多奈哌齐治疗阿尔采末病
吴伟洁 许青
摘 要：多奈哌齐是第2代可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。与第1代治疗阿尔采末病的药物他克林相比，多奈哌齐对中枢胆碱酯酶有更高的选择性和专属性，改善了轻度至中度阿尔采末病病人的认知能力和临床综合功能，不良反应少，是一种良好耐受的药物。本文对多奈哌齐的药理作用，药物动力学和临床应用等作综述介绍。
关键词：多奈哌齐 阿尔采末病 胆碱酯酶抑制剂
多奈哌齐(donepezil)是美国食品与药物管理局(FDA)批准的用于治疗阿尔采末病(Alzheimer disease, AD, 又名阿尔茨海默病)的第2个药物。AD是引起老年人原发性痴呆最常见的脑部疾病, AD的发生率随着年龄的增长成指数性增加[1]，现有的治疗方法不能治愈及预防AD的发生。虽然很多药物包括抗精神病药，抗抑郁药等曾用于治疗AD[2-4]，但最有前途的药物是胆碱酯酶抑制剂。多奈哌齐临床疗效与治疗AD的第1个药物他克林(tacrine)相似，但它具有剂量小、毒性低和价格方面的优点，因此多奈哌齐是治疗轻度至中度AD更有价值的药物。
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化学结构和性质 多奈哌齐的化学式为 (±)2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐，分子量 415.96, 结构式如图1。
图1 多奈哌齐结构式
多奈哌齐是白色粉状晶体；易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和n-乙烷。
药理学 较流行的理论是将AD的认知指征和症状的发病机制归因于胆碱能神经递质的缺乏。多奈哌齐对中枢神经元乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE) 有特异性，通过可逆性抑制AChE引起的乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)水解而增加AChE的浓度，因而增强了胆碱作用，从而发挥其治疗效果。AChE是神经网中的重要递质，此网将记忆产生和信息处理的主要区域-海马区、脑皮质和杏仁体与基底前脑区相联系[5]。但是没有证据表明多奈哌齐能改变AD的自然发展进程。
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药物动力学 多奈哌齐吸收良好，口服给药的相对生物利用度是100%[3]。食物不影响吸收速率、程度和给药时间(早晨或晚上)。多奈哌齐的消除T(1)/(2)约70 h，平均表观血浆清除率(Cl/F)为0.13 L.h-1.kg-1, 多次给药后，血浆的蓄积达4～7倍，15 d内达稳态，稳态分布容积为12 L.kg-1。多奈哌齐约96%与人血浆蛋白结合，主要与清蛋白结合(约75%)，经尿排泄并代谢成4个主要代谢产物，已知2种有活性。多奈哌齐由CYP-450同工酶的CYP2D6 和 CYP3Y4 代谢并与葡糖醛酸结合 。用14 C标记的多奈哌齐作健康志愿者试验，显示母体化合物和它的一种代谢物可在体内停留10 d以上。
临床应用 多奈哌齐治疗AD的疗效用3种随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果来评价：(1)阿尔采末病评定量表的认知次级量表(ADAS-cog)，它是一个在AD病人纵向群组中得到广泛证实的多项目工具，用来评价多奈哌齐改善AD病人的认知能力。ADAS-cog选择的认知能力方面包括了记忆力、定向力、注意力、推理能力、语言能力和行为实践。ADAS-cog的分值范围从0～70分，分值越高，认知能力受损越严重。正常老年人的分值为0～1分(但不痴呆的成年人分值有时稍高)。(2)病情变化与医护的临床面询印象量表(CIBIC plus)，评价多奈哌齐的综合临床效果，包括日常生活的一般方面、认知能力、行为和活动能力4个方面。这些方面由有经验的临床医师通过与病人交谈中的发现并结合日常照顾病人行动的护理人员提供的信息来描述。CIBIC plus有7个明确等级，1分表示“明显改善”，4分表示“无变化”，7分表示“明显恶化”。(3)精神状态简易速检表(MMSE)和Boxes衡量法的临床痴呆评分总和表(CDR-SB)。MMSE是对认知表现(如定位、记忆、注意力、语言和习惯)选择的临床测定评价，一般MMSE≥10分和≤26分；CDR-SB是根据6个CDR方面评分总和而将病人划分为不同的痴呆程度：临床痴呆等级1或2。
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1 14 wk的研究[7] 在一项为期14 wk的试验中，161例55～85 a的病人被随机分配，每日服用多奈哌齐1 mg, 3 mg，5 mg和安慰剂。在12 wk双盲期和随后2 wk单盲安慰剂洗脱中，141例病人完成了治疗。结果评价治疗12 wk后的ADAS-cog与MMSE和多奈哌齐的剂量有关。多奈哌齐5 mg.d-1的ADAS-cog变化显著大于安慰剂。多奈哌齐血浆浓度和红细胞AChE抑制作用间呈线性相关，当药物血浆浓度>50 ng.mL-1时，抑制作用达坪值，相当于76%～84%的AChE被抑制。药物血浆浓度和ADAS-cog (P=0.014)，MMSE (P=
0.023)以及病人自评的生命指征(P=0.037)在统计学上有显著意义。3种剂量多奈哌齐的治疗-突发不良反应率(64%～68%)与安慰剂(65%)相近。多奈哌齐对生命指征、血液学和临床生化学试验的影响没有明显的临床意义。
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2 15 wk的研究[8] 在美国23个治疗中心共468例门诊病人，随机服用安慰剂和多奈哌齐5 mg，10 mg(wk 1用5 mg.d-1，然后开始用10 mg.d-1)。在12 wk双盲期和随后3wk单盲安慰剂洗脱中，97%以上的病人用药至终点。结果评价：多奈哌齐5 mg.d-1和10 mg.d-1的ADAS-cog变化分别为
2.5和3.1 U(P<0.001)，CIBIC plus分别为0.3和0.4 U(P≤ 0.008) ， MMSE分别为 1.0 和 1.3 U ( P ≤ 0.004)。CIBIC plus的测定证实了多奈哌齐(5 mg.d-1和10 mg.d-1)治疗组分别有32%和38%的病人的临床症状有所改善，而安慰剂组为 18%。血浆药物浓度和AChE抑制作用、ADAS-cog(P<0.001)及CIBIC plus (P=0.006)有统计学的显著相关。2种剂量多奈哌齐的治疗-突发不良反应率为68%～78%，安慰剂为69%。在3 wk的安慰剂洗脱后，治疗组的ADAS-cog分值都增加了，显示中断多奈哌齐治疗其疗效会减弱，但不能反映出疗效减弱的速率特征。
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3 30 wk的研究[9] 在一项为期30 wk的实验中，473例病人被随机分配：162人服用安慰剂，154人服用多奈哌齐5 mg.d-1，157人服用多奈哌齐10 mg.d-1，持续24 wk，随后6 wk单盲安慰剂洗脱。结果评价：与安慰剂组相比，多奈哌齐治疗组的ADAS-cog在12 wk，18 wk和24 wk都有显著进步。24 wk后多奈哌齐5 mg.d-1和10 mg.d-1的ADAS-cog变化分别为2.8和3.1 U，CIBIC plus分别为0.35和0.39 U，这些改变在统计学上有显著意义。治疗组比安慰剂组在CDR-SB和MMSE分值上均有显著阳性效应。在6 wk的安慰剂洗脱后，治疗组的ADAS-cog分值与接受了30 wk安慰剂的病人的分值相比已区别不出，这提示多奈哌齐的疗效在停止治疗6 wk后减弱，但接受积极治疗群组的症状有更好的改善。
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多奈哌齐提高了AD病人的认知能力和综合功能，是治疗轻度至中度AD的有效药物，耐受性好。有报道显示，多奈哌齐用于治疗脑外伤的记忆障碍有一定的价值[10]。
剂量与用法 多奈哌齐的有效剂量为5 mg和10 mg，qd。10 mg剂量与5 mg相比，并不明显增强临床疗效。起始推荐剂量是每晚临睡前5 mg，根据病人服药后的反应和耐受情况，4～6 wk后再把剂量增加到10 mg, qd[11]。饮食不影响药物的吸收, 老年人和肝、肾疾病病人不需要调整剂量。
不良反应 多奈哌齐在世界范围的临床试验中被给予1700例病人，大约1200例病人至少接受多奈哌齐3 mo，而有1000例以上病人至少服用了6 mo。5 mg剂量组的停药率与安慰剂组相近(约5%)，由5 mg.d-1调整到10 mg.d-1，用药1 wk的病人的停药率较高(13%)。10 mg.d-1的不良反应发生率不低于5%，是安慰剂组的2倍。临床试验中最常见的不良反应主要与胆碱能作用有关，包括恶心、呕吐、腹泻、胃肠不适、失眠和头晕等[11]，大多在起始剂量和调整剂量中出现，一般都是暂时性和轻微的。重要的是，多奈哌齐没有任何肝脏毒性反应，不需要监测肝功能[11]。
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药物相互作用 多奈哌齐不影响呋塞米、地高辛和华法令与人体清蛋白结合，同样这些药物也不影响多奈哌齐与人体清蛋白结合。茶碱、西咪替丁、华法林和地高辛不减少多奈哌齐的消除；但从消除途径来看，有潜在的药物相互作用。酮康唑和奎尼丁在体外抑制了多奈哌齐的代谢[11]。此外，多奈哌齐与抗胆碱能药有干扰作用，与其他胆碱酯酶抑制剂(如氯琥珀胆碱)有协同作用。
结论 当前药物发展的研究目标是阻止AD自然进程，努力寻找阻止神经元丢失的方法，通过神经网的营养来修复神经元的功能。多奈哌齐是一种很有潜力的专属性的AChE抑制剂,是AD病人的有效对症治疗药物。更重要的是，使用多奈哌齐没有吖啶类胆碱酯酶抑制剂的肝脏毒性反应。多奈哌齐是他克林的一种安全替代药，服用方便，不良反应少。■
作者单位：吴伟洁(上海医科大学 附属中山医院 药剂科 上海 200032)
许 青(上海医科大学 附属中山医院 药剂科 上海 200032)
, 百拇医药
参考文献：
[1] Hasegawa K. How to cope with Alzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging 1998; 19 (1 Suppl): S107-S108.
[2] 方雍生，刘福根，高之旭，等. 茴拉西坦治疗阿耳茨海默病的双盲对照观察[J]. 新药与临床 1996；15；130-2.
[3] 杜尊铭，李淑兰，徐嗣荪. 对比复方吡拉西坦与安慰剂治疗阿耳茨海默病[J]. 新药与临床 1996；15：225-8.
[4] 徐一峰，高之旭，马永兴，翁 正，柴新生，张明廉. 爱维治片剂治疗阿耳茨海默病的多中心双盲研究[J]. 中国新药与临床杂志 1998；17：67-9.
[5] Bryson HM, Benfield P. Donepezil[J]. Drugs Aging 1997; 10: 234-9, 240-1.
, 百拇医药
[6] Barner EL, Gray SL. Donepezil use in Alzheimer's disease[J]. Ann Pharmacother 1998; 32: 70-7.
[7] Rogers SL, Frieldhoff LT. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US Multicentre , Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. The Donepezil Study Group[J]. Dementia 1996; 7: 293-303.
[8] Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, Frieldhoff LT. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer's disease: a 15-week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group[J]. Arch Intern Med 1998; 158: 1021-31.
, 百拇医药
[9] Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Frieldhoff LT. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group[J]. Neurology 1998; 50: 136-45.
[10] Taverni JP, Seliger G, Lichtman SW. Donepezil medicated memory improvement in traumatic brain injury during post acute rehabilitation[J]. Brain Inj 1998; 12: 77-80.
[11] Shintani EY, Uchida KM. Donepezil:an anticholinesterase inhibitor for Alzheimer's disease[J]. Am J Health Syst Pharm 1997; 54: 2805-10., http://www.100md.com
摘 要：多奈哌齐是第2代可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。与第1代治疗阿尔采末病的药物他克林相比，多奈哌齐对中枢胆碱酯酶有更高的选择性和专属性，改善了轻度至中度阿尔采末病病人的认知能力和临床综合功能，不良反应少，是一种良好耐受的药物。本文对多奈哌齐的药理作用，药物动力学和临床应用等作综述介绍。
关键词：多奈哌齐 阿尔采末病 胆碱酯酶抑制剂
多奈哌齐(donepezil)是美国食品与药物管理局(FDA)批准的用于治疗阿尔采末病(Alzheimer disease, AD, 又名阿尔茨海默病)的第2个药物。AD是引起老年人原发性痴呆最常见的脑部疾病, AD的发生率随着年龄的增长成指数性增加[1]，现有的治疗方法不能治愈及预防AD的发生。虽然很多药物包括抗精神病药，抗抑郁药等曾用于治疗AD[2-4]，但最有前途的药物是胆碱酯酶抑制剂。多奈哌齐临床疗效与治疗AD的第1个药物他克林(tacrine)相似，但它具有剂量小、毒性低和价格方面的优点，因此多奈哌齐是治疗轻度至中度AD更有价值的药物。
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化学结构和性质 多奈哌齐的化学式为 (±)2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐，分子量 415.96, 结构式如图1。
图1 多奈哌齐结构式
多奈哌齐是白色粉状晶体；易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，几乎不溶于乙酸乙酯和n-乙烷。
药理学 较流行的理论是将AD的认知指征和症状的发病机制归因于胆碱能神经递质的缺乏。多奈哌齐对中枢神经元乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE) 有特异性，通过可逆性抑制AChE引起的乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)水解而增加AChE的浓度，因而增强了胆碱作用，从而发挥其治疗效果。AChE是神经网中的重要递质，此网将记忆产生和信息处理的主要区域-海马区、脑皮质和杏仁体与基底前脑区相联系[5]。但是没有证据表明多奈哌齐能改变AD的自然发展进程。
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药物动力学 多奈哌齐吸收良好，口服给药的相对生物利用度是100%[3]。食物不影响吸收速率、程度和给药时间(早晨或晚上)。多奈哌齐的消除T(1)/(2)约70 h，平均表观血浆清除率(Cl/F)为0.13 L.h-1.kg-1, 多次给药后，血浆的蓄积达4～7倍，15 d内达稳态，稳态分布容积为12 L.kg-1。多奈哌齐约96%与人血浆蛋白结合，主要与清蛋白结合(约75%)，经尿排泄并代谢成4个主要代谢产物，已知2种有活性。多奈哌齐由CYP-450同工酶的CYP2D6 和 CYP3Y4 代谢并与葡糖醛酸结合 。用14 C标记的多奈哌齐作健康志愿者试验，显示母体化合物和它的一种代谢物可在体内停留10 d以上。
临床应用 多奈哌齐治疗AD的疗效用3种随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果来评价：(1)阿尔采末病评定量表的认知次级量表(ADAS-cog)，它是一个在AD病人纵向群组中得到广泛证实的多项目工具，用来评价多奈哌齐改善AD病人的认知能力。ADAS-cog选择的认知能力方面包括了记忆力、定向力、注意力、推理能力、语言能力和行为实践。ADAS-cog的分值范围从0～70分，分值越高，认知能力受损越严重。正常老年人的分值为0～1分(但不痴呆的成年人分值有时稍高)。(2)病情变化与医护的临床面询印象量表(CIBIC plus)，评价多奈哌齐的综合临床效果，包括日常生活的一般方面、认知能力、行为和活动能力4个方面。这些方面由有经验的临床医师通过与病人交谈中的发现并结合日常照顾病人行动的护理人员提供的信息来描述。CIBIC plus有7个明确等级，1分表示“明显改善”，4分表示“无变化”，7分表示“明显恶化”。(3)精神状态简易速检表(MMSE)和Boxes衡量法的临床痴呆评分总和表(CDR-SB)。MMSE是对认知表现(如定位、记忆、注意力、语言和习惯)选择的临床测定评价，一般MMSE≥10分和≤26分；CDR-SB是根据6个CDR方面评分总和而将病人划分为不同的痴呆程度：临床痴呆等级1或2。
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1 14 wk的研究[7] 在一项为期14 wk的试验中，161例55～85 a的病人被随机分配，每日服用多奈哌齐1 mg, 3 mg，5 mg和安慰剂。在12 wk双盲期和随后2 wk单盲安慰剂洗脱中，141例病人完成了治疗。结果评价治疗12 wk后的ADAS-cog与MMSE和多奈哌齐的剂量有关。多奈哌齐5 mg.d-1的ADAS-cog变化显著大于安慰剂。多奈哌齐血浆浓度和红细胞AChE抑制作用间呈线性相关，当药物血浆浓度>50 ng.mL-1时，抑制作用达坪值，相当于76%～84%的AChE被抑制。药物血浆浓度和ADAS-cog (P=0.014)，MMSE (P=
0.023)以及病人自评的生命指征(P=0.037)在统计学上有显著意义。3种剂量多奈哌齐的治疗-突发不良反应率(64%～68%)与安慰剂(65%)相近。多奈哌齐对生命指征、血液学和临床生化学试验的影响没有明显的临床意义。
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2 15 wk的研究[8] 在美国23个治疗中心共468例门诊病人，随机服用安慰剂和多奈哌齐5 mg，10 mg(wk 1用5 mg.d-1，然后开始用10 mg.d-1)。在12 wk双盲期和随后3wk单盲安慰剂洗脱中，97%以上的病人用药至终点。结果评价：多奈哌齐5 mg.d-1和10 mg.d-1的ADAS-cog变化分别为
2.5和3.1 U(P<0.001)，CIBIC plus分别为0.3和0.4 U(P≤ 0.008) ， MMSE分别为 1.0 和 1.3 U ( P ≤ 0.004)。CIBIC plus的测定证实了多奈哌齐(5 mg.d-1和10 mg.d-1)治疗组分别有32%和38%的病人的临床症状有所改善，而安慰剂组为 18%。血浆药物浓度和AChE抑制作用、ADAS-cog(P<0.001)及CIBIC plus (P=0.006)有统计学的显著相关。2种剂量多奈哌齐的治疗-突发不良反应率为68%～78%，安慰剂为69%。在3 wk的安慰剂洗脱后，治疗组的ADAS-cog分值都增加了，显示中断多奈哌齐治疗其疗效会减弱，但不能反映出疗效减弱的速率特征。
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3 30 wk的研究[9] 在一项为期30 wk的实验中，473例病人被随机分配：162人服用安慰剂，154人服用多奈哌齐5 mg.d-1，157人服用多奈哌齐10 mg.d-1，持续24 wk，随后6 wk单盲安慰剂洗脱。结果评价：与安慰剂组相比，多奈哌齐治疗组的ADAS-cog在12 wk，18 wk和24 wk都有显著进步。24 wk后多奈哌齐5 mg.d-1和10 mg.d-1的ADAS-cog变化分别为2.8和3.1 U，CIBIC plus分别为0.35和0.39 U，这些改变在统计学上有显著意义。治疗组比安慰剂组在CDR-SB和MMSE分值上均有显著阳性效应。在6 wk的安慰剂洗脱后，治疗组的ADAS-cog分值与接受了30 wk安慰剂的病人的分值相比已区别不出，这提示多奈哌齐的疗效在停止治疗6 wk后减弱，但接受积极治疗群组的症状有更好的改善。
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多奈哌齐提高了AD病人的认知能力和综合功能，是治疗轻度至中度AD的有效药物，耐受性好。有报道显示，多奈哌齐用于治疗脑外伤的记忆障碍有一定的价值[10]。
剂量与用法 多奈哌齐的有效剂量为5 mg和10 mg，qd。10 mg剂量与5 mg相比，并不明显增强临床疗效。起始推荐剂量是每晚临睡前5 mg，根据病人服药后的反应和耐受情况，4～6 wk后再把剂量增加到10 mg, qd[11]。饮食不影响药物的吸收, 老年人和肝、肾疾病病人不需要调整剂量。
不良反应 多奈哌齐在世界范围的临床试验中被给予1700例病人，大约1200例病人至少接受多奈哌齐3 mo，而有1000例以上病人至少服用了6 mo。5 mg剂量组的停药率与安慰剂组相近(约5%)，由5 mg.d-1调整到10 mg.d-1，用药1 wk的病人的停药率较高(13%)。10 mg.d-1的不良反应发生率不低于5%，是安慰剂组的2倍。临床试验中最常见的不良反应主要与胆碱能作用有关，包括恶心、呕吐、腹泻、胃肠不适、失眠和头晕等[11]，大多在起始剂量和调整剂量中出现，一般都是暂时性和轻微的。重要的是，多奈哌齐没有任何肝脏毒性反应，不需要监测肝功能[11]。
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药物相互作用 多奈哌齐不影响呋塞米、地高辛和华法令与人体清蛋白结合，同样这些药物也不影响多奈哌齐与人体清蛋白结合。茶碱、西咪替丁、华法林和地高辛不减少多奈哌齐的消除；但从消除途径来看，有潜在的药物相互作用。酮康唑和奎尼丁在体外抑制了多奈哌齐的代谢[11]。此外，多奈哌齐与抗胆碱能药有干扰作用，与其他胆碱酯酶抑制剂(如氯琥珀胆碱)有协同作用。
结论 当前药物发展的研究目标是阻止AD自然进程，努力寻找阻止神经元丢失的方法，通过神经网的营养来修复神经元的功能。多奈哌齐是一种很有潜力的专属性的AChE抑制剂,是AD病人的有效对症治疗药物。更重要的是，使用多奈哌齐没有吖啶类胆碱酯酶抑制剂的肝脏毒性反应。多奈哌齐是他克林的一种安全替代药，服用方便，不良反应少。■
作者单位：吴伟洁(上海医科大学 附属中山医院 药剂科 上海 200032)
许 青(上海医科大学 附属中山医院 药剂科 上海 200032)
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参考文献：
[1] Hasegawa K. How to cope with Alzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging 1998; 19 (1 Suppl): S107-S108.
[2] 方雍生，刘福根，高之旭，等. 茴拉西坦治疗阿耳茨海默病的双盲对照观察[J]. 新药与临床 1996；15；130-2.
[3] 杜尊铭，李淑兰，徐嗣荪. 对比复方吡拉西坦与安慰剂治疗阿耳茨海默病[J]. 新药与临床 1996；15：225-8.
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[7] Rogers SL, Frieldhoff LT. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US Multicentre , Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. The Donepezil Study Group[J]. Dementia 1996; 7: 293-303.
[8] Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, Frieldhoff LT. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer's disease: a 15-week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group[J]. Arch Intern Med 1998; 158: 1021-31.
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[10] Taverni JP, Seliger G, Lichtman SW. Donepezil medicated memory improvement in traumatic brain injury during post acute rehabilitation[J]. Brain Inj 1998; 12: 77-80.
[11] Shintani EY, Uchida KM. Donepezil:an anticholinesterase inhibitor for Alzheimer's disease[J]. Am J Health Syst Pharm 1997; 54: 2805-10., http://www.100md.com