急性脑梗死患者血清TGF-β1检测的临床意义
作者：赵中 许中 邱晨红 周晋贤 周沁 刘秋芳 高炳忠
单位：215001苏州市第四人民医院神经内科
关键词：血清；脑梗死；转化生长因子-β1
临床神经病学杂志000406 【摘要】 目的 探讨血清转化生长因子-β1(TGF-β1)在急性脑梗死(ACI)发病过程中的变化及其意义。方法 采用酶联免疫吸附试验动态检测35例ACI患者血清TGF-β1浓度，分析其与梗死部位、大小、病情的相关性。结果 ACI患者血清TGF-β1浓度急性期降低，恢复期升高。皮质梗死组TGF-β1高于皮质下组(P<0.05)；梗死体积大则TGF-β1浓度高(P<0.05)；重型组TGF-β1浓度高于轻型组，但无统计学意义。梗死组中白细胞和单核细胞数高于对照组(P<0.05)。结论 血清TGF-β1的产生与外周血白细胞总数有关，其浓度的改变与梗死部位、大小及病程有一定关系，提示TGF-β1是一种负性免疫调节剂。
, 百拇医药
Clinical significance on sera transforming growth
factor-β1 detection in the patients
with acute cerebral infarction
Zhao Zhong，Xu Zhong，Qiu Chenhong
(Department of Neurology,the Fourth People's Hospital of Suzhou, Suzhou 215001)
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical significance and the change in pathogenic course of sera transforming growth factor-β1 (TGF-β1 ) in the patients with acute cerebral infarction(ACI).Methods Sera TGF-β1 concentrations of 35 patients with ACI were serially detected by ELISA,and analysed the relativity among TGF-β1 concentrations and focus size and severity of infarction.Results Sera TGF-β1 concentrations of the patients with ACI dropped in the acute phase and rose in the rehabilitation. TGF-β1 in cortex infarction group was higher than that of subcortex group(P<0.05);the larger the infarction size was,the higher the TGF-β1 was(P<0.05);TGF-β1 in severe group was higher than that in mild group,but no statistical significance. The number of WBC and mononuclear cells in ACI group was higher than that of control group(P<0.05).Conclusion The source of sera TGF-β1 related to the total of peripheral leukocytes, the change of sera TGF-β1 could correlate with the disease course and focus and size,it suggested TGF-β1 was a negative immunomodulator.
, 百拇医药
【Key words】 Serum Cerebral infarction Transforming growth factor-β1
在中枢神经系统中，许多神经细胞均可产生转化生长因子-β1(TGF-β1)，且认为TGF-β1是一种能衰减炎症反应和负性免疫调节的细胞因子。临床研究发现TGF-β1在缺血性脑卒中患者中其浓度的改变与病程明显相关，但与疾病的严重程度及梗死部位相关性未见报道[1]。我们采用酶联免疫吸附试验动态检测急性脑梗死(ACI)患者血清TGF-β1浓度，以探讨其在ACI发病过程中的临床价值，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 ACI组 选自1997年10月～1999年6月本院神经科住院患者35例，男15例，女20例，年龄44～90岁，平均69.6±8.6岁，病程1～30天。入选条件：(1)符合全国第二届脑血管病学术会议第三次修订的缺血性脑血管病诊断标准；(2)入院前2周无感染史；(3)无心、肾、肝肿瘤病史；(4)无卒中病史；(5)近期无头外伤史。所有患者均经头颅CT/MRI确诊，其中皮质梗死14例，皮质下梗死21例。梗死灶体积[2]≥2 cm3者15例，<2 cm3者20例。病情程度按全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[3]分为二型：轻型(4～30分)19例，重型(31～45分)16例。
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1.1.2 对照组 选择年龄、性别与ACI患者相匹配的健康体检者20名，男7名，女13名，年龄46～75岁，平均67.8±8.4岁。均无心、肾、肝病、卒中及肿瘤病史。
1.2 方法
1.2.1 标本采集 ACI患者入院后即刻(发病后24小时内)及第3、7、14天分别抽取肘静脉血2 ml，标本即刻离心(1500 g，10分钟)，血清存于-70℃冰箱待测，同时测定外周血白细胞(WBC)、单核细胞(MO)和血小板(Plt)计数。
1.2.2 TGF-β1检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)，TGF-β1试剂盒购自晶美公司，检测步骤严格按照说明书操作。
1.2.3 统计方法 检测数据均采用均数±标准差表示，组间比较采用配对t检验或方差分析，外周血白细胞数与TGF-β1浓度分析采用直线相关与回归。
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2 结 果
2.1 ACI患者血清TGF-β1浓度与对照组比较 发病后第1天、第3天ACI组TGF-β1浓度显著低于对照组，而第7天和第14天TGF-β1浓度与对照组无差异，见表1。
表1 不同病程脑梗死组和对照组TGF-β1浓度比较(
±s，ng/ml) 分组
1d
3d
7d
14d
ACI组
, 百拇医药
(n=35)
25.17±7.73*
22.07±8.05*
26.62±9.59
28.09±8.91
对照组
(n=20)
29.65±5.08
与对照组相比*P<0.05
2.2 不同梗死部位、时间与TGF-β1浓度 皮质梗死组血清TGF-β1浓度高于皮质下组，但除发病初期(第1天)有显著差异外(P<0.05)，余无明显差异。皮质下组第1天、3天、7天TGF-β1浓度均小于对照组，见表2。
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2.3 梗死灶大小、病程与TGF-β1浓度变化关系
表2 不同病程不同部位梗死组间TGF-β1浓度与对照组比较(±s，ng/ml) 分组
1d
3d
7d
14d
皮质组
(n=14)
28.79±
8.92*
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24.20±
8.06△
30.25±
12.13
31.40±
79.86
皮质下组
(n=21)
22.76±
5.88△△
20.55±
7.96△△
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24.01±
6.85
25.83±
7.97
对照组
(n=20)
29.65±
5.08
与皮质下组比较* P<0.05，与对照组比较△P<0.05，△△P<0.005
梗死体积越大，则TGF-β1浓度增加，与梗死体积较小者相比，除病程第7天外均有显著差异，而与对照组相比，则梗死体积大，TGF-β1浓度无变化，梗死体积小则TGF-β1浓度减少，且有显著差异(P<0.01)，见表3。
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表3 不同病程不同大小梗死组之间TGF-β1浓度
与对照组比较(±s，ng/ml) 分组
1d
3d
7d
14d
≥2cm3组
(n=15)
29.90±
8.80*
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25.11±
10.04**
29.73±
12.03
32.17±
9.77**
<2cm3组
(n=20)
21.66±
4.93△
19.69±
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5.35
24.31±
6.76△△
25.04±
7.00△△△
对照组
(n=20)
29.65±
5.08
与对照组相比△P<0.001，△△P<0.01，△△△P<0.05；与<2cm3组相比*P<0.01，**P<0.001
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2.4 梗死严重程度与TGF-β1相关性 重型患者血清中TGF-β1浓度除第3天外均高于轻型患者，但无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4 不同病程轻重患者间TGF-β1 浓度
与对照组比较(±s，ng/ml) 分组
1d
3d
7d
14d
轻型组
(n=19)
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24.71±8.40
22.75±8.20
23.59±6.43
24.83±6.54
重型组(n=16)
25.73±7.07
21.17±8.21
26.26±7.99
28.86±8.80
对照组
(n=20)
29.65±5.08
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2.5 两组患者外周血WBC、MO、Plt比较 ACI组外周血WBC(8.34±3.34)和MO(5.02±2.06)均明显高于对照组(6.61±1.40，3.96±0.83)(P<0.05)，而Plt则无差异。
3 讨 论
从脑梗死患者尸检资料中发现，梗死灶缺血区有TGF-β1 mRNA和蛋白质的表达，尤以缺血半暗带区明显，而发现TGF-β1 mRNA的表达以小胶质细胞、星形胶质细胞和神经细胞为主，且与上述细胞损害的程度有关[4]。本研究对35例ACI患者血清TGF-β1浓度动态观察的结果发现TGF-β1浓度在急性发作期降低，病程第3天降至最低，以后逐渐回升且处于稳定期(第7～14天)，进入恢复期后(14天后)随着病情好转，TGF-β1浓度也逐渐恢复到接近正常水平。本研究中血清TGF-β1浓度低于国外文献报道的结果，原因可能与试剂标准品的来源不同有关；在ACI病程早期的变化可能与继发性脑水肿有关，该结果与国外文献报道相似[1]。提示TGF-β1浓度可以作为判断疾病预后的一个辅助参数。
, 百拇医药
在研究中我们还发现皮质梗死组血清TGF-β1浓度要高于皮质下梗死组，但除第1天外，均无明显差异；TGF-β1浓度与梗死灶大小和时间有关，梗死体积大则TGF-β1浓度高，此与国外文献报道两者之间无明显相关之说不尽相同[1]，本研究发现TGF-β1浓度与脑梗死患者的严重程度无明显相关性，尽管重型者其浓度要高于轻型患者，但两者间无统计学意义。其原因可能与梗死部位(脑干梗死)或由于大片梗死(梗死灶中心坏死而无TGF-β1表达)有关，即症状虽重，但脑组织中TGF-β1 mRNA不表达或仅少量表达。
急性脑卒中后外周血白细胞总数增加可能是TGF-β1产生的根源[5]，外周血单核吞噬细胞参与缺血后再灌注损伤的过程，他们与内皮细胞和胶质细胞相互作用并且在卒中病理过程中发挥重要作用[6]。一旦血脑屏障受到破坏，单核细胞渗漏到缺血组织，受到星形胶质细胞或其他胶质细胞分泌的细胞因子如IL-1的激活,从而分泌TGF-β1和其它生长因子。本研究发现：ACI组患者外周血白细胞总数和单核细胞数与对照组均有显著差异(P<0.05)，而血小板总数两组间无差异。直线相关与回归分析发现外周血白细胞总数和血小板总数与血清TGF-β1呈正相关(r=0.58，P<0.001；r=0.62，P<0.001)，而外周血单核细胞数与TGF-β1无关，提示血清中TGF-β1来源于外周血白细胞，而与血小板及单核吞噬细胞数量可能亦存在一定的相关性。
, 百拇医药
TGF-β1通过吸附炎症细胞和上调某些整合素从而发挥致炎作用已得到公认[5]。在病理情况下，TGF-β1对致炎性细胞因子TNF-α(肿瘤坏死因子，Tumor Necrosis Factor)具有明显的拮抗作用，并同时通过减少粘附受体表达来降低中性白细胞与内皮细胞间的粘附，所以具有免疫下调作用[7，8]。尽管脑梗死急性期血清TGF-β1浓度降低的机理仍不清楚，但本研究结果与以前报道Guillaine-Barre综合征患者所测结果是一致的[9]。起免疫调节作用的细胞因子TGF-β1浓度下降可能反映急性梗死后细胞因子网络的致炎状态，推测该细胞因子水平的降低可能与过度利用或受到炎性环境刺激后在组织中积聚等因素有关，但尚需今后进一步深入研究。 参考文献
1，Kim JS,Yoon SS,Kim YH,et al.Serial measurement of interleukin-6, Tramsforming Growth Factor-β，and S-100 protein in patients with acute stoke. Stroke,1996,27:1553
, http://www.100md.com
2，赵中,周晋贤,高炳忠,等.急性脑梗塞患者血清神经元特异性烯醇酶的研究.中国神经精神疾病杂志,1997,23:235
3，陈清棠.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准.中华神经科杂志,1996,29:381
4，Jerzy K,Pat K, Shant K, et al. Increased expression of TGF-β1 in brain tssue after ischemic stroke in humans. Stroke, 1996,27:852
5，D'Erasmo E, Celi FS, Acca M, et al. Relationship between platelet and white blood cell counts during the early phase of cerebral infarction.Stroke, 1991,22:283
, 百拇医药
6，Kochanek PM,Hallenbeck JM. Polymorphonuclear Leukocytes and menecytes macrophages in the pathegenesis of cerebral ischaemia and stroke.Stroke, 1992,23:1367
7，Rages GE,Figarils, Espevikt, et al.Hnhibition of cytotoxic cell development by transforming growth factor-β and reversal by recombinant tumor necrosis factor α.J Exp Med,1987,166:911
8，Gamble JR，Khew-Goodall Y,Vadas MA. Transforming growth factor? inhibits E-selection expression on human endothelial cells.J Immunol, 1993,150:4494
9，Creage AJ. Measurement of transforming growth factor-β in patients with Guillain-Barre syndrome.Neurol Neunosurg Psychiatry,1998,64:162
(收稿2000-01-18 修回2000-03-03), 百拇医药
单位：215001苏州市第四人民医院神经内科
关键词：血清；脑梗死；转化生长因子-β1
临床神经病学杂志000406 【摘要】 目的 探讨血清转化生长因子-β1(TGF-β1)在急性脑梗死(ACI)发病过程中的变化及其意义。方法 采用酶联免疫吸附试验动态检测35例ACI患者血清TGF-β1浓度，分析其与梗死部位、大小、病情的相关性。结果 ACI患者血清TGF-β1浓度急性期降低，恢复期升高。皮质梗死组TGF-β1高于皮质下组(P<0.05)；梗死体积大则TGF-β1浓度高(P<0.05)；重型组TGF-β1浓度高于轻型组，但无统计学意义。梗死组中白细胞和单核细胞数高于对照组(P<0.05)。结论 血清TGF-β1的产生与外周血白细胞总数有关，其浓度的改变与梗死部位、大小及病程有一定关系，提示TGF-β1是一种负性免疫调节剂。
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Clinical significance on sera transforming growth
factor-β1 detection in the patients
with acute cerebral infarction
Zhao Zhong，Xu Zhong，Qiu Chenhong
(Department of Neurology,the Fourth People's Hospital of Suzhou, Suzhou 215001)
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical significance and the change in pathogenic course of sera transforming growth factor-β1 (TGF-β1 ) in the patients with acute cerebral infarction(ACI).Methods Sera TGF-β1 concentrations of 35 patients with ACI were serially detected by ELISA,and analysed the relativity among TGF-β1 concentrations and focus size and severity of infarction.Results Sera TGF-β1 concentrations of the patients with ACI dropped in the acute phase and rose in the rehabilitation. TGF-β1 in cortex infarction group was higher than that of subcortex group(P<0.05);the larger the infarction size was,the higher the TGF-β1 was(P<0.05);TGF-β1 in severe group was higher than that in mild group,but no statistical significance. The number of WBC and mononuclear cells in ACI group was higher than that of control group(P<0.05).Conclusion The source of sera TGF-β1 related to the total of peripheral leukocytes, the change of sera TGF-β1 could correlate with the disease course and focus and size,it suggested TGF-β1 was a negative immunomodulator.
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【Key words】 Serum Cerebral infarction Transforming growth factor-β1
在中枢神经系统中，许多神经细胞均可产生转化生长因子-β1(TGF-β1)，且认为TGF-β1是一种能衰减炎症反应和负性免疫调节的细胞因子。临床研究发现TGF-β1在缺血性脑卒中患者中其浓度的改变与病程明显相关，但与疾病的严重程度及梗死部位相关性未见报道[1]。我们采用酶联免疫吸附试验动态检测急性脑梗死(ACI)患者血清TGF-β1浓度，以探讨其在ACI发病过程中的临床价值，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 ACI组 选自1997年10月～1999年6月本院神经科住院患者35例，男15例，女20例，年龄44～90岁，平均69.6±8.6岁，病程1～30天。入选条件：(1)符合全国第二届脑血管病学术会议第三次修订的缺血性脑血管病诊断标准；(2)入院前2周无感染史；(3)无心、肾、肝肿瘤病史；(4)无卒中病史；(5)近期无头外伤史。所有患者均经头颅CT/MRI确诊，其中皮质梗死14例，皮质下梗死21例。梗死灶体积[2]≥2 cm3者15例，<2 cm3者20例。病情程度按全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[3]分为二型：轻型(4～30分)19例，重型(31～45分)16例。
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1.1.2 对照组 选择年龄、性别与ACI患者相匹配的健康体检者20名，男7名，女13名，年龄46～75岁，平均67.8±8.4岁。均无心、肾、肝病、卒中及肿瘤病史。
1.2 方法
1.2.1 标本采集 ACI患者入院后即刻(发病后24小时内)及第3、7、14天分别抽取肘静脉血2 ml，标本即刻离心(1500 g，10分钟)，血清存于-70℃冰箱待测，同时测定外周血白细胞(WBC)、单核细胞(MO)和血小板(Plt)计数。
1.2.2 TGF-β1检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)，TGF-β1试剂盒购自晶美公司，检测步骤严格按照说明书操作。
1.2.3 统计方法 检测数据均采用均数±标准差表示，组间比较采用配对t检验或方差分析，外周血白细胞数与TGF-β1浓度分析采用直线相关与回归。
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2 结 果
2.1 ACI患者血清TGF-β1浓度与对照组比较 发病后第1天、第3天ACI组TGF-β1浓度显著低于对照组，而第7天和第14天TGF-β1浓度与对照组无差异，见表1。
表1 不同病程脑梗死组和对照组TGF-β1浓度比较(
±s，ng/ml) 分组1d
3d
7d
14d
ACI组
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(n=35)
25.17±7.73*
22.07±8.05*
26.62±9.59
28.09±8.91
对照组
(n=20)
29.65±5.08
与对照组相比*P<0.05
2.2 不同梗死部位、时间与TGF-β1浓度 皮质梗死组血清TGF-β1浓度高于皮质下组，但除发病初期(第1天)有显著差异外(P<0.05)，余无明显差异。皮质下组第1天、3天、7天TGF-β1浓度均小于对照组，见表2。
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2.3 梗死灶大小、病程与TGF-β1浓度变化关系
表2 不同病程不同部位梗死组间TGF-β1浓度与对照组比较(
±s，ng/ml) 分组1d
3d
7d
14d
皮质组
(n=14)
28.79±
8.92*
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24.20±
8.06△
30.25±
12.13
31.40±
79.86
皮质下组
(n=21)
22.76±
5.88△△
20.55±
7.96△△
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24.01±
6.85
25.83±
7.97
对照组
(n=20)
29.65±
5.08
与皮质下组比较* P<0.05，与对照组比较△P<0.05，△△P<0.005
梗死体积越大，则TGF-β1浓度增加，与梗死体积较小者相比，除病程第7天外均有显著差异，而与对照组相比，则梗死体积大，TGF-β1浓度无变化，梗死体积小则TGF-β1浓度减少，且有显著差异(P<0.01)，见表3。
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表3 不同病程不同大小梗死组之间TGF-β1浓度
与对照组比较(
±s，ng/ml) 分组1d
3d
7d
14d
≥2cm3组
(n=15)
29.90±
8.80*
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25.11±
10.04**
29.73±
12.03
32.17±
9.77**
<2cm3组
(n=20)
21.66±
4.93△
19.69±
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5.35
24.31±
6.76△△
25.04±
7.00△△△
对照组
(n=20)
29.65±
5.08
与对照组相比△P<0.001，△△P<0.01，△△△P<0.05；与<2cm3组相比*P<0.01，**P<0.001
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2.4 梗死严重程度与TGF-β1相关性 重型患者血清中TGF-β1浓度除第3天外均高于轻型患者，但无统计学意义(P>0.05)，见表4。
表4 不同病程轻重患者间TGF-β1 浓度
与对照组比较(
±s，ng/ml) 分组1d
3d
7d
14d
轻型组
(n=19)
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24.71±8.40
22.75±8.20
23.59±6.43
24.83±6.54
重型组(n=16)
25.73±7.07
21.17±8.21
26.26±7.99
28.86±8.80
对照组
(n=20)
29.65±5.08
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2.5 两组患者外周血WBC、MO、Plt比较 ACI组外周血WBC(8.34±3.34)和MO(5.02±2.06)均明显高于对照组(6.61±1.40，3.96±0.83)(P<0.05)，而Plt则无差异。
3 讨 论
从脑梗死患者尸检资料中发现，梗死灶缺血区有TGF-β1 mRNA和蛋白质的表达，尤以缺血半暗带区明显，而发现TGF-β1 mRNA的表达以小胶质细胞、星形胶质细胞和神经细胞为主，且与上述细胞损害的程度有关[4]。本研究对35例ACI患者血清TGF-β1浓度动态观察的结果发现TGF-β1浓度在急性发作期降低，病程第3天降至最低，以后逐渐回升且处于稳定期(第7～14天)，进入恢复期后(14天后)随着病情好转，TGF-β1浓度也逐渐恢复到接近正常水平。本研究中血清TGF-β1浓度低于国外文献报道的结果，原因可能与试剂标准品的来源不同有关；在ACI病程早期的变化可能与继发性脑水肿有关，该结果与国外文献报道相似[1]。提示TGF-β1浓度可以作为判断疾病预后的一个辅助参数。
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在研究中我们还发现皮质梗死组血清TGF-β1浓度要高于皮质下梗死组，但除第1天外，均无明显差异；TGF-β1浓度与梗死灶大小和时间有关，梗死体积大则TGF-β1浓度高，此与国外文献报道两者之间无明显相关之说不尽相同[1]，本研究发现TGF-β1浓度与脑梗死患者的严重程度无明显相关性，尽管重型者其浓度要高于轻型患者，但两者间无统计学意义。其原因可能与梗死部位(脑干梗死)或由于大片梗死(梗死灶中心坏死而无TGF-β1表达)有关，即症状虽重，但脑组织中TGF-β1 mRNA不表达或仅少量表达。
急性脑卒中后外周血白细胞总数增加可能是TGF-β1产生的根源[5]，外周血单核吞噬细胞参与缺血后再灌注损伤的过程，他们与内皮细胞和胶质细胞相互作用并且在卒中病理过程中发挥重要作用[6]。一旦血脑屏障受到破坏，单核细胞渗漏到缺血组织，受到星形胶质细胞或其他胶质细胞分泌的细胞因子如IL-1的激活,从而分泌TGF-β1和其它生长因子。本研究发现：ACI组患者外周血白细胞总数和单核细胞数与对照组均有显著差异(P<0.05)，而血小板总数两组间无差异。直线相关与回归分析发现外周血白细胞总数和血小板总数与血清TGF-β1呈正相关(r=0.58，P<0.001；r=0.62，P<0.001)，而外周血单核细胞数与TGF-β1无关，提示血清中TGF-β1来源于外周血白细胞，而与血小板及单核吞噬细胞数量可能亦存在一定的相关性。
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TGF-β1通过吸附炎症细胞和上调某些整合素从而发挥致炎作用已得到公认[5]。在病理情况下，TGF-β1对致炎性细胞因子TNF-α(肿瘤坏死因子，Tumor Necrosis Factor)具有明显的拮抗作用，并同时通过减少粘附受体表达来降低中性白细胞与内皮细胞间的粘附，所以具有免疫下调作用[7，8]。尽管脑梗死急性期血清TGF-β1浓度降低的机理仍不清楚，但本研究结果与以前报道Guillaine-Barre综合征患者所测结果是一致的[9]。起免疫调节作用的细胞因子TGF-β1浓度下降可能反映急性梗死后细胞因子网络的致炎状态，推测该细胞因子水平的降低可能与过度利用或受到炎性环境刺激后在组织中积聚等因素有关，但尚需今后进一步深入研究。 参考文献
1，Kim JS,Yoon SS,Kim YH,et al.Serial measurement of interleukin-6, Tramsforming Growth Factor-β，and S-100 protein in patients with acute stoke. Stroke,1996,27:1553
, http://www.100md.com
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(收稿2000-01-18 修回2000-03-03), 百拇医药