胰岛素对缺血性脑损伤的保护作用
作者：李兵 章翔
单位：李兵 章翔(西安第四军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032)
关键词：
中风与神经疾病杂志000434 中图分类号：R743 文章编号：1003-2754(2000)04-0253-02▲
缺血性脑血管病一直是威胁人类健康的重大疾病之一，减轻缺血造成的脑损害是各国科学家研究的热点。随着对缺血性脑损伤研究的不断深入，人们对其致伤机理有了进一步的了解。实验研究发现，中枢神经系统不同区域中的神经元对缺血的耐受性存在着差异，一些脑区的神经元对缺血较为敏感，存在着“选择性敏感现象”。这些脑区主要包括海马CA1、CA4区及大脑皮质的Ⅳ、Ⅴ层等。其中海马CA1区的锥体神经元与人类及动物的记忆密切相关，脑缺血后神经元的脱失与坏死常致记忆力损害。一些学者在脑缺血动物模型上还观察到该区存在一些迟发性神经元坏死现象(Delayed neuronal death,DND)。1982年Kirino等在夹闭沙土鼠双侧颈总动脉造成的全脑缺血模型上发现，脑缺血10min后，于再灌注72h海马CA1区神经元在光镜下未见明显变性，而于再灌注7d后神经元可见大部脱失与坏死，因而首次提出了DND概念[1]。同年Pulsinelly等在大鼠前脑缺血再灌注模型上发现了这种现象[2]。DND的发现为脑缺血后使用脑保护剂、减轻缺血造成的脑损伤提供了理论依据，从而也推动了脑保护剂的研究。
, 百拇医药
DND发现十多年来，许多学者对其产生的可能机制进行了大量研究，但其详细机制尚未清楚。目前的解释有3种假说：(1)全脑缺血再灌注后，由于兴奋性氨基酸过量释放(EAAs)，作用于EAAs受体，使一些蛋白激酶和磷酸化酶激活或失活，导致一些基因表达的改变，最终使蛋白的合成受到抑制，不能合成细胞生存所需要的酶(如抗氧化酶)和营养因子，细胞死亡。(2)过量EAAs释放，作用于EAAs受体后，使细胞Ca2+代谢紊乱，细胞内Ca2+缓慢逐步增加，最终导致线粒体内Ca2+过载。线粒体Ca2+的过载可造成线粒体内膜上可透性转运孔(mitochondrial permeability transition,MPT)的开放，使H+的化学性电位消失，ATP的生成受阻，进而触发氧自由基以及NO的产生，导致细胞的死亡。(3)同第2种假说相似的是，也认为细胞线粒体功能的丧失是导致DND的主要原因。不同的是强调由于组成细胞呼吸链所需酶是由线粒体和细胞核DNA所共同编码，线粒体为获得合成相关蛋白所需的基因，必需沿着细胞骨架(cytoskeletal)成分被转运蛋白推送到细胞核。缺血时由于钙活性蛋白酶的激活以及钙依赖性微管的分解导致细胞骨架遭到破坏，使线粒体的转运所阻，逐渐造成呼吸酶(如复合物Ⅰ或复合物Ⅳ)活性的降低，使ATP产生减少，致细胞死亡[3]。近来研究发现DND可能与脑缺血后神经的凋亡(apoptosis)有关[4]。Kitagawa等在神经元过表达BCL-2基因的转基因小鼠上，观察到造成全脑缺血再灌注7d后，转基因鼠海马CA1区神经元坏死明显少于同源的非转基因鼠。因此他们推测海马CA1区的DND与凋亡有关，BCL-2的过表达能减轻DND[5]。另外近期的研究发现，细胞的凋亡与细胞线粒体功能的丧失是密切相关。全脑缺血再灌注后由于MPT开放，使细胞色素C从线粒体内释放进入细胞内液，激活门冬氨酸类的半胱氨酸蛋白酶(aspartate-specific cysteine proteases caspases)引起细胞凋亡，BCL-2可通过阻断细胞色素C的释放而发挥抗凋亡作用[6]。在脑缺血造成的神经元脱失及坏死过程中是否存在有细胞凋亡尚存在着争论。目前判断细胞凋亡的依据主要分为形态学指标和生化指标，而二种指标在断定细胞凋亡时都存在有假阳性，尤其是仅用生化指标作为判定细胞凋亡存在的依据尚值得探讨[7]。
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在缺血性脑损伤的研究和治疗实践中，人们发现脑缺血的预后与血糖的高低有密切关系。高血糖可加重缺血性脑损伤，而将血糖控制在正常低限水平可减轻脑缺血造成的损伤。胰岛素为一种血糖调节激素，因其具有显著的降血糖作用而早期被应用于脑缺血患者,尤其是同时患有糖尿病患者治疗当中。自1978年首次报道在大鼠脑组织提取物中发现有胰岛素及其受体后，相继在其它哺乳动物及人类脑中也发现有胰岛素及其受体存在的证据[8]。胰岛素在中枢神经系统中的作用引起了广泛的注意，它在缺血性脑损伤治疗中除了发挥调节血糖的作用外，在全脑缺血再灌注过程中尚有中枢直接保护作用，表现为全脑缺血再灌注后使用胰岛素可减轻神经元的脱失或坏死，且这种作用并不依赖其外周降血糖作用而减弱。但在局灶性脑缺血损伤中胰岛素未见明显的中枢直接保护作用[9]。我们的研究也证实大鼠全脑缺血再灌注后早期使用胰岛素，同时给予葡萄糖以抵消胰岛素的降血糖作用，可减轻海马CA1区神经元迟发性坏死，表明胰岛素在全脑缺血再灌注过程中可产生中枢直接保护作用[10]。其可能机制为胰岛素在中枢神经系统中具有抑制性调节作用，可对抗脑缺血后兴奋性氨基酸过多释放而产生的兴奋毒性作用；胰岛素能促进海马区Na+、K+-ATP酶活性，减轻脑缺血后神经细胞离子内环境的紊乱，从而起到保护神经元的作用。近年来的研究发现胰岛素产生的中枢直接保护作用与胰岛素样生长因子(IGFs)密切相关，IGFs中IGF-1促细胞生长发育的作用最强，IGF-2的作用较低，IGF-1和IGF-2都通过IGF-1受体结合而发挥促细胞有丝分裂作用[11]。Beilharz等在鼠脑缺血模型上对脑缺血后IGF-1、IGF-1受体、IGF结合蛋白(IGFBPs)及胰岛素的基因表达进行了研究，结果发现脑缺血后3d，在小胶质细胞中IGF-1mRNA表达增高，且IGF-1免疫样活性物质于脑缺血后在海马锥体层的小胶质细胞表达也明显增高。在脑缺血的早期(缺血后1h)脑损伤区血管中IGF-1免疫活性物质表达增高，而IGF-1受体mRNA在脑缺血损伤区则表达减低，尤其在海马CA1/2区IGF-1受体mRNA的表达显著降低。IGFBP-2mRNA在脑缺血后3d，在存活神经元周围的星形胶质细胞中表达增高。IGFBP-3mRNA在脑缺血后5d，在皮层及海马区的小胶质细胞中表达增高。IGFBP-5mRNA在脑缺血后3d，于海马及室管膜细胞轻度表达增高。胰岛素mRNA在脑缺血前后未见明显改变[12]。Gluckman等在早些时候的研究发现，脑缺血后2h经侧脑室给予IGF-1，具有减轻神经元损害的作用[13]。目前研究证明在中枢神经系统中IGFBPs于IGF-1和IGF-1受体之间起介导作用，IGF-1需要与IGFBPs(主要为IGFBP-2)结合后才能被转运或导入IGF-1受体，并与之结合而发挥中枢保护作用。具有与IGF-1在结构和功能上相似的胰岛素于高浓度时可与IGF-1受体结合，因此一些学者认为，胰岛素在脑缺血再灌注过程中发挥的中枢保护作用可能是通过与IGF-1受体结合后产生的[14]。
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脑缺血后及再灌注期因缺血导致的氧自由基增高引起神经元坏死的一个重要因素。脑缺血时由脂质释放出的花生四烯酸在再灌注期发生氧化代谢，使O2丢失一个电子而形成氧自由基O2，过量的O2使贮存于胶质细胞中的不溶性三价铁离子(Fe3+)向可溶性二价铁离子(Fe2+)的转变减少。而Fe2+在减少其他强氧化物如羟基OH-或过亚硝盐形成的过程中有重要作用。Fe2+的减少使这些强氧化物相对增加，引起细胞膜上不饱和脂肪酸氧化导致细胞膜破坏，致使细胞死亡。由于在缺血再灌注期，选择性敏感神经元的蛋白合成受到抑制，不能合成自由基解毒酶及细胞膜修复所需酶而死亡。真核细胞起始因子2(eIF-2)在翻译过程中具有主导作用，eIF-2负责将第一个RNA转运至核糖体小亚基上的起始复合物，从而开始肽链的合成。eIF-2的活性受其α亚基(eIF-2α)上的丝氨酸-51磷酸化作用的调节，在每一个肽链合成的开始，eIF-2必需与GTP结合，起动过程中GTP降解为GDP，GDP再通过eIF-2β亚基(eIF-2β)转变成GTP，这个转变过程被eIF-2α上丝氨酸-51的磷酸化所抑制。如果有30%的eIF-2α被磷酸化，则接近100%的起始翻译将被关闭。此外细胞的分化和复制受细胞周期的控制，而细胞周期又部分受一些原癌基因蛋白表达物的调控。已证明脑缺血后选择性敏感神经元在缺血再灌期c-fos、c-jun基因及热休克蛋白-70(HSP70)的mRNA表达增高，但由于翻译过程受抑制而不能合成相应的蛋白，这可能是其对缺血较敏感的原因之一。胰岛素及胰岛素样生长因子具有促新脂质合成、促eIF-2α丝氨酸-51的脱磷酸化及促c-fos、c-jun和HSP-70蛋白翻译作用，故可加强细胞自身的调节，从而增强细胞对损伤的抵抗和修复[15]。
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胰岛素可通过与其血管内皮细胞上的受体结合而被转运至中枢神经系统细胞外液[16]。与其它脑保护剂引比较，如NMDA受体拮抗剂MK-801及钙通道阻滞剂等，胰岛素临床应用的前景更为乐观。在治疗糖尿病患者的过程中，人们已积累了大量的使用经验，对其可能产生的副作用已有所了解，从而使胰岛素的使用更具安全性。随着对胰岛素及胰岛素样生长因子中枢保护作用的分子机制研究的不断深入，将为临床广泛开展应用胰岛素治疗缺血性脑损伤提供理论依据。■
参考文献：
[1]Kirino T.Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following ischemia[J]. Brain Res,1982,239:57-69.
[2]Plsinelli WA,Wanldman S,Rawlinson D,et al. Regional cerebral blood flow and glucose matabolism following transient crerbral ischemia[J]. Ann Neuro,1982,11:491-495.
, 百拇医药
[3]Kristian T,Siesjo BK. Calcium in ischemic cell death[J]. Stroke,1998,29:705-718.
[4]Ninator T,Sato N,Wagyri S,et al. Delayed neuronal death in the CA1 pramidal cell layer of the gerbil hippocampus following transient ischemia is apoptosis[J]. J Neurosci,1995,15:1001-1011.
[5]Kitagawa K,Matsumoto M,Tsujimoto Y,et al. Amelioration of hippocampal neuronal damage after global ischemia by neuronal overexpression of BCL-2 in transgenic mice[J]. Stroke,1998,29:2616-2631.
, 百拇医药
[6]Yang J,Liu X,Bhalla K,et al. Prevention of apoptosis by Bcl-2:release of cytochrome C from mitochondria blocket[J]. Science,1997,275:1129-1132.
[7]叶诸榕. 脑缺血的细胞死亡：坏死或凋亡[J].中华神经科杂志，1998，31(5)：302-304.
[8]Hopkins DF,Williams G. Insulin receptors are widelly distributed in human brain and bind human and porcine insulin with equal affinity[J]. Diabet Med,1997,14(12):1044-1050.
[9]Auer RN. Insulin,blood glucose levels,and ischemic injury[J]. Neurology,1998,51(Suppl 3) 39-42.
, 百拇医药
[10]李 兵，章 翔，张剑宁,等. 胰岛素对大鼠缺血性海马区神经元的保护作用[J]. 第四军医大学学报，1997，18(2)：109-112.
[11]Dore S,Kar S,Rowe W,et al. Distribution and levels of [125I]IGF-1,[125I]IGF-2 and [125I]insulin receptor binding sites in the hippocampus of aged memory unimpired and impired rats[J]. Neuroscience,1997,86(4):1033-1040.
[12]Beillharz EJ,Russo VC,Butter G,et al. Co-ordinated and cellular specific induction of the components of the IGF/IGFBP axis in the rat brain following hypoxic-ischemic injury[J]. Mol Brain Res,1998,59(2):119-122.
, 百拇医药
[13]Gluckman PD,Klempt ND,Guan EC,et al. A role for IGF-1 in the rescue of CNS neurons following hypoxic-ischemic injury[J]. Biochem Biophy Res,1992,182:593-599.
[14]Zhu CZ,Auer RN. Intraventricular administration of insulin and IGF-1 in transient forebrian ischemia[J]. J Cereb Blood Flow Metab,1994,14:237-242.
[15]White BC,Grossman LI,ONeil BJ,et al. Global brain ischemia and reperfusion [J]. Ann Emerg Med,1996,27(5):588-594.
[16]Baura GD,Foster DM,Kaiyala K,et al. Insulin transport from plasma into the central nervous systems is inhibited by dexamethansone in dogs[J]. Diabetes,1996,45(1):86-90.■
收稿日期：1999-08-30, http://www.100md.com
单位：李兵 章翔(西安第四军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032)
关键词：
中风与神经疾病杂志000434 中图分类号：R743 文章编号：1003-2754(2000)04-0253-02▲
缺血性脑血管病一直是威胁人类健康的重大疾病之一，减轻缺血造成的脑损害是各国科学家研究的热点。随着对缺血性脑损伤研究的不断深入，人们对其致伤机理有了进一步的了解。实验研究发现，中枢神经系统不同区域中的神经元对缺血的耐受性存在着差异，一些脑区的神经元对缺血较为敏感，存在着“选择性敏感现象”。这些脑区主要包括海马CA1、CA4区及大脑皮质的Ⅳ、Ⅴ层等。其中海马CA1区的锥体神经元与人类及动物的记忆密切相关，脑缺血后神经元的脱失与坏死常致记忆力损害。一些学者在脑缺血动物模型上还观察到该区存在一些迟发性神经元坏死现象(Delayed neuronal death,DND)。1982年Kirino等在夹闭沙土鼠双侧颈总动脉造成的全脑缺血模型上发现，脑缺血10min后，于再灌注72h海马CA1区神经元在光镜下未见明显变性，而于再灌注7d后神经元可见大部脱失与坏死，因而首次提出了DND概念[1]。同年Pulsinelly等在大鼠前脑缺血再灌注模型上发现了这种现象[2]。DND的发现为脑缺血后使用脑保护剂、减轻缺血造成的脑损伤提供了理论依据，从而也推动了脑保护剂的研究。
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DND发现十多年来，许多学者对其产生的可能机制进行了大量研究，但其详细机制尚未清楚。目前的解释有3种假说：(1)全脑缺血再灌注后，由于兴奋性氨基酸过量释放(EAAs)，作用于EAAs受体，使一些蛋白激酶和磷酸化酶激活或失活，导致一些基因表达的改变，最终使蛋白的合成受到抑制，不能合成细胞生存所需要的酶(如抗氧化酶)和营养因子，细胞死亡。(2)过量EAAs释放，作用于EAAs受体后，使细胞Ca2+代谢紊乱，细胞内Ca2+缓慢逐步增加，最终导致线粒体内Ca2+过载。线粒体Ca2+的过载可造成线粒体内膜上可透性转运孔(mitochondrial permeability transition,MPT)的开放，使H+的化学性电位消失，ATP的生成受阻，进而触发氧自由基以及NO的产生，导致细胞的死亡。(3)同第2种假说相似的是，也认为细胞线粒体功能的丧失是导致DND的主要原因。不同的是强调由于组成细胞呼吸链所需酶是由线粒体和细胞核DNA所共同编码，线粒体为获得合成相关蛋白所需的基因，必需沿着细胞骨架(cytoskeletal)成分被转运蛋白推送到细胞核。缺血时由于钙活性蛋白酶的激活以及钙依赖性微管的分解导致细胞骨架遭到破坏，使线粒体的转运所阻，逐渐造成呼吸酶(如复合物Ⅰ或复合物Ⅳ)活性的降低，使ATP产生减少，致细胞死亡[3]。近来研究发现DND可能与脑缺血后神经的凋亡(apoptosis)有关[4]。Kitagawa等在神经元过表达BCL-2基因的转基因小鼠上，观察到造成全脑缺血再灌注7d后，转基因鼠海马CA1区神经元坏死明显少于同源的非转基因鼠。因此他们推测海马CA1区的DND与凋亡有关，BCL-2的过表达能减轻DND[5]。另外近期的研究发现，细胞的凋亡与细胞线粒体功能的丧失是密切相关。全脑缺血再灌注后由于MPT开放，使细胞色素C从线粒体内释放进入细胞内液，激活门冬氨酸类的半胱氨酸蛋白酶(aspartate-specific cysteine proteases caspases)引起细胞凋亡，BCL-2可通过阻断细胞色素C的释放而发挥抗凋亡作用[6]。在脑缺血造成的神经元脱失及坏死过程中是否存在有细胞凋亡尚存在着争论。目前判断细胞凋亡的依据主要分为形态学指标和生化指标，而二种指标在断定细胞凋亡时都存在有假阳性，尤其是仅用生化指标作为判定细胞凋亡存在的依据尚值得探讨[7]。
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在缺血性脑损伤的研究和治疗实践中，人们发现脑缺血的预后与血糖的高低有密切关系。高血糖可加重缺血性脑损伤，而将血糖控制在正常低限水平可减轻脑缺血造成的损伤。胰岛素为一种血糖调节激素，因其具有显著的降血糖作用而早期被应用于脑缺血患者,尤其是同时患有糖尿病患者治疗当中。自1978年首次报道在大鼠脑组织提取物中发现有胰岛素及其受体后，相继在其它哺乳动物及人类脑中也发现有胰岛素及其受体存在的证据[8]。胰岛素在中枢神经系统中的作用引起了广泛的注意，它在缺血性脑损伤治疗中除了发挥调节血糖的作用外，在全脑缺血再灌注过程中尚有中枢直接保护作用，表现为全脑缺血再灌注后使用胰岛素可减轻神经元的脱失或坏死，且这种作用并不依赖其外周降血糖作用而减弱。但在局灶性脑缺血损伤中胰岛素未见明显的中枢直接保护作用[9]。我们的研究也证实大鼠全脑缺血再灌注后早期使用胰岛素，同时给予葡萄糖以抵消胰岛素的降血糖作用，可减轻海马CA1区神经元迟发性坏死，表明胰岛素在全脑缺血再灌注过程中可产生中枢直接保护作用[10]。其可能机制为胰岛素在中枢神经系统中具有抑制性调节作用，可对抗脑缺血后兴奋性氨基酸过多释放而产生的兴奋毒性作用；胰岛素能促进海马区Na+、K+-ATP酶活性，减轻脑缺血后神经细胞离子内环境的紊乱，从而起到保护神经元的作用。近年来的研究发现胰岛素产生的中枢直接保护作用与胰岛素样生长因子(IGFs)密切相关，IGFs中IGF-1促细胞生长发育的作用最强，IGF-2的作用较低，IGF-1和IGF-2都通过IGF-1受体结合而发挥促细胞有丝分裂作用[11]。Beilharz等在鼠脑缺血模型上对脑缺血后IGF-1、IGF-1受体、IGF结合蛋白(IGFBPs)及胰岛素的基因表达进行了研究，结果发现脑缺血后3d，在小胶质细胞中IGF-1mRNA表达增高，且IGF-1免疫样活性物质于脑缺血后在海马锥体层的小胶质细胞表达也明显增高。在脑缺血的早期(缺血后1h)脑损伤区血管中IGF-1免疫活性物质表达增高，而IGF-1受体mRNA在脑缺血损伤区则表达减低，尤其在海马CA1/2区IGF-1受体mRNA的表达显著降低。IGFBP-2mRNA在脑缺血后3d，在存活神经元周围的星形胶质细胞中表达增高。IGFBP-3mRNA在脑缺血后5d，在皮层及海马区的小胶质细胞中表达增高。IGFBP-5mRNA在脑缺血后3d，于海马及室管膜细胞轻度表达增高。胰岛素mRNA在脑缺血前后未见明显改变[12]。Gluckman等在早些时候的研究发现，脑缺血后2h经侧脑室给予IGF-1，具有减轻神经元损害的作用[13]。目前研究证明在中枢神经系统中IGFBPs于IGF-1和IGF-1受体之间起介导作用，IGF-1需要与IGFBPs(主要为IGFBP-2)结合后才能被转运或导入IGF-1受体，并与之结合而发挥中枢保护作用。具有与IGF-1在结构和功能上相似的胰岛素于高浓度时可与IGF-1受体结合，因此一些学者认为，胰岛素在脑缺血再灌注过程中发挥的中枢保护作用可能是通过与IGF-1受体结合后产生的[14]。
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脑缺血后及再灌注期因缺血导致的氧自由基增高引起神经元坏死的一个重要因素。脑缺血时由脂质释放出的花生四烯酸在再灌注期发生氧化代谢，使O2丢失一个电子而形成氧自由基O2，过量的O2使贮存于胶质细胞中的不溶性三价铁离子(Fe3+)向可溶性二价铁离子(Fe2+)的转变减少。而Fe2+在减少其他强氧化物如羟基OH-或过亚硝盐形成的过程中有重要作用。Fe2+的减少使这些强氧化物相对增加，引起细胞膜上不饱和脂肪酸氧化导致细胞膜破坏，致使细胞死亡。由于在缺血再灌注期，选择性敏感神经元的蛋白合成受到抑制，不能合成自由基解毒酶及细胞膜修复所需酶而死亡。真核细胞起始因子2(eIF-2)在翻译过程中具有主导作用，eIF-2负责将第一个RNA转运至核糖体小亚基上的起始复合物，从而开始肽链的合成。eIF-2的活性受其α亚基(eIF-2α)上的丝氨酸-51磷酸化作用的调节，在每一个肽链合成的开始，eIF-2必需与GTP结合，起动过程中GTP降解为GDP，GDP再通过eIF-2β亚基(eIF-2β)转变成GTP，这个转变过程被eIF-2α上丝氨酸-51的磷酸化所抑制。如果有30%的eIF-2α被磷酸化，则接近100%的起始翻译将被关闭。此外细胞的分化和复制受细胞周期的控制，而细胞周期又部分受一些原癌基因蛋白表达物的调控。已证明脑缺血后选择性敏感神经元在缺血再灌期c-fos、c-jun基因及热休克蛋白-70(HSP70)的mRNA表达增高，但由于翻译过程受抑制而不能合成相应的蛋白，这可能是其对缺血较敏感的原因之一。胰岛素及胰岛素样生长因子具有促新脂质合成、促eIF-2α丝氨酸-51的脱磷酸化及促c-fos、c-jun和HSP-70蛋白翻译作用，故可加强细胞自身的调节，从而增强细胞对损伤的抵抗和修复[15]。
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胰岛素可通过与其血管内皮细胞上的受体结合而被转运至中枢神经系统细胞外液[16]。与其它脑保护剂引比较，如NMDA受体拮抗剂MK-801及钙通道阻滞剂等，胰岛素临床应用的前景更为乐观。在治疗糖尿病患者的过程中，人们已积累了大量的使用经验，对其可能产生的副作用已有所了解，从而使胰岛素的使用更具安全性。随着对胰岛素及胰岛素样生长因子中枢保护作用的分子机制研究的不断深入，将为临床广泛开展应用胰岛素治疗缺血性脑损伤提供理论依据。■
参考文献：
[1]Kirino T.Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following ischemia[J]. Brain Res,1982,239:57-69.
[2]Plsinelli WA,Wanldman S,Rawlinson D,et al. Regional cerebral blood flow and glucose matabolism following transient crerbral ischemia[J]. Ann Neuro,1982,11:491-495.
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[3]Kristian T,Siesjo BK. Calcium in ischemic cell death[J]. Stroke,1998,29:705-718.
[4]Ninator T,Sato N,Wagyri S,et al. Delayed neuronal death in the CA1 pramidal cell layer of the gerbil hippocampus following transient ischemia is apoptosis[J]. J Neurosci,1995,15:1001-1011.
[5]Kitagawa K,Matsumoto M,Tsujimoto Y,et al. Amelioration of hippocampal neuronal damage after global ischemia by neuronal overexpression of BCL-2 in transgenic mice[J]. Stroke,1998,29:2616-2631.
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[6]Yang J,Liu X,Bhalla K,et al. Prevention of apoptosis by Bcl-2:release of cytochrome C from mitochondria blocket[J]. Science,1997,275:1129-1132.
[7]叶诸榕. 脑缺血的细胞死亡：坏死或凋亡[J].中华神经科杂志，1998，31(5)：302-304.
[8]Hopkins DF,Williams G. Insulin receptors are widelly distributed in human brain and bind human and porcine insulin with equal affinity[J]. Diabet Med,1997,14(12):1044-1050.
[9]Auer RN. Insulin,blood glucose levels,and ischemic injury[J]. Neurology,1998,51(Suppl 3) 39-42.
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[10]李 兵，章 翔，张剑宁,等. 胰岛素对大鼠缺血性海马区神经元的保护作用[J]. 第四军医大学学报，1997，18(2)：109-112.
[11]Dore S,Kar S,Rowe W,et al. Distribution and levels of [125I]IGF-1,[125I]IGF-2 and [125I]insulin receptor binding sites in the hippocampus of aged memory unimpired and impired rats[J]. Neuroscience,1997,86(4):1033-1040.
[12]Beillharz EJ,Russo VC,Butter G,et al. Co-ordinated and cellular specific induction of the components of the IGF/IGFBP axis in the rat brain following hypoxic-ischemic injury[J]. Mol Brain Res,1998,59(2):119-122.
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[13]Gluckman PD,Klempt ND,Guan EC,et al. A role for IGF-1 in the rescue of CNS neurons following hypoxic-ischemic injury[J]. Biochem Biophy Res,1992,182:593-599.
[14]Zhu CZ,Auer RN. Intraventricular administration of insulin and IGF-1 in transient forebrian ischemia[J]. J Cereb Blood Flow Metab,1994,14:237-242.
[15]White BC,Grossman LI,ONeil BJ,et al. Global brain ischemia and reperfusion [J]. Ann Emerg Med,1996,27(5):588-594.
[16]Baura GD,Foster DM,Kaiyala K,et al. Insulin transport from plasma into the central nervous systems is inhibited by dexamethansone in dogs[J]. Diabetes,1996,45(1):86-90.■
收稿日期：1999-08-30, http://www.100md.com