阿尔采末病的药物治疗及疗效评价
高之旭 徐一峰
摘 要：本文对阿尔采末病(AD)的药物治疗作了系统综述，阐述了药物治疗的意义，疗效判断标准，并对AD的药物治疗今后动态扼要介绍。
关键词：阿尔采末病 药物疗法 胆碱酯酶抑制剂 他克林
阿尔采末病(Alzheimer disease, AD)是脑细胞退化所致脑组织萎缩,临床上以认知功能减退(痴呆)为核心症状的一种慢性进行性疾病。AD起病隐袭，逐步进展，早期仅为记忆力减退，后期以严重痴呆和死亡为结局。AD的治疗包括针对认知功能减退(痴呆)和非认知功能损害(精神症状)。后者主要用精神药物治疗，而前者则是AD治疗研究的主要目标。20世纪60年代，曾用维生素H3注射疗法、高压氧舱疗法等方法治疗AD，但效果不佳。以后，很多从事AD治疗的研究工作者，应用各种治疗方法，但效果也不满意。近20年来，随着对AD病因、神经生理病理、遗传学等深入研究，研制出很多治疗AD的药物，经临床应用，获得较好的疗效。
, 百拇医药
AD药物治疗的意义 神经元是精神活动的物质基础，早已证实神经元是有丝分裂后细胞(post-mitotic cell)，神经元的丧失是不可再生的，这就意味着对AD的治疗，主要是防止神经元的死亡及使尚存活的神经元功能得到改善。因此，AD早期病人疗效较好，而晚期的治疗较困难。目前治疗AD的药物均针对轻、中度AD病人。临床上，药物治疗AD的主要目的为：(1)延缓或阻止痴呆严重程度的加重；(2)减轻痴呆程度和改善记忆功能；(3)抑制和逆转AD早期的关键性病理发生；(4)提高痴呆病人的日常生活能力，改善生活质量；(5)减少并发症，延长存活期。临床实践证明，多数AD病人经治疗后，痴呆不再加重，生活自理能力提高，记忆功能改善，生命延长。因此，对AD治疗持悲观态度是不必要的。
AD药物治疗的疗效判断 迄今为止，在临床上已经试用过的药物为数不少，但均无特效，有的药物与安慰剂不相上下，有的药物所谓疗效只能体现在记忆测验的评分取得一些提高，而生活能力改善不多，有的药物则相反。但记忆及生活功能的改善和提高仍为评价药物治疗AD疗效的重要方面。
, 百拇医药
1 治疗前后量表分的比较 目前，国际上惯用简易精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)来测定痴呆的智能程度，以日常生活功能量表(activity of daily life, ADL)测定痴呆的日常生活功能变化。临床上如果MMSE，ADL治疗前后量表分有统计学差异，则说明药物有疗效，也可用治疗后量表的提高分率(或减分率)作疗效等级标准，如精神药物治疗后量表减分率25%～50%为有效，50%～75%为显著进步，75%～100%为痊愈。但有关治疗AD药物疗效的提高分率分级标准尚无统一标准。近年来国内有人提议MMSE提高分率<12%无效，≥12%～<20%进步，≥20%显效，但未取得一致意见。
2 临床疗效评定 常用临床疗效总评量表(clinical global impression, CGI)和照料者用临床疗效总评量表(career clinical global impression, CGIC)。
, 百拇医药 AD药物治疗的现状 长期以来，人们认为AD的发生是由于脑血管病变(脑动脉粥样硬化、梗死等)，使脑局部组织血流量减少、脑缺氧，导致脑细胞代谢障碍(ATP减少,乳酸增加等)而发生痴呆。因此，使用脑血管扩张剂(氟桂利嗪、桂利嗪等)、钙通道阻滞剂(尼莫地平)、脑代谢激活剂(茴拉西坦、氢化麦角碱类)等传统药物治疗AD，临床上发现这些传统药物对AD疗效不佳，而对血管性痴呆效果较好。因此，此类药已作为AD治疗的辅助药物。
1 胆碱酯酶抑制剂 这是目前AD治疗的首选药物。近20 a来，AD研究的重要发现是AD病人脑内胆碱神经元受损明显，特别是前脑Meynert基底神经核和中隔区的胆碱神经元。这些脑区胆碱乙酰基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)活性降低，而乙酰胆碱递质与AD的认知功能损害特别是记忆障碍密切相关，如提高脑内乙酰胆碱递质水平，记忆功能也得到改善，这就是AD的胆碱能假说。这类药物有(1)乙酰胆碱(Ach)前体类药物，如磷酯酰转氨酸(PS)、L-α-甘油-磷酸酰胆碱(LAGPC)；(2)胆碱能受体激活剂，如尼古丁、槟榔碱、氯贝胆碱等；(3)AchE释放剂，如4-氨基吡啶(4-AP)和DuP996；(4)胆碱酯酶抑制剂。其中，前3类药物目前均在研制中，效果不肯定。目前临床常用的为胆碱酯酶抑制剂。其中，他克林(tacrine,商品名Cognex,派可致)是第1个经美国食品和药物管理局(FDA)1993年批准专门用于治疗AD的药物。他克林是一种口服中枢性、可逆性胆碱酯酶抑制剂，它能通过延缓由结构功能完整的胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱的降解，增加脑内突触间的乙酰胆碱含量而治疗AD。他克林对轻至中度AD的疗效较为肯定，其中10%病人疗效明显，20%疗效中等，20%有效。其不良反应主要是胆碱能反应，如恶心、呕吐、心动过缓等。此药可直接导致肝细胞损害。国外资料表明30%或更高的服用者出现可逆的和无症状的ALT增高，90%ALT增高出现在12 wk内。20%病人ALT超过正常上限3倍，2%超过20倍。因此，治疗期间应经常进行ALT的监测。1996～1997年，上海市精神卫生中心等7家单位进行他克林临床双盲验证，共治疗68例(他克林组及安慰剂组各34例)。结果，他克林有效率76%，而安慰剂组有效率18%；仅18%的病例ALT升高。目前，该药已通过有关部门审批。另外，较新的胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(donepezil)、美曲膦酯(metrifonate)和加兰他敏(galantamine)等药物不良反应轻，而且均未出现肝毒性，但应用时间不长，尚待积累经验，近年来，中国科学院上海药物研究所从石杉科千层塔中提取的一种生物碱(胆碱酯酶抑制剂)— —石杉碱甲(huperzine A，商品名哈伯因，双益平)，经临床验证对AD有肯定疗效，而且不良反应少，目前已广泛应用于AD的治疗。
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2 其他神经递质的替代治疗 AD除胆碱能系统外，还有去甲肾上腺素(NE)能、5羟色胺(5-HT)能和神经肽等缺陷。人们希望通过这些神经递质的调节而治疗AD。目前正在研制中的有单胺类药物[司来吉兰(selegiline),可乐定(clonidine)]、神经肽类(ACTH)、加压素(vasopressin)、谷氨酸能类药物[米拉醋胺(milacemide), D-环丝氨酸(D-cycloserine)]。司来吉兰系B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，在欧洲一些国家是认可的痴呆治疗药物，美国也有用此药治疗痴呆。该药可能具有抗氧化或神经保护作用，可减缓AD的进展。主要不良反应为体位性低血压。
3 抗氧化剂 AD可能与衰老中的自由基产生增加有关。自由基损害线粒体，使细胞衰老死亡。抗氧化剂可使体内自由基减少。因此，人们也希望用抗氧化剂(如维生素E)治疗AD。维生素E在动物实验中能减慢神经细胞损害和凋亡，临床试验表明其疗效与司来吉兰差不多。
4 抗炎治疗 近年研究认为，AD的组织破坏与炎症反应和免疫机制有关。证据包括急性期蛋白水平升高，种类达40种以上，呈炎症反应的特征性改变；细胞因子(白细胞介素1，6和肿瘤坏死因子等)释放增加；补体系统激活和防止神经元细胞溶解的防御蛋白的产生。因此提出用抗炎药物(尤其是非甾体类抗炎药物，如阿司匹林、吲哚美辛等)治疗AD。流行病学调查资料结果已提示，服用非甾体类抗炎药物可以延迟AD的发生和发展。此外，糖皮质激素能通过血脑屏障，但长期使用会带来一系列问题，且可能损害神经元，反而造成记忆力损害。其他如氯喹(chloroquine)、青霉胺(penicillamine)、氨苯砜(dapsone)、组胺H2阻断剂、秋水仙碱(colchicine)等均曾被提出。
, 百拇医药
AD治疗的今后动态 AD的病因目前还不清楚，其治疗涉及到各学科。近年来，人们企图通过AD的病理组织学、生物学、遗传学等研究来治疗AD，但这些疗法均处于实验阶段，主要有：
1 神经生长因子 AD的治疗，受损神经元的保护是另一特点。有神经生长因子(NGF)的胎鼠神经元比没有神经生长因子的产生更多的细胞内乙酰胆碱。因此，如能让制造乙酰胆碱的细胞获得NGF就可以减缓其退变。临床实验中已显示部分病人口服NGF后，相关脑区烟碱受体数目上升。但完整的NGF不能通过血脑屏障，希望设计NGF活性肽以通过血脑屏障。
2 抗β淀粉样蛋白产生的药物 脑内β淀粉样沉淀和神经纤维缠结是治疗的又一目标。β淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白(APP)经蛋白质水解而来，抑制所涉及的蛋白酶可预防β淀粉样形成，发现这些酶非常困难。APP一般嵌入细胞膜内，其分解酶也可能结合于细胞膜。把这些酶从细胞膜分离可能使之灭活。然而，在组织培养中已经找出能减少β淀粉样形成的抑制剂；另一策略是预防可溶性的β淀粉样蛋白集聚。潜在的治疗药物是刚果红。
, 百拇医药
3 抑制神经纤维缠结药物 神经纤维缠结被认为当tau蛋白过度磷酸化(overphosphorylated)时形成的。tau蛋白以一种多聚(polymerised)状态帮助保持细胞骨骼中的微小管(microtubules)。当tau蛋白过度磷酸化时，微小管分解，tau蛋白聚集形成配对螺旋状细丝,对缠结形成有作用。防止异常磷酸化能稳定细胞骨骼，保持神经元功能。
4 脑组织移植治疗 近年来，在动物实验中移植胆碱能神经元组织可部分恢复实验性损伤所致的行为障碍及生化改变，而且经遗传工程改造的成纤维细胞能表达ChAT，植入老鼠海马区后能释放Ach。
但这些均处于动物实验阶段，距临床应用还有一段时间。上述所有新办法也都无法完全防止AD的发生，但对降低AD患病率有重要意义。由于AD症状早期不明显，如果AD发病推迟5 a，则能减少多达50%的病例。■
作者单位：高之旭(上海市精神卫生中心 上海 200030)
徐一峰(上海市精神卫生中心 上海 200030)
收稿日期：1999-01-28, 百拇医药
摘 要：本文对阿尔采末病(AD)的药物治疗作了系统综述，阐述了药物治疗的意义，疗效判断标准，并对AD的药物治疗今后动态扼要介绍。
关键词：阿尔采末病 药物疗法 胆碱酯酶抑制剂 他克林
阿尔采末病(Alzheimer disease, AD)是脑细胞退化所致脑组织萎缩,临床上以认知功能减退(痴呆)为核心症状的一种慢性进行性疾病。AD起病隐袭，逐步进展，早期仅为记忆力减退，后期以严重痴呆和死亡为结局。AD的治疗包括针对认知功能减退(痴呆)和非认知功能损害(精神症状)。后者主要用精神药物治疗，而前者则是AD治疗研究的主要目标。20世纪60年代，曾用维生素H3注射疗法、高压氧舱疗法等方法治疗AD，但效果不佳。以后，很多从事AD治疗的研究工作者，应用各种治疗方法，但效果也不满意。近20年来，随着对AD病因、神经生理病理、遗传学等深入研究，研制出很多治疗AD的药物，经临床应用，获得较好的疗效。
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AD药物治疗的意义 神经元是精神活动的物质基础，早已证实神经元是有丝分裂后细胞(post-mitotic cell)，神经元的丧失是不可再生的，这就意味着对AD的治疗，主要是防止神经元的死亡及使尚存活的神经元功能得到改善。因此，AD早期病人疗效较好，而晚期的治疗较困难。目前治疗AD的药物均针对轻、中度AD病人。临床上，药物治疗AD的主要目的为：(1)延缓或阻止痴呆严重程度的加重；(2)减轻痴呆程度和改善记忆功能；(3)抑制和逆转AD早期的关键性病理发生；(4)提高痴呆病人的日常生活能力，改善生活质量；(5)减少并发症，延长存活期。临床实践证明，多数AD病人经治疗后，痴呆不再加重，生活自理能力提高，记忆功能改善，生命延长。因此，对AD治疗持悲观态度是不必要的。
AD药物治疗的疗效判断 迄今为止，在临床上已经试用过的药物为数不少，但均无特效，有的药物与安慰剂不相上下，有的药物所谓疗效只能体现在记忆测验的评分取得一些提高，而生活能力改善不多，有的药物则相反。但记忆及生活功能的改善和提高仍为评价药物治疗AD疗效的重要方面。
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1 治疗前后量表分的比较 目前，国际上惯用简易精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)来测定痴呆的智能程度，以日常生活功能量表(activity of daily life, ADL)测定痴呆的日常生活功能变化。临床上如果MMSE，ADL治疗前后量表分有统计学差异，则说明药物有疗效，也可用治疗后量表的提高分率(或减分率)作疗效等级标准，如精神药物治疗后量表减分率25%～50%为有效，50%～75%为显著进步，75%～100%为痊愈。但有关治疗AD药物疗效的提高分率分级标准尚无统一标准。近年来国内有人提议MMSE提高分率<12%无效，≥12%～<20%进步，≥20%显效，但未取得一致意见。
2 临床疗效评定 常用临床疗效总评量表(clinical global impression, CGI)和照料者用临床疗效总评量表(career clinical global impression, CGIC)。
, 百拇医药 AD药物治疗的现状 长期以来，人们认为AD的发生是由于脑血管病变(脑动脉粥样硬化、梗死等)，使脑局部组织血流量减少、脑缺氧，导致脑细胞代谢障碍(ATP减少,乳酸增加等)而发生痴呆。因此，使用脑血管扩张剂(氟桂利嗪、桂利嗪等)、钙通道阻滞剂(尼莫地平)、脑代谢激活剂(茴拉西坦、氢化麦角碱类)等传统药物治疗AD，临床上发现这些传统药物对AD疗效不佳，而对血管性痴呆效果较好。因此，此类药已作为AD治疗的辅助药物。
1 胆碱酯酶抑制剂 这是目前AD治疗的首选药物。近20 a来，AD研究的重要发现是AD病人脑内胆碱神经元受损明显，特别是前脑Meynert基底神经核和中隔区的胆碱神经元。这些脑区胆碱乙酰基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)活性降低，而乙酰胆碱递质与AD的认知功能损害特别是记忆障碍密切相关，如提高脑内乙酰胆碱递质水平，记忆功能也得到改善，这就是AD的胆碱能假说。这类药物有(1)乙酰胆碱(Ach)前体类药物，如磷酯酰转氨酸(PS)、L-α-甘油-磷酸酰胆碱(LAGPC)；(2)胆碱能受体激活剂，如尼古丁、槟榔碱、氯贝胆碱等；(3)AchE释放剂，如4-氨基吡啶(4-AP)和DuP996；(4)胆碱酯酶抑制剂。其中，前3类药物目前均在研制中，效果不肯定。目前临床常用的为胆碱酯酶抑制剂。其中，他克林(tacrine,商品名Cognex,派可致)是第1个经美国食品和药物管理局(FDA)1993年批准专门用于治疗AD的药物。他克林是一种口服中枢性、可逆性胆碱酯酶抑制剂，它能通过延缓由结构功能完整的胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱的降解，增加脑内突触间的乙酰胆碱含量而治疗AD。他克林对轻至中度AD的疗效较为肯定，其中10%病人疗效明显，20%疗效中等，20%有效。其不良反应主要是胆碱能反应，如恶心、呕吐、心动过缓等。此药可直接导致肝细胞损害。国外资料表明30%或更高的服用者出现可逆的和无症状的ALT增高，90%ALT增高出现在12 wk内。20%病人ALT超过正常上限3倍，2%超过20倍。因此，治疗期间应经常进行ALT的监测。1996～1997年，上海市精神卫生中心等7家单位进行他克林临床双盲验证，共治疗68例(他克林组及安慰剂组各34例)。结果，他克林有效率76%，而安慰剂组有效率18%；仅18%的病例ALT升高。目前，该药已通过有关部门审批。另外，较新的胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(donepezil)、美曲膦酯(metrifonate)和加兰他敏(galantamine)等药物不良反应轻，而且均未出现肝毒性，但应用时间不长，尚待积累经验，近年来，中国科学院上海药物研究所从石杉科千层塔中提取的一种生物碱(胆碱酯酶抑制剂)— —石杉碱甲(huperzine A，商品名哈伯因，双益平)，经临床验证对AD有肯定疗效，而且不良反应少，目前已广泛应用于AD的治疗。
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2 其他神经递质的替代治疗 AD除胆碱能系统外，还有去甲肾上腺素(NE)能、5羟色胺(5-HT)能和神经肽等缺陷。人们希望通过这些神经递质的调节而治疗AD。目前正在研制中的有单胺类药物[司来吉兰(selegiline),可乐定(clonidine)]、神经肽类(ACTH)、加压素(vasopressin)、谷氨酸能类药物[米拉醋胺(milacemide), D-环丝氨酸(D-cycloserine)]。司来吉兰系B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，在欧洲一些国家是认可的痴呆治疗药物，美国也有用此药治疗痴呆。该药可能具有抗氧化或神经保护作用，可减缓AD的进展。主要不良反应为体位性低血压。
3 抗氧化剂 AD可能与衰老中的自由基产生增加有关。自由基损害线粒体，使细胞衰老死亡。抗氧化剂可使体内自由基减少。因此，人们也希望用抗氧化剂(如维生素E)治疗AD。维生素E在动物实验中能减慢神经细胞损害和凋亡，临床试验表明其疗效与司来吉兰差不多。
4 抗炎治疗 近年研究认为，AD的组织破坏与炎症反应和免疫机制有关。证据包括急性期蛋白水平升高，种类达40种以上，呈炎症反应的特征性改变；细胞因子(白细胞介素1，6和肿瘤坏死因子等)释放增加；补体系统激活和防止神经元细胞溶解的防御蛋白的产生。因此提出用抗炎药物(尤其是非甾体类抗炎药物，如阿司匹林、吲哚美辛等)治疗AD。流行病学调查资料结果已提示，服用非甾体类抗炎药物可以延迟AD的发生和发展。此外，糖皮质激素能通过血脑屏障，但长期使用会带来一系列问题，且可能损害神经元，反而造成记忆力损害。其他如氯喹(chloroquine)、青霉胺(penicillamine)、氨苯砜(dapsone)、组胺H2阻断剂、秋水仙碱(colchicine)等均曾被提出。
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AD治疗的今后动态 AD的病因目前还不清楚，其治疗涉及到各学科。近年来，人们企图通过AD的病理组织学、生物学、遗传学等研究来治疗AD，但这些疗法均处于实验阶段，主要有：
1 神经生长因子 AD的治疗，受损神经元的保护是另一特点。有神经生长因子(NGF)的胎鼠神经元比没有神经生长因子的产生更多的细胞内乙酰胆碱。因此，如能让制造乙酰胆碱的细胞获得NGF就可以减缓其退变。临床实验中已显示部分病人口服NGF后，相关脑区烟碱受体数目上升。但完整的NGF不能通过血脑屏障，希望设计NGF活性肽以通过血脑屏障。
2 抗β淀粉样蛋白产生的药物 脑内β淀粉样沉淀和神经纤维缠结是治疗的又一目标。β淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白(APP)经蛋白质水解而来，抑制所涉及的蛋白酶可预防β淀粉样形成，发现这些酶非常困难。APP一般嵌入细胞膜内，其分解酶也可能结合于细胞膜。把这些酶从细胞膜分离可能使之灭活。然而，在组织培养中已经找出能减少β淀粉样形成的抑制剂；另一策略是预防可溶性的β淀粉样蛋白集聚。潜在的治疗药物是刚果红。
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3 抑制神经纤维缠结药物 神经纤维缠结被认为当tau蛋白过度磷酸化(overphosphorylated)时形成的。tau蛋白以一种多聚(polymerised)状态帮助保持细胞骨骼中的微小管(microtubules)。当tau蛋白过度磷酸化时，微小管分解，tau蛋白聚集形成配对螺旋状细丝,对缠结形成有作用。防止异常磷酸化能稳定细胞骨骼，保持神经元功能。
4 脑组织移植治疗 近年来，在动物实验中移植胆碱能神经元组织可部分恢复实验性损伤所致的行为障碍及生化改变，而且经遗传工程改造的成纤维细胞能表达ChAT，植入老鼠海马区后能释放Ach。
但这些均处于动物实验阶段，距临床应用还有一段时间。上述所有新办法也都无法完全防止AD的发生，但对降低AD患病率有重要意义。由于AD症状早期不明显，如果AD发病推迟5 a，则能减少多达50%的病例。■
作者单位：高之旭(上海市精神卫生中心 上海 200030)
徐一峰(上海市精神卫生中心 上海 200030)
收稿日期：1999-01-28, 百拇医药