细菌外毒素在脓毒症发病中的意义
作者：彭志齐 姚咏明
单位：彭志齐(解放军工程兵工程学院医院，南京 210007)；姚咏明(北京解放军第三零四医院创伤外科中心，100037)
关键词：
中国急救医学000468 脓毒症是严重创伤、休克、外科大手术后常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多脏器功能障碍综合征(MODS)等，已成为危重患者的重要死亡原因之一。临床流行病学分析显示，G+菌感染所致脓毒症的发病率逐年上升，至九十年代已达脓毒症发病率的30%～50%，且常常与G-菌脓毒症同时发生、协同致病[1]。业已明确，外毒素是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子，与脓毒症的病理生理过程密切相关。本文拟就几种重要细菌外毒素在脓毒症发病中的作用及其机理研究进展作一简要介绍。
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1 外毒素的结构与作用特点
细菌外毒素多为蛋白质性质，大部分毒素系具有两个亚单位(A-B)的多肽链结构。其A亚单位是毒素的活性中心，它决定毒素的致病性与作用方式，多具有酶的活性，通过作用于细胞内的靶点而发挥细胞毒效应。B亚单位则能与靶细胞上特异性受体结合，它决定毒素对宿主细胞的选择亲合性[2]。外毒素受体是能与毒素特异结合而介导其细胞中毒的膜成分。各种细菌外毒素在敏感细胞中的靶点各不相同，毒素进入细胞靶点的方式包括三方面：毒素经由毒素-受体复合物形成的通道进入膜内；毒素与受体特异性结合，启动越膜信号而激活细胞内信使系统；通过细胞吞饮作用直接进入细胞。一般认为，细菌外毒素对靶细胞的毒素效应不尽相同，至少可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素和神经毒素四类，不同类型外毒素的作用机理均有一定的特异性。如绿脓杆菌外毒素A(PEA)属于细胞毒素，它可催化辅酶I(NAD+)水解为腺苷二磷酸(ADP)核糖基和烟酰胺两个部分，使延长因子-Ⅱ发生ADP核糖基片，抑制肽-tRNA及mRNA的移位，蛋白质合成障碍而导致细胞功能异常甚至破坏[2]。
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2 绿脓杆菌外毒素A
PEA是在绿脓杆菌生长的衰减期以酶前体形式分泌出业，为一个613肽的单链蛋白质，分子量66 kDa；其编码结构的基因位于细菌染色体上，为单一顺反子。PEA的多肽链由A和B两个片段组成，片段间以二硫键相连。该毒素蛋白有三个主要结构功能区：即细胞结合功能区、转位功能区和ADP-核糖基化活性区[3]。业已证明，PEA是通过受体介导的内化作用进入细胞内，其活化的片段A区成为有活性的ADP-核糖转移酶。它在哺乳动物细胞内催化NAD和ADP-核糖部分转移到蛋白合成中的延长因子-Ⅱ上，最终通过对该因子的ADP-核糖基化抑制细胞的蛋白质合成而引起细胞死亡[2]。
PEA毒性很强，对多种哺乳动物及人细胞都有毒性。临床分离的绿脓菌株90%以上产生这种外毒素，其致死活性远远高于细菌内毒素。动物实验及临床观察证实多种外科感染与此毒素有关，它是绿脓杆菌感染中的重要致病因子[4]。据报道，用提纯的PEA给小鼠注射后，可出现局部组织坏死、肝细胞肿胀和脂肪变性、肺出血及肾坏死等，其改变与烧伤小鼠感染产生PEA的绿脓杆菌后病理损害相似。许多实验观察表明，PEA作用后肝、脾、肾、肺等器官中延伸因子-Ⅱ活性均降低，以肝脏表现最为明显。同样，PEA可以抑制各器官的蛋白合成，其中肝脏抑制最重。示踪研究发现PEA的靶器官主要是肝，其次是肺及肾脏。除直接组织损害作用外，PEA对机体的免疫系统亦有重要调节作用。一方面它可以抑制抗体的产生，对T、B淋巴细胞产生细胞毒效应；另一方面它又是淋巴细胞较弱的促分裂原，在一定程度上可以促进免疫反应。
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绿脓杆菌作为一种条件致病菌，常可使免疫功能低下的病人发生严重的或致命的脓毒症。虽然其发病与多种菌体成分和分泌产物有关，现已明确绿脓杆菌产生的PEA毒性最强，是最重要的致病因子之一[4]。临床资料提示，PEA可引起人体中性粒细胞减少，出现酸中毒、低血压或脓毒性休克，并有明显的致死作用。据报道，PEA对人体外周血中单核细胞可产生显著的细胞毒效应。当分离的细胞与PEA共同作用一小时即可抑制细胞对同位素标记胸腺核苷的摄取，并破坏其吞噬能力与出现细胞形态学异常改变。此外，PEA可明显增强烧伤后内毒素诱导枯否细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)的能力[5]。表明PEA对机体组织细胞具有广泛的毒性作用及损伤效应，它可能在严重绿脓杆菌感染诱发脓毒症、脓毒性休克过程中具有一定的意义。
3 中毒性休克毒素Ⅰ
中毒性休克综合征(toxic shock syndrome,TSS)系由金黄色葡萄球菌感染后引起的严重多系统疾病。其临床特征为急性高热、皮疹、呕吐、腹泻、低血压及多器官损害等。Todd等首先报道了TSS病例，并进行了有关临床与生化方面的研究。TSS不仅在年轻月经期妇女中发生，而且非月经期的妇女、男性及儿童也可发病。自八十年代以来的文献报道中，在烧伤、皮肤移植、处科手术发生感染后也能并发TSS。现已明确，中毒性休克毒素Ⅰ(TSS-1)与TSS发病密切相关，是引起TSS的最主要致病因子[6]。
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TSST-1是一种多肽蛋白质，大部分由金黄色葡萄球菌噬菌体Ⅰ群产生，分子量约22 kDa，含 有194个氨基酸残基。氨基酸序列分析显示，TSST-1氨基酸序列与相关毒素如金黄色葡萄球菌B、C型肠毒素及链球菌致热性外毒素A几乎没有同源性序列。血清学证实，携带有产生TSST-1葡萄球菌的人群中仅5%发病，多数人仍健康。且TSST-1的抗体随年龄而增加，30%的2岁儿童开始出现毒素抗体，20岁以上抗体滴度上升较快，97%的40岁以上成人抗体滴度大于1：100。表明多数健康成人都接触过产生TSST-1的菌群，并对其产生了免疫力。据报道，TSS菌株产生TSST-1显著高于非TSS菌株，且产生TSST-1葡萄球菌与TSS发病之间存在显著相关性。
TSST-1具有广泛的生物学活性，主要包括致热性、增加宿主对内毒素的敏感性、免疫抑制、降低网状内皮系统清除功能、有丝分裂原性等[7，8]。①致热性：TSST-1可直接诱导发热反应，发热程度与毒素剂量呈正相关，并且给药途径不同而有所差异。目前认为，TSST-1一方面可透过血脑屏障直接作用于下丘脑引起发热；另一方面它还能够刺激单核细胞产生IL-1等内源性致热物质而间接起作用。②提高宿主对内毒素的敏感性：TSST-1可显著提高宿主及细胞对内毒素攻击的敏感性，与内毒素发生致死性协同作用，这是该毒素最重要的特性之一。健康家兔单独接受TSST-1仅表现为发热反应，即使剂量高达100 μg/kg亦不能产生致死效应，提示该毒素本身致死性作用并不强。但如果同时给予较低剂量的内毒素与TSST-1，动物即可出现典型的TSS症状和体征，表现为呼吸、循环、肝、肾及消化道等多系统器官功能严重障碍，导致动物死亡。与之相似，对感染巴斯德菌的动物再进行TSST-1攻击也可产生较强的内毒素增敏作用。体外观察亦证明，TSST-1预处理大鼠肾小管细胞，能明显提高细胞对内毒素的敏感性。③免疫抑制：有资料表明，培养物中含有低剂量TSST-1即可抑制鼠IgM抗体对绵单细胞的补体结合应答反应，毫微克水平毒素即可显著抑制免疫球蛋白的合成，且内毒素可加重这一反应。一般认为，上述作用系TSST-1特异性地结合到T淋巴细胞上，尤其是促进Ts细胞被激活所致。④降低网状内皮系统清除能力：静脉注射TSST-1和内毒素能明显降低家兔网状内皮系统清除胶质的能力，并可能抑制宿主对内源性内毒素等物质的吞噬、清除，进而导致内毒素的蓄积，增强机体对TSST-1的敏感性。⑤有丝分裂性：采用[3H]-胸腺嘧啶掺入DNA的方法证明TSST-1为一种非特异性促有丝分裂原，可以刺激T淋巴细胞增殖，但对B细胞作用甚微。其作用机理可能为毒素诱导单核巨噬细胞产生IL-1，并进一步刺激T细胞合成IL-2，从而促使T淋巴细胞的分化增殖。⑥其它作用：TSST-1在体外能结合单核细胞、内皮细胞等，刺激它们产生多种内源性炎症介质，如TNF、IL-1等。此外，该毒素还可以抑制白细胞的趋化性、介导延迟皮肤超敏反应等。
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大量研究表明，TSST-1是TSS的重要细菌致病性产物，且流行病学、微生物和动物模型的研究有力地证明它在TSS发病中的重要地位[9]。例如，给家兔和狒狒注射提纯的TSST-1可以引起与人类TSS相同的症状，生化改变及形态学损害亦与临床病人TSS相似，主要表现为发热、低血压及全身多个器官(心、肝、肺、肾、胃肠道等)的广泛损害[10]。用抗TSST-1抗体被动免疫的动物对产生TSST-1金黄色葡萄球菌的致死性有较强的防护作用。临床资料证实，从典型病人分离的金黄色葡萄球菌绝大多数可检出TSST-1，且TSS常发生于血清中缺乏特异性抗毒素抗体的人群，进一步说明该毒素在TSS发病中的意义[6]。但需要强调的是TSST-1并非引起TSS的唯一毒素，TSS全部症状和体征可能系多种毒素共同作用的结果，其中许多重要方面由细菌内毒素所介导。此外，其它毒素如金黄色葡萄球菌肠毒素A、B等亦可诱发TSS样脓毒症和全身多脏器损害[11，12]。有人发现，给动物连续皮下注射肠毒素A，能引起发热、充血、多器官功能严重障碍甚至死亡，且这一反应比注射TSST-1要强数倍。因此，TSS是一种多因子作用的疾病。除TSST-1以外，其它细菌或金黄色葡萄球菌产物亦可以引起该综合征。有关这些毒素如何与宿主相互作用，诱发脓毒症、MODS的机理尚不十分清楚，有待于深入探讨[1]。
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4 链球菌致热外毒素
A群链球菌的许多菌株在体内外均可产生链球菌致热外毒素(streptococcal pyrogenic exotoxin，SPE)，其产生与A群链球菌携带温和噬菌体有关。SPE根据血清学检验可分A、B、C三个不同的型[8]。研究表明，SPE-A与金黄色葡萄球菌肠毒素B、C等基因序列具有同源性，因而这些毒素分子可能有相似的活性位点结构。
目前认为化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌毒素均属于细菌性超抗原(superantigen)，其显著的生物学特征是能非特异性地活化T细胞增殖，并促进其释放TNF、IFN-ν、IL-2等细胞因子[13]。超抗原除可激活T细胞外，还可诱导T细胞的耐受。从而导致人体免疫调节的紊乱，提高机体对感染的易感性。由于极微量的超抗原就可以非特异性激活大量T细胞，因而微小的病灶即可以引起过量的细胞因子产生，进而造成机体明显的多系统损害[9]。
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前面提到的TSS也是一种与超抗原密切相关的感染性疾病。近来，又报道了一种链球菌感染引起的毒性休克样综合征(toxic shock-like syndrome,TSLS)，其表现与TSS相似，主要特征为低血压及多器官损伤[8]。有关研究显示，TSLS链球菌大多数能产生SPE-A、SPE-B，小部分能产生SPE-C，这样有一种或多种链球菌超抗原与TSLS发病相关。而且SPE-B与链球菌蛋白酶致病作用有关，推测可能是造成机体广泛组织损伤的重要原因之一。另据报道，25例A群链球菌感染者出现TSLS占44%。免疫印迹分析证实分离的菌株产生的毒素数量无明显差异。TSLS病人血清中TNF、IL-6水平分别比无咽-扁桃体炎对照组、菌血症但未并发休克者显著升高。说明链球菌感染后至少3种超抗原参与TSLS的发病过程，其机理可能与超抗原激发过量细胞因子产生有关[14]。
SPE诱发链球菌感染及脓毒症的机理尚不甚清楚，许多人认为与其超抗原特性有关。即SPE可通过与T细胞的相互作用，导致过量细胞因子的释放与宿主的损伤，在临床上表现为脓毒症、休克甚至MODS[6]。此外，SPE广泛的生物学活性及其致病作用在诱发脓毒并发症中具有重要意义，包括致热性、增强宿主对内毒素及链球菌溶血毒素O的敏感性、细胞性及多种组织损害、增加血脑屏障和血管通透性、抑制网状内皮系统的吞噬、清除功能等[15]。
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[参考文献]
[1]Bone RC.Gram-positive organisms and sepsis.Arch Intern Med,1994,154:26-34.
[2]Kato I.Bacterial ADP-ribosylating toxins:molecular structures and signal transducing functions.Microbiol Immunol,1991,35:349-359.
[3]Siegall CB,Chaudhary VK,FitzGerald DJ. et al.Functional analysis of domains Ⅱ，Ib,and Ⅲ of pseudomonas exotoxin.J Biol Chem,1989，264:14256-14261.
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[4]柴家科，姚咏明，高维谊，等.烧伤毒血症.见：黎鳌主编.烧伤治疗学.第二版.北京：人民卫生出版社，1995.257-271.
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[6]Manders SM.Toxin-mediated streptococcal and staphylococcal disease.J Am Acad Dermatol,1998,39:383-389.
[7]雷祚荣，主编.细菌毒素分子生物学.北京：中国科学技术出版，1993.95-105.
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[9]Bone RC.How gram-positive organisms cause sepsis.J Crit Care,1993,8:51-59.
[10]Ikejima T,Okusawa S,van der Meer JW,et al.Toxic shock syndrome is mediated by interleukin I and tumor necrosis factor.Rev Infect Dis,1989,11:S316-S317.
[11]Blank C,Luz A,Bendigs S,et al.Superantigen and endotoxin synergize in the induction of lethal shock.Eur J Immunol,1997,27:825-833.
[12]施志国，于勇，姚咏明，等.金葡菌肠毒素B对家兔脏器功能的影响.卫生研究，1998，27：S187-S188.
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[13]Uchiyama T,Yan XJ,Imanishi K,et al.Bacterial superantigens—mechanism of T cell activation by the superantigens and their role in the pathogenesis of infectious diseases.Microbiol Immunol,1994,38:245-256.
[14]Norrby-Teglund A,Pauksens K,Norgren M,et al.Correlation between serum TNFα and IL-6 levels and senerity of group A streptococcal infections.Scand J Infect Dis,1995,27:125-130.
[15]Schlievert PM.Alteration of immune function by staphylococcal pyrogenic exotoxin type C:possible role in toxic-shock syndrome.J Infect Dis,1983,147:391-398.
[收稿：1999-05-17，修回：1999-10-12], 百拇医药
单位：彭志齐(解放军工程兵工程学院医院，南京 210007)；姚咏明(北京解放军第三零四医院创伤外科中心，100037)
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中国急救医学000468 脓毒症是严重创伤、休克、外科大手术后常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多脏器功能障碍综合征(MODS)等，已成为危重患者的重要死亡原因之一。临床流行病学分析显示，G+菌感染所致脓毒症的发病率逐年上升，至九十年代已达脓毒症发病率的30%～50%，且常常与G-菌脓毒症同时发生、协同致病[1]。业已明确，外毒素是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子，与脓毒症的病理生理过程密切相关。本文拟就几种重要细菌外毒素在脓毒症发病中的作用及其机理研究进展作一简要介绍。
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1 外毒素的结构与作用特点
细菌外毒素多为蛋白质性质，大部分毒素系具有两个亚单位(A-B)的多肽链结构。其A亚单位是毒素的活性中心，它决定毒素的致病性与作用方式，多具有酶的活性，通过作用于细胞内的靶点而发挥细胞毒效应。B亚单位则能与靶细胞上特异性受体结合，它决定毒素对宿主细胞的选择亲合性[2]。外毒素受体是能与毒素特异结合而介导其细胞中毒的膜成分。各种细菌外毒素在敏感细胞中的靶点各不相同，毒素进入细胞靶点的方式包括三方面：毒素经由毒素-受体复合物形成的通道进入膜内；毒素与受体特异性结合，启动越膜信号而激活细胞内信使系统；通过细胞吞饮作用直接进入细胞。一般认为，细菌外毒素对靶细胞的毒素效应不尽相同，至少可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素和神经毒素四类，不同类型外毒素的作用机理均有一定的特异性。如绿脓杆菌外毒素A(PEA)属于细胞毒素，它可催化辅酶I(NAD+)水解为腺苷二磷酸(ADP)核糖基和烟酰胺两个部分，使延长因子-Ⅱ发生ADP核糖基片，抑制肽-tRNA及mRNA的移位，蛋白质合成障碍而导致细胞功能异常甚至破坏[2]。
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2 绿脓杆菌外毒素A
PEA是在绿脓杆菌生长的衰减期以酶前体形式分泌出业，为一个613肽的单链蛋白质，分子量66 kDa；其编码结构的基因位于细菌染色体上，为单一顺反子。PEA的多肽链由A和B两个片段组成，片段间以二硫键相连。该毒素蛋白有三个主要结构功能区：即细胞结合功能区、转位功能区和ADP-核糖基化活性区[3]。业已证明，PEA是通过受体介导的内化作用进入细胞内，其活化的片段A区成为有活性的ADP-核糖转移酶。它在哺乳动物细胞内催化NAD和ADP-核糖部分转移到蛋白合成中的延长因子-Ⅱ上，最终通过对该因子的ADP-核糖基化抑制细胞的蛋白质合成而引起细胞死亡[2]。
PEA毒性很强，对多种哺乳动物及人细胞都有毒性。临床分离的绿脓菌株90%以上产生这种外毒素，其致死活性远远高于细菌内毒素。动物实验及临床观察证实多种外科感染与此毒素有关，它是绿脓杆菌感染中的重要致病因子[4]。据报道，用提纯的PEA给小鼠注射后，可出现局部组织坏死、肝细胞肿胀和脂肪变性、肺出血及肾坏死等，其改变与烧伤小鼠感染产生PEA的绿脓杆菌后病理损害相似。许多实验观察表明，PEA作用后肝、脾、肾、肺等器官中延伸因子-Ⅱ活性均降低，以肝脏表现最为明显。同样，PEA可以抑制各器官的蛋白合成，其中肝脏抑制最重。示踪研究发现PEA的靶器官主要是肝，其次是肺及肾脏。除直接组织损害作用外，PEA对机体的免疫系统亦有重要调节作用。一方面它可以抑制抗体的产生，对T、B淋巴细胞产生细胞毒效应；另一方面它又是淋巴细胞较弱的促分裂原，在一定程度上可以促进免疫反应。
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绿脓杆菌作为一种条件致病菌，常可使免疫功能低下的病人发生严重的或致命的脓毒症。虽然其发病与多种菌体成分和分泌产物有关，现已明确绿脓杆菌产生的PEA毒性最强，是最重要的致病因子之一[4]。临床资料提示，PEA可引起人体中性粒细胞减少，出现酸中毒、低血压或脓毒性休克，并有明显的致死作用。据报道，PEA对人体外周血中单核细胞可产生显著的细胞毒效应。当分离的细胞与PEA共同作用一小时即可抑制细胞对同位素标记胸腺核苷的摄取，并破坏其吞噬能力与出现细胞形态学异常改变。此外，PEA可明显增强烧伤后内毒素诱导枯否细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)的能力[5]。表明PEA对机体组织细胞具有广泛的毒性作用及损伤效应，它可能在严重绿脓杆菌感染诱发脓毒症、脓毒性休克过程中具有一定的意义。
3 中毒性休克毒素Ⅰ
中毒性休克综合征(toxic shock syndrome,TSS)系由金黄色葡萄球菌感染后引起的严重多系统疾病。其临床特征为急性高热、皮疹、呕吐、腹泻、低血压及多器官损害等。Todd等首先报道了TSS病例，并进行了有关临床与生化方面的研究。TSS不仅在年轻月经期妇女中发生，而且非月经期的妇女、男性及儿童也可发病。自八十年代以来的文献报道中，在烧伤、皮肤移植、处科手术发生感染后也能并发TSS。现已明确，中毒性休克毒素Ⅰ(TSS-1)与TSS发病密切相关，是引起TSS的最主要致病因子[6]。
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TSST-1是一种多肽蛋白质，大部分由金黄色葡萄球菌噬菌体Ⅰ群产生，分子量约22 kDa，含 有194个氨基酸残基。氨基酸序列分析显示，TSST-1氨基酸序列与相关毒素如金黄色葡萄球菌B、C型肠毒素及链球菌致热性外毒素A几乎没有同源性序列。血清学证实，携带有产生TSST-1葡萄球菌的人群中仅5%发病，多数人仍健康。且TSST-1的抗体随年龄而增加，30%的2岁儿童开始出现毒素抗体，20岁以上抗体滴度上升较快，97%的40岁以上成人抗体滴度大于1：100。表明多数健康成人都接触过产生TSST-1的菌群，并对其产生了免疫力。据报道，TSS菌株产生TSST-1显著高于非TSS菌株，且产生TSST-1葡萄球菌与TSS发病之间存在显著相关性。
TSST-1具有广泛的生物学活性，主要包括致热性、增加宿主对内毒素的敏感性、免疫抑制、降低网状内皮系统清除功能、有丝分裂原性等[7，8]。①致热性：TSST-1可直接诱导发热反应，发热程度与毒素剂量呈正相关，并且给药途径不同而有所差异。目前认为，TSST-1一方面可透过血脑屏障直接作用于下丘脑引起发热；另一方面它还能够刺激单核细胞产生IL-1等内源性致热物质而间接起作用。②提高宿主对内毒素的敏感性：TSST-1可显著提高宿主及细胞对内毒素攻击的敏感性，与内毒素发生致死性协同作用，这是该毒素最重要的特性之一。健康家兔单独接受TSST-1仅表现为发热反应，即使剂量高达100 μg/kg亦不能产生致死效应，提示该毒素本身致死性作用并不强。但如果同时给予较低剂量的内毒素与TSST-1，动物即可出现典型的TSS症状和体征，表现为呼吸、循环、肝、肾及消化道等多系统器官功能严重障碍，导致动物死亡。与之相似，对感染巴斯德菌的动物再进行TSST-1攻击也可产生较强的内毒素增敏作用。体外观察亦证明，TSST-1预处理大鼠肾小管细胞，能明显提高细胞对内毒素的敏感性。③免疫抑制：有资料表明，培养物中含有低剂量TSST-1即可抑制鼠IgM抗体对绵单细胞的补体结合应答反应，毫微克水平毒素即可显著抑制免疫球蛋白的合成，且内毒素可加重这一反应。一般认为，上述作用系TSST-1特异性地结合到T淋巴细胞上，尤其是促进Ts细胞被激活所致。④降低网状内皮系统清除能力：静脉注射TSST-1和内毒素能明显降低家兔网状内皮系统清除胶质的能力，并可能抑制宿主对内源性内毒素等物质的吞噬、清除，进而导致内毒素的蓄积，增强机体对TSST-1的敏感性。⑤有丝分裂性：采用[3H]-胸腺嘧啶掺入DNA的方法证明TSST-1为一种非特异性促有丝分裂原，可以刺激T淋巴细胞增殖，但对B细胞作用甚微。其作用机理可能为毒素诱导单核巨噬细胞产生IL-1，并进一步刺激T细胞合成IL-2，从而促使T淋巴细胞的分化增殖。⑥其它作用：TSST-1在体外能结合单核细胞、内皮细胞等，刺激它们产生多种内源性炎症介质，如TNF、IL-1等。此外，该毒素还可以抑制白细胞的趋化性、介导延迟皮肤超敏反应等。
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大量研究表明，TSST-1是TSS的重要细菌致病性产物，且流行病学、微生物和动物模型的研究有力地证明它在TSS发病中的重要地位[9]。例如，给家兔和狒狒注射提纯的TSST-1可以引起与人类TSS相同的症状，生化改变及形态学损害亦与临床病人TSS相似，主要表现为发热、低血压及全身多个器官(心、肝、肺、肾、胃肠道等)的广泛损害[10]。用抗TSST-1抗体被动免疫的动物对产生TSST-1金黄色葡萄球菌的致死性有较强的防护作用。临床资料证实，从典型病人分离的金黄色葡萄球菌绝大多数可检出TSST-1，且TSS常发生于血清中缺乏特异性抗毒素抗体的人群，进一步说明该毒素在TSS发病中的意义[6]。但需要强调的是TSST-1并非引起TSS的唯一毒素，TSS全部症状和体征可能系多种毒素共同作用的结果，其中许多重要方面由细菌内毒素所介导。此外，其它毒素如金黄色葡萄球菌肠毒素A、B等亦可诱发TSS样脓毒症和全身多脏器损害[11，12]。有人发现，给动物连续皮下注射肠毒素A，能引起发热、充血、多器官功能严重障碍甚至死亡，且这一反应比注射TSST-1要强数倍。因此，TSS是一种多因子作用的疾病。除TSST-1以外，其它细菌或金黄色葡萄球菌产物亦可以引起该综合征。有关这些毒素如何与宿主相互作用，诱发脓毒症、MODS的机理尚不十分清楚，有待于深入探讨[1]。
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4 链球菌致热外毒素
A群链球菌的许多菌株在体内外均可产生链球菌致热外毒素(streptococcal pyrogenic exotoxin，SPE)，其产生与A群链球菌携带温和噬菌体有关。SPE根据血清学检验可分A、B、C三个不同的型[8]。研究表明，SPE-A与金黄色葡萄球菌肠毒素B、C等基因序列具有同源性，因而这些毒素分子可能有相似的活性位点结构。
目前认为化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌毒素均属于细菌性超抗原(superantigen)，其显著的生物学特征是能非特异性地活化T细胞增殖，并促进其释放TNF、IFN-ν、IL-2等细胞因子[13]。超抗原除可激活T细胞外，还可诱导T细胞的耐受。从而导致人体免疫调节的紊乱，提高机体对感染的易感性。由于极微量的超抗原就可以非特异性激活大量T细胞，因而微小的病灶即可以引起过量的细胞因子产生，进而造成机体明显的多系统损害[9]。
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前面提到的TSS也是一种与超抗原密切相关的感染性疾病。近来，又报道了一种链球菌感染引起的毒性休克样综合征(toxic shock-like syndrome,TSLS)，其表现与TSS相似，主要特征为低血压及多器官损伤[8]。有关研究显示，TSLS链球菌大多数能产生SPE-A、SPE-B，小部分能产生SPE-C，这样有一种或多种链球菌超抗原与TSLS发病相关。而且SPE-B与链球菌蛋白酶致病作用有关，推测可能是造成机体广泛组织损伤的重要原因之一。另据报道，25例A群链球菌感染者出现TSLS占44%。免疫印迹分析证实分离的菌株产生的毒素数量无明显差异。TSLS病人血清中TNF、IL-6水平分别比无咽-扁桃体炎对照组、菌血症但未并发休克者显著升高。说明链球菌感染后至少3种超抗原参与TSLS的发病过程，其机理可能与超抗原激发过量细胞因子产生有关[14]。
SPE诱发链球菌感染及脓毒症的机理尚不甚清楚，许多人认为与其超抗原特性有关。即SPE可通过与T细胞的相互作用，导致过量细胞因子的释放与宿主的损伤，在临床上表现为脓毒症、休克甚至MODS[6]。此外，SPE广泛的生物学活性及其致病作用在诱发脓毒并发症中具有重要意义，包括致热性、增强宿主对内毒素及链球菌溶血毒素O的敏感性、细胞性及多种组织损害、增加血脑屏障和血管通透性、抑制网状内皮系统的吞噬、清除功能等[15]。
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[收稿：1999-05-17，修回：1999-10-12], 百拇医药