胞必佳治疗恶性浆膜腔积液临床观察
作者：徐丽艳 朱允中 刘哲 史鹤玲 游泳红 张新勇 孟弃逸 许军涛
单位：徐丽艳 朱允中 刘哲 史鹤玲 游泳红 张新勇 孟弃逸 许军涛(101149 北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤科)
关键词：
中国肺癌杂志000419 【中图分类号】 R561.3
由福建省微生物研究所研制的新药胞必佳——红色诺卡氏菌细胞壁骨架(Nocardia rubracell wall skeleton，N-CWS)是目前具有较强的生物反应调节剂之一，Ⅱ期临床试验证明其对恶性胸腔积液、腹腔积液、膀胱癌、胃肠道肿瘤、淋巴瘤和黑色素瘤等治疗有效。恶性胸腔积液、腹腔积液、心包积液是恶性肿瘤晚期的并发症，控制恶性浆膜腔积液对提高患者生存质量尤为重要。我院于1996年1月至1998年12月应用胞必佳治疗恶性浆膜腔积液38例，现将结果报告如下。
, 百拇医药
1 临床资料
1.1 一般资料 男性24例，女性14例，年龄在39～78岁，中位年龄57.8岁。所有病例均经细胞学或/和组织学证实，病理分类为腺癌30例，鳞癌2例，鳞腺癌1例，小细胞肺癌3例，乳腺癌2例。患者预计生存期在3个月以上，心、肝、肾功能基本正常，无严重药物的过敏史，胞必佳用药时间需距上次放化疗至少1个月。
1.2 给药方法及分组情况 根据浆膜腔所在的位置分为：心包组4例(大量、中量积液各2例)，胸腔组33例(大量积液14例，中量15例，少量4例)，腹腔组1例(为大量积液)。
经心包穿刺抽液(3例)或经心包埋管引流(1例)将心包积液尽量抽尽或排净后，将N-CWS200～400μg溶于20ml生理盐水中注入心包腔，每周一次，连续2～4周。经胸腔穿刺(31例)或经胸腔闭式引流术(2例)排净胸腔积液后，将N-CWS200～800μg注入胸腔，嘱患侧卧位，并转动体位，让药物充分广泛接触胸膜，每周一次，连续2～4周。经腹腔穿刺将腹水尽量抽出后，将N-CWS600～800μg注入腹腔，每周一次，连续2～4周。
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1.3 疗效观察 治疗前后行B超检查确定积液情况，并进行生活质量评分。疗效判定标准参照Millar制订的方案并加以改进，根据积液减少程度及癌细胞阴转情况分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。毒性反应按照WHO制定的毒副反应的分度标准进行评定。
2 结果
2.1 疗效 心包组4例，患者的给药次数分别为4、2、1、1次，用药总量分别为1400、800、400、400μg，疗效分别为CR、PR、PR、PD。CR率为25%(3/4)，有效率为75%(3/4)。治疗后3例因积液消失或减少无法抽吸，未能复查癌细胞情况，1例癌细胞阴转。
胸腔组33例，患者中给药次数1次者6例，用药总量为400～600μg；2次者8例，用药总量为600～1200μg；3次者5例，用药总量为1200～1800μg。以上19例疗效均为CR。4次者14例，用药总量为1200～2400μg，疗效为CR1例，PR11例，SD2例。本组共获CR20例，PR11例，CR率为60.6%，有效率为93.3%。25例胸腔积液细胞学检查阳性，其中复查癌细胞的18例中17例阴转，6例因胸水明显减少无法复查，2例未复查。
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腹水患者行腹腔穿刺给药3次，总量为2200μg，疗效为PD。
2.2 毒副反应
2.2.1 全身反应 主要反应为发热、胸痛及胃肠道反应。Ⅰ度发热(<38℃)9例，Ⅱ度发热(38～40℃)5例，Ⅲ度发热(<40℃)2例，多在治疗后6～12小时出现，持续时间为3～7天，经对症治疗后好转。14例胸痛，其中Ⅰ度13例，Ⅱ度1例。胃肠道反应9例：恶心Ⅰ度4例，Ⅱ度5例，未见呕吐。余未见其他不良反应及过敏反应。
2.2.2 局部反应 B超发现心包组中1例出现心包腔闭锁，未见心包膜的增厚现象。胸腔组中有69.5%(23/33)的患者出现不同程度的胸膜增厚。
2.2.3 实验室检查 血色素下降者12例，其中Ⅰ度6例，Ⅱ度5例，Ⅲ度1例；白细胞升高并>10×109/L者13例；Ⅰ度肾功能不全1例。
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3 讨论
恶性浆膜腔积液是恶性肿瘤晚期常见的并发症，文献报道[1]引起恶性胸腔积液的原发肿瘤有性别差异，男性中以肺部肿瘤(49%)、淋巴瘤(21%)为多见，女性中以乳腺癌(37%)、卵巢癌(20%)、肺癌(15%)为多见。绝大多数恶性心包积液为转移瘤引起，尸检结果提示癌症患者心脏和心包受侵率为5%～12%[2]。恶性腹腔积液则以卵巢癌和消化系统肿瘤常见，在肺癌中少见。本组主要的原发肿瘤为肺癌，且以腺癌为主，其中恶性胸腔积液最多，心包积液次之。
恶性浆膜腔积液的治疗方法很多，近十余年来国内外学者采取腔内置管闭式引流并留置注入硬化剂、抗癌剂、生物反应调节剂等。作为生物反应调节剂，胞必佳具有抑制癌细胞及增强体内巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞的免疫活性，还能诱导机体产生干扰素、LAK细胞和肿瘤坏死因子等。胞必佳是含有分枝菌酸、多糖和粘肽活性物质，其主要成分为诺卡氏霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽。法国巴斯德研究所认为其主要是通过脏层及壁层胸膜粘连，从而使胸膜腔闭锁，达到控制胸水的目。本组观察显示胞必佳对胸腔积液具有较好的疗效，完全缓解率为60.6%，有效率达到93.3%，较国内何素英等[3]、李晓玲[4]报道的稍高，与我科既往报告的佳单胞[5]、榄香烯[6]、白介素-Ⅱ[7]控制恶性胸腔积液疗效相近，三者分别是82.2%(37/45)、93.8%(61/65)、82.6%(27/52)。副作用发生率低，与白介素-Ⅱ相似，发热反应较佳单胞、榄香烯轻，且持续时间较短，个别患者出现胸痛或胃肠道反应，经对症治疗后好转。另外，随着恶性浆膜腔积液的控制,患者的生活质量提高，一般状况有所改善，这可能与机体免疫力提高，蛋白质丢失减少有关。
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在治疗中我们体会到，用药前尽量将积液抽净，注入药物后反复翻动身体，使药物充分与浆膜面广泛接触，这是治疗的关键。为了抽净积液，我们采用粗管闭式引流胸腔积液，Arrow式中心静脉管心包内置管引流心包积液，避免了反复的胸腔、心包穿刺所致的并发症及危险性，并且能在短期内引流出积液，注药后可取得满意的疗效。
参 考 文 献
1，徐兵河,孙燕.恶性胸腔积液的诊断和治疗.实用肿瘤杂志,1990,5(3)∶185-188.
2，周际昌主编.实用肿瘤内科学.第1版.北京：人民卫生出版社，1999.75.
3，何素英，赵艳秋，刘琪.胞必佳顺铂治疗恶性胸腔积液.中国综合临床，1998,14(6)∶553-554.
4，李晓玲.恶性胸腔积液的局部生物治疗.实用肿瘤学杂志,1998，12(2)∶154-156.
5，高同军，徐丽艳，朱允中，等.榄香烯治疗恶性胸腔积液65例报告.中华呼吸和结核杂志,1997，20(3)∶140-141.
6，史鹤玲，徐嘉彰，朱允中，等.佳单胞治疗恶性胸腔积液的临床验证结果.中国新药杂志,1997,6(1)∶52-54.
7，徐丽艳，朱允中，史鹤玲，等.基因工程白介素-Ⅱ控制恶性浆膜腔积液57例疗效观察.北京医学，1998，20(2)∶93-96.
(收稿：1999-12-27 修回：2000-02-18), 百拇医药
单位：徐丽艳 朱允中 刘哲 史鹤玲 游泳红 张新勇 孟弃逸 许军涛(101149 北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤科)
关键词：
中国肺癌杂志000419 【中图分类号】 R561.3
由福建省微生物研究所研制的新药胞必佳——红色诺卡氏菌细胞壁骨架(Nocardia rubracell wall skeleton，N-CWS)是目前具有较强的生物反应调节剂之一，Ⅱ期临床试验证明其对恶性胸腔积液、腹腔积液、膀胱癌、胃肠道肿瘤、淋巴瘤和黑色素瘤等治疗有效。恶性胸腔积液、腹腔积液、心包积液是恶性肿瘤晚期的并发症，控制恶性浆膜腔积液对提高患者生存质量尤为重要。我院于1996年1月至1998年12月应用胞必佳治疗恶性浆膜腔积液38例，现将结果报告如下。
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1 临床资料
1.1 一般资料 男性24例，女性14例，年龄在39～78岁，中位年龄57.8岁。所有病例均经细胞学或/和组织学证实，病理分类为腺癌30例，鳞癌2例，鳞腺癌1例，小细胞肺癌3例，乳腺癌2例。患者预计生存期在3个月以上，心、肝、肾功能基本正常，无严重药物的过敏史，胞必佳用药时间需距上次放化疗至少1个月。
1.2 给药方法及分组情况 根据浆膜腔所在的位置分为：心包组4例(大量、中量积液各2例)，胸腔组33例(大量积液14例，中量15例，少量4例)，腹腔组1例(为大量积液)。
经心包穿刺抽液(3例)或经心包埋管引流(1例)将心包积液尽量抽尽或排净后，将N-CWS200～400μg溶于20ml生理盐水中注入心包腔，每周一次，连续2～4周。经胸腔穿刺(31例)或经胸腔闭式引流术(2例)排净胸腔积液后，将N-CWS200～800μg注入胸腔，嘱患侧卧位，并转动体位，让药物充分广泛接触胸膜，每周一次，连续2～4周。经腹腔穿刺将腹水尽量抽出后，将N-CWS600～800μg注入腹腔，每周一次，连续2～4周。
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1.3 疗效观察 治疗前后行B超检查确定积液情况，并进行生活质量评分。疗效判定标准参照Millar制订的方案并加以改进，根据积液减少程度及癌细胞阴转情况分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。毒性反应按照WHO制定的毒副反应的分度标准进行评定。
2 结果
2.1 疗效 心包组4例，患者的给药次数分别为4、2、1、1次，用药总量分别为1400、800、400、400μg，疗效分别为CR、PR、PR、PD。CR率为25%(3/4)，有效率为75%(3/4)。治疗后3例因积液消失或减少无法抽吸，未能复查癌细胞情况，1例癌细胞阴转。
胸腔组33例，患者中给药次数1次者6例，用药总量为400～600μg；2次者8例，用药总量为600～1200μg；3次者5例，用药总量为1200～1800μg。以上19例疗效均为CR。4次者14例，用药总量为1200～2400μg，疗效为CR1例，PR11例，SD2例。本组共获CR20例，PR11例，CR率为60.6%，有效率为93.3%。25例胸腔积液细胞学检查阳性，其中复查癌细胞的18例中17例阴转，6例因胸水明显减少无法复查，2例未复查。
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腹水患者行腹腔穿刺给药3次，总量为2200μg，疗效为PD。
2.2 毒副反应
2.2.1 全身反应 主要反应为发热、胸痛及胃肠道反应。Ⅰ度发热(<38℃)9例，Ⅱ度发热(38～40℃)5例，Ⅲ度发热(<40℃)2例，多在治疗后6～12小时出现，持续时间为3～7天，经对症治疗后好转。14例胸痛，其中Ⅰ度13例，Ⅱ度1例。胃肠道反应9例：恶心Ⅰ度4例，Ⅱ度5例，未见呕吐。余未见其他不良反应及过敏反应。
2.2.2 局部反应 B超发现心包组中1例出现心包腔闭锁，未见心包膜的增厚现象。胸腔组中有69.5%(23/33)的患者出现不同程度的胸膜增厚。
2.2.3 实验室检查 血色素下降者12例，其中Ⅰ度6例，Ⅱ度5例，Ⅲ度1例；白细胞升高并>10×109/L者13例；Ⅰ度肾功能不全1例。
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3 讨论
恶性浆膜腔积液是恶性肿瘤晚期常见的并发症，文献报道[1]引起恶性胸腔积液的原发肿瘤有性别差异，男性中以肺部肿瘤(49%)、淋巴瘤(21%)为多见，女性中以乳腺癌(37%)、卵巢癌(20%)、肺癌(15%)为多见。绝大多数恶性心包积液为转移瘤引起，尸检结果提示癌症患者心脏和心包受侵率为5%～12%[2]。恶性腹腔积液则以卵巢癌和消化系统肿瘤常见，在肺癌中少见。本组主要的原发肿瘤为肺癌，且以腺癌为主，其中恶性胸腔积液最多，心包积液次之。
恶性浆膜腔积液的治疗方法很多，近十余年来国内外学者采取腔内置管闭式引流并留置注入硬化剂、抗癌剂、生物反应调节剂等。作为生物反应调节剂，胞必佳具有抑制癌细胞及增强体内巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞的免疫活性，还能诱导机体产生干扰素、LAK细胞和肿瘤坏死因子等。胞必佳是含有分枝菌酸、多糖和粘肽活性物质，其主要成分为诺卡氏霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽。法国巴斯德研究所认为其主要是通过脏层及壁层胸膜粘连，从而使胸膜腔闭锁，达到控制胸水的目。本组观察显示胞必佳对胸腔积液具有较好的疗效，完全缓解率为60.6%，有效率达到93.3%，较国内何素英等[3]、李晓玲[4]报道的稍高，与我科既往报告的佳单胞[5]、榄香烯[6]、白介素-Ⅱ[7]控制恶性胸腔积液疗效相近，三者分别是82.2%(37/45)、93.8%(61/65)、82.6%(27/52)。副作用发生率低，与白介素-Ⅱ相似，发热反应较佳单胞、榄香烯轻，且持续时间较短，个别患者出现胸痛或胃肠道反应，经对症治疗后好转。另外，随着恶性浆膜腔积液的控制,患者的生活质量提高，一般状况有所改善，这可能与机体免疫力提高，蛋白质丢失减少有关。
, 百拇医药
在治疗中我们体会到，用药前尽量将积液抽净，注入药物后反复翻动身体，使药物充分与浆膜面广泛接触，这是治疗的关键。为了抽净积液，我们采用粗管闭式引流胸腔积液，Arrow式中心静脉管心包内置管引流心包积液，避免了反复的胸腔、心包穿刺所致的并发症及危险性，并且能在短期内引流出积液，注药后可取得满意的疗效。
参 考 文 献
1，徐兵河,孙燕.恶性胸腔积液的诊断和治疗.实用肿瘤杂志,1990,5(3)∶185-188.
2，周际昌主编.实用肿瘤内科学.第1版.北京：人民卫生出版社，1999.75.
3，何素英，赵艳秋，刘琪.胞必佳顺铂治疗恶性胸腔积液.中国综合临床，1998,14(6)∶553-554.
4，李晓玲.恶性胸腔积液的局部生物治疗.实用肿瘤学杂志,1998，12(2)∶154-156.
5，高同军，徐丽艳，朱允中，等.榄香烯治疗恶性胸腔积液65例报告.中华呼吸和结核杂志,1997，20(3)∶140-141.
6，史鹤玲，徐嘉彰，朱允中，等.佳单胞治疗恶性胸腔积液的临床验证结果.中国新药杂志,1997,6(1)∶52-54.
7，徐丽艳，朱允中，史鹤玲，等.基因工程白介素-Ⅱ控制恶性浆膜腔积液57例疗效观察.北京医学，1998，20(2)∶93-96.
(收稿：1999-12-27 修回：2000-02-18), 百拇医药