制PRL分泌，故抑郁症常伴有性欲减退 。
4.增加GH：尽管皮质醇升高能抑制生长抑素，引起GH分泌脱抑制性增加，但长期皮质醇升高导致该效应耐受。故抑郁症组服用地塞米松4mg后，其GH释放比对照组明显迟钝(Thakore，1994)。
5.升高血糖：皮质醇血浓度升高可增加血糖，降低口服葡萄糖耐受量[9]。据此推测：(1)抑郁症病人要达到胰岛素昏迷，可能要比常人使用更大的胰岛素剂量；(2)抑郁症能恶化糖尿病。
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四、皮质醇升高的其它结果
1.抑制免疫：皮质醇浓度升高能抑制天然杀伤细胞活性，增加癌症发生率。已证实临床抑郁症与前瞻性癌症发生率确实有关(Whitlock，1979)，但不足综合征的抑郁症状与癌症的关系则闪烁不定(Fox，1989)。
抑制天然杀伤细胞活性还易增加病毒感染机率，已知抑郁症病人的单纯疱疹病毒抗体滴度增高，而且抑郁症病人感染单纯疱疹病毒恢复后的复发率也增高。
2.抑制钠、钾-腺苷三磷酸酶(Na+、K+-ATP酶)：血浆皮质醇水平与红细胞Na+、K+-ATP酶活性呈负相关，抑郁症病人皮质醇增加，故红细胞Na+、K+-ATP酶活性降低，而红细胞的Na+、K+-ATP酶活性与脑细胞的密切相关[5]，故推测：抑郁症脑细胞的Na+、K+-ATP酶活性也降低。
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该酶可将K+泵入细胞，将Na+泵出细胞，当它中度降低时，胞浆K+减少，Na+增加，而Na+增加可促进Na+-Ca2+交换，通过Na+外排和Ca2+内排而中度增加胞浆Ca2+，引起躁狂；当该酶高度降低时，引起胞浆Ca2+高度升高和双相抑郁[10]。
3.保钠：Gibbons(1960)报告，16例抑郁症病人从发作到恢复，24小时可交换钠减少9%(P<0.001)，8例未恢复的病人24小时可交换钠无显著改变[11]，提示抑郁发作时细胞外Na+增加，恢复后正常化，推测是由高皮质醇血症所引起。
4.排钾：有报告表明，抑郁症在发作和缓解期间血钾均降低(Bjrum，1972)[11]，其中发作期间的血钾降低可能与抑郁症的皮质醇升高有关，但抑郁症缓解期的血钾仍低则不能用高皮质醇血症解释，因为抑郁症缓解期间皮质醇是正常的。
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5.降胆固醇：皮质醇是胆固醇的衍生物，抑郁症的皮质醇分泌增加，其合成必然增多，胆固醇消耗增加，已知抑郁症的胆固醇浓度降低，可能是皮质醇合成增加的结果，而胆固醇浓度降低与自杀率增加相关联。
6.细胞凋亡：海马的盐皮质激素受体含有代谢皮质醇的酶，该酶使其受体不致暴露于过高的皮质醇浓度之下。海马的糖皮质激素受体与皮质醇亲和力低，只有在高皮质醇浓度时才被激活，当该受体激活时，能抑制葡萄糖转运和增加细胞易损性，导致细胞树突支减少乃至细胞缺失，海马本来能抑制PHA轴[12]，其损害导致PHA轴脱抑制，进一步升高皮质醇浓度，皮质醇浓度升高又进一步损害海马，引起恶性循环。
五、皮质醇升高能损害认知功能
1.证据：(1)健康人服用治疗量的皮质醇能损害语言说明性记忆；(2)应激时皮质醇升高，能损害记忆力，随着皮质醇的下降，记忆力也得以改善。
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2.机制之一是损害海马：证据是柯兴氏病病人的皮质醇升高，皮质醇升高与海马损害相关联，而海马体积减小又与语言说明性记忆减退相关联(Starkman等，1992)[12]。
3.机制之二是影响神经递质：(1)皮质醇降低NE能，α2-NE受体功能不足能损害认知[13]；(2)皮质醇降低5-HT能、5-HT能低下导致乙酰胆碱功能增强[ 14]，改善认知；(3)皮质醇增强DA能，而D1受体功能亢进能损害认知[13]，总的看来，高皮质醇血症能损害认知功能[15]。
六、皮质醇升高在抑郁症中的地位
1.皮质醇升高有四种可能性：(1)是抑郁症的促进因素；(2)是抑郁症的发病机制；(3)是抑郁症促进因素引起的结果；(4)是抑郁症发病机制引起的结果。
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2.排除三、四种可能性：(1)拟皮质醇药物能致抑郁：Bender等(1991)对哮喘儿童的前瞻性研究表明，高剂量强的松(61.4mg/d)比低剂量强的松(7mg/d)更常致抑郁；(2)抗皮质醇醇药物能治抑郁症：Murphy(1997)对维持氢化考的松的病人加用抗皮质醇药物(例如氨基苯乙哌啶酮)，结果65%的抑郁症改善[7]。提示皮质醇升高应是抑郁症的促进因素或发病机制，而不是三、四两种非致病因素。
3.排除第二种可能性：鉴于(1)抑郁症病人的DST阳性率仅有66%，说明并非每个抑郁症病人都有HPA轴功能亢进；(2)柯兴氏综合征的皮质醇浓度比抑郁症高得多[1]，但并非都患抑郁症；(3)抑郁症病人升高的是血浆皮质醇总浓度，而游离浓度仍正常；(4)5-羟色胺回收阻滞剂能激活HPA轴，非但不致抑郁，还能抗抑郁[4]。提示皮质醇升高与抑郁症发作无必然的因果关系，故皮质醇升高不是抑郁症的发病机制，至多是促进因素。
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参考文献
1.Krishnan KR,Godde KM,Kim YD,et al.Psychoneuroendocrinol-ogy a nd brain imaging in depression.Psychiat Clin North Am,1998,21:465～472.
2.Lemus CZ.Clinical varjable and hypothalamic-piruitary-adrenal functon in depression:The importance of mood reactivity.Journal of Affective Disorder,1987,12:219～221.
3.Herbst K,Paykel E.Depression.Oxford:Heinemann Professional Publishing Ltd,1989:53～60.
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4.Lucki I.The spectrum of behaviors influenced by serotonin.Biol Psychiatry,1998,44:151～162.
5.Mann JJ,Kupfer DJ.Biology of depression disorder Part B.New York:Plenum Press,1993:1～167.
6.Van Eerdewegh.Schizo-affective disorder:bipolar-unipolar subtyping natural history variable.Journal of Affective Disorders,1987,12:223～232.
7.Plotsky PM,Ovvens MJ,Nemeroff CB,et al.Psychoneuroendocr-inol ogy of depression:Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis.Psychiat Clin North Am,1998,21:293～307.
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8.Hendrick V,Altshuler L,Whybrow P.Psychoneuroendocriology of mood disorders:The Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis.Psychiat Clin Norrh Am,1998,21:277～292.
9.Sack DA.Do changes in melantonin cause SAD?Integr Psychiatry,1987,5:11～12.
10.Mallakh RS,Wyatt RJ.The Na,K-ATP ase hypothesis for bipolar illness.Biol Psychiatry,1995,37:235～244.
11.Kline NS.Factors in depression.New York:Raven Press Book,Ltd,1974:67～123.
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