Fas在人体的表达及其意义
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国外医学免疫学分册 2000年第23卷第1期
同济医科大学附属协和医院血液病研究所，湖北武汉 430022 胡中波
摘 要 Fas是细胞表面诱导凋亡的分子，表达于胸腺细胞、激活的淋巴细胞、病毒感染细胞、部分肿瘤细胞和其它一些组织和细胞，对于T、B细胞的个体发育、细胞毒T细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK cell)的细胞毒作用、免疫赦免部位的维持、移植排斥作用和组织细胞的自稳调节有重要作用。Fas功能异常涉及肿瘤免疫逃避、自身免疫病、骨髓功能缺陷和AIDS、肝炎等病毒感染性疾病等，本文拟就有关内容作一综述。
关键词：Fas 细胞凋亡 细胞毒作用 免疫赦免 肿瘤发生 自身免疫病
Fas(Apo-1、CD95 )是细胞表面的蛋白受体分子，分布于多种组织细胞，少量以可溶性形式存在血浆中。细胞表面Fas通过与Fas抗体较联或与其天然配体(Fas ligand，FasL)结合诱导细胞凋亡，对于细胞自稳和疾病的发生有重要作用。本文综述人体在生理和疾病状态Fas表达的调节及其作用。
, 百拇医药
概述 1989年，日、美两个科研小组分别从小鼠分离出对人体细胞系有溶细胞作用的抗体，他们把被抗体识别在细胞表面蛋白分别称为APO-1(apoptosis first antigen)和Fas。后来经分子克隆出cDNA证明APO-1和Fas是一种成份。1993年5次CD分类国际会议将之定为活化抗原类的CD95。通过鉴定Fas蛋白的结构证明它属于TNF和神经生长因子(NGF)受体家族[1]。这个家族包括两个TNF受体(TNF-R1，TNF-R2)、低亲合性的NGF受体、B细胞变体CD40、T细胞抗原CD27、T细胞相关受体OX40、4-1BB和CD30等，都与细胞的存活和增殖有关。
人Fas基因定位于10号染色体q24.1区，有9个外显子。Fas蛋白据cDNA推导出319个氨基酸(amino acia,aa)残基组成，分子量48KD。人Fas蛋白有两种形式：膜结合性和可溶性，其区别在于有无跨膜区。Cheng[2]等证实可溶性Fas是是由于交替拼接转录翻译所致。编码跨膜区的63个bp缺失，使得Fas受体胞外区的后5个aa和跨膜区的16个aa丢失。由于翻译产物缺乏跨膜区，因而呈可溶性分泌，目前发现Fas抗原(antigen ，Ag)有4个重要区域与死亡信号传导有关：胞外有2个，即死亡信号激发域(N末端49个aa)和诱导程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)的抗Fas单克隆抗体作用域，前者是特异性FasL与Fas Ag结合并诱导PCD的部位，胞内2个，即死亡抑制或死亡域，死亡域 aa发生突变就阻止凋亡信号传导。
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FasL是Fas在体内的天然配体，经分子克隆和aa序列分析证明属于TNF家族的Ⅱ型跨膜蛋白[3]。FasL定位于人和鼠的1号染色体，由5个外显子组成。Fas与FasL结合是Fas在体内发挥作用的唯一途径。FasL+的细胞毒T细胞(CTL)与表达Fas靶细胞接触，触发靶细胞的PCD，从而发挥作用。FasL表达于激活T细胞，自然杀伤(NK)细胞和免疫赦免部位。
目前Fas的研究集中在Fas的表达调控和Fas介导凋亡的信号传导通路上。Fas-FasL系统在体内有重要生理功能，而且与多种免疫性疾病、血液系统疾病和肿瘤的发生有关。
2 Fas在人体的生理性表达2.1 Fas与T、B细胞的个体发育
T细胞在胸腺中发育成熟，胸腺细胞表达丰富的Fas蛋白[4]，Fas必然与T细胞的发育有关。T细胞在发育中的各个时期都有死亡。T细胞前体从骨髓迁移至胸腺，然后发育成成熟的单阳性(CD4+ CD8- 或CD4- CD8+)T淋巴细胞。此过程中有95%以上的细胞要通过阳性选择和阴性选择清除。在外周，识别自身抗原的成熟T细胞也要被清除(外周克隆清除)。成熟的T细胞履行职责后也要被去除以防止聚集[3]。1pr和gld鼠分别生了Fas基因和FasL基因的突变，其成熟的T细胞激活后不发生死亡而积聚在淋巴结和脾，产生类似于人类系统性红斑狼疮性自身免疫病，说明Fas涉及T细胞的激活所致细胞死亡。外周克隆清除的T细胞与表达自身抗原的细胞相互作用而激活，也涉及Fas系统。虽说1pr和gld鼠Fas系统功能缺陷，但胸腺中的克隆清除是正常的[3]，说明胸腺中T细胞的阳性和阴性选择过程不涉及Fas系统，其具体机制尚不清。
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Fas缺陷的鼠除T细胞异常，还发生B细胞的聚集和各种免疫球蛋白水平的提高[3]，说明Fas系统还涉及激活的或自身反应性的B淋巴细胞的清除。新生儿未被抗原激活的SlgD+B细胞Fas不表达，而抗原激活的SlgD-B细胞Fas阳性[3.5].通过CD40激活的幼稚(naive)B细胞对Fas介导的凋亡敏感，而用CD40和lg受体共刺激后又产生抵抗[3]。这些说明Fas表达的激活的B细胞可能通过Fas-FasL系统来启动PCD，但Fas在B细胞清除中的精确机制和生理作用还有待地进一步研究。
2.2 Fas与激活导致的细胞死亡
Fas表达于外周血中多种正常细胞，如激活的T细胞、B细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、嗜中性粒细胞等，但这些细胞与FasMcAb一起培养时并不诱导凋亡，故有人认为Fas的生物学作用起初并不涉及凋亡，而是细胞(尤其是T细胞、B细胞)早期激活的标志[6]。Toshio Myawawi[5]的实验也证明在刚出生的新生儿，未被抗原激活的CD45RO-的CD4+CD8+T细胞SlgD+B细胞Fas是不表达的；而抗原激活后的CD45RO+的CD4+CD8+T细胞和SlgD-的B细胞表达Fas。
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表达Fas的细胞由于抗原的重复刺激[6]或受到细胞因子IL-2[7]等作用发生了信号的转换，如通过抑制Fas相关磷酸酶(FAP-1)的表达获得Fas介导凋亡的敏感性，产生激活导致的细胞死亡(activation induced cell death ,AICD)，使免疫反应下调，控制免疫反应的强度和持续时间，不至于发生自身免疫反应。
2.3 Fas与CTL细胞、NK细胞的细胞毒作用
CTL、NK细胞可以通过表达效应分子或分泌可溶性细胞因子来主动诱导靶细胞(如病毒感染细胞或肿瘤细胞)的凋亡，达到免疫防御的作用。已经明确，CTL杀伤靶细胞有两个机制：一是以穿孔素-颗粒酶为基础的；一是以Fas-Fasl为基础的。后者包含两个关键性因素：首先是抗原刺激靶细胞表达Fas，CTL在抗原提呈细胞。TH细胞作用下激活表达FasL；然后CTL细胞的FasL与靶细胞的Fas结合导致靶细胞内源性自杀程序激活。据报道，这也是GVHD和移植排斥反应的重要机制[3]。细胞因子INF-γ和TNF-α能通过上 调靶细胞Fas上的表达增强细胞毒作用。
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Shisler J的实验从另一方面证明Fas上述作用[8]，即腺病毒E3区编码的蛋白-腺病毒E3-10.4K/14.5K复合物产生选择性的细胞表面Fas的丢失，从而阻断CTL细胞通过Fas诱导病毒感染细胞的凋亡，使病毒建立持久感染。
2.4 Fas-FasL与免疫赦免
免疫赦免是最近提出的概念，有两个不同的方面：赦免部位，是指体内的特定部位(如眼等)植入外来组织后可持久存活；免疫赦免组织，是指这些组织(如睾丸组织)植入非赦免部位不发生免疫排斥反应[9]。免疫赦免与免疫耐受略有不同，后者指机体免疫系统接触抗原产生特异免疫无反应状态，而前者外来组织在赦免部位有Ag特异性反应存在，只是炎症的中介被削减。传统的观点认为血管-组织屏障和缺乏淋巴液灌注是免疫赦免区域建立的机制。最近发现，免疫赦免部位和赦免组织的实质细胞(如睾丸的Sertoli细胞。眼视网膜色素上皮细胞等)表达FasL[9]。免疫反应时进入免疫赦免区的活化淋巴细胞高表达Fas抗原，与FasL结合使得炎症细胞凋亡，从而维持免疫赦免。
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2.5 其它组织和细胞的Fas表达
Becher发现胎儿中枢神经系统的星形胶质细胞表达Fas，而神经元细胞不表达，并提示Fas在中枢神经系统细胞的表达反应它们的成熟状况[10]。正常髓系造血细胞Fas表达与细胞分化程度相关，这与细胞凋亡抑制基因bcl-2相似。但随着细胞分化程度提高，Fas表达逐渐增高，bcl-2逐渐下降。终末分化的中性粒细胞Fas高表达，而不表达bcl-2，最终以凋亡形式被清除[11]。Fas还正常表达于成纤维细胞和肺、肝、心脏、卵巢等组织，通过Fas-FasL，介导的细胞凋亡而维持组织的自稳调节。
3 疾病状态的Fas表达
Fas系统功能正常对于机体自稳有重要作用，Fas功能过强、缺陷均可导致疾病发生。
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3.1 Fas与病毒感染性疾病的发生
HIV-1感染时，CD4+T细胞通过外壳膜上的糖蛋白gp120与其受体靶细胞CD4分子结合而激活，导致不平衡的细胞因子分泌(TNF-α和IFN-γ增多，IL-2、IL-4分泌缺乏)，上调Fas和FasL的表达[12]，使CD4+T细胞细胞凋亡增加，TH细胞功能缺陷，造成各种感染和肿瘤的发生，从而发生AIDS。
乙型、丙型肝炎病毒感染均可上调肝细胞Fas的表达，CTL细胞识别肝细胞上的病毒Ag，通过TCR激活而由Fas-FasL介导杀伤肝细胞，造成暴发性肝炎[3]。
3.2 Fas与骨髂功能缺陷
最近有许多报道再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)和骨髓增生异常综合症(MDS)的骨髓细胞凋亡率增加。IFN-γ、TNF-α已被证明是造血负调控因子，在AA中分泌紊乱。体外试验表明TNF-α和IFN-γ诱导CD34+细胞Fas的表达，并对抗Fas抗体介导的的凋亡敏感[13]。体内研究也证明，AA早期表达Fas的CD34+细胞百分率增加[14]。以上说明AA和MDS病人TNF-α和TNF-γ分泌紊乱，促使造血干/祖细胞Fas表达增加，而产生Fas介导的凋亡，造成造血功能缺陷。
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3.3 Fas与自身免疫性疾病
Fas系统的缺陷能产生许多自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、膜增生性肾小球肾炎等。近来有几例类似玩于lpr鼠的淋巴细胞增殖综合征的儿童病例报道[15]，部分也伴有自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症等。Fas基因分析发现丢失290个bp，造成Fas蛋白胞浆死亡作用域29个aa缺失，依赖Fas的中枢和外周选择机制存在缺陷。
Fas和另外几种自身免疫病如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、桥本式甲状腺炎等的发病也相关[16-19]。Itoh N用IDDM的动物模型NOD发现：NOD-1pr/1pr鼠不发生糖尿病和胰岛炎，而NOD- +/+鼠则发生，证明胰岛B细胞自身免疫的启动需Fas介导的细胞毒性[16]。Cheng[2]等发现系统性红斑狼疮病人Fas cDNA的核苷酸序列700-762位缺失，造成跨膜区丢失，产生可溶性Fas。在系统性红斑狼疮病人血液中有60%以上可溶性Fas浓度高于正常。桥本氏甲状腺炎IL1、IFN-γ上调甲状腺细胞Fas表达[8]。katarzyna D也证明部分系统性硬化病变部位有激活的自身反应性T细胞存在17]，各自精确机制正在研究中。
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3.4 Fas与肿瘤的发生
前文已述，机体组织通过表达Fas引起FasL+CTL细胞的细胞毒作用对于杀灭肿瘤细胞有重要作用，所以肿瘤的发生很可能与Fas表达异常有关。在人类乳腺、前列腺、结肠、食管、肝脏、中枢神经系统等部位的恶性肿瘤和部分白血病细胞，Fas的转录水平下调[19，20]。有些肿瘤还发生Fas基因突变，使得死亡作用域缺乏。在食管鳞状上皮癌，野生型Fas蛋白保留在胞浆内，使肿瘤逃避凋亡[19]。将Fas的胆管癌细胞注入祼鼠体内可以形成肿瘤小结，而Fas+细胞则不形成，说明Fas的表达在胆管癌形成过程中扮演重要角色[21]。B细胞型慢性淋巴细胞白血病人血清中还可检测到可溶性Fas，从而干扰Fas正常功能[22]。肝细胞癌患者的正常肝组织细胞Fas表达上调，肝癌细胞则下调，而且患者血清中sFas与SfasL水平明显提高[23]，提示肝癌细胞可能通过消除自身Fas的表达，而让肝细胞和侵入的单核细胞产生sFas来逃避免疫系统的监控并发生转移。
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Strand[24]等提出肿瘤细胞还可能通过表达FasL，，从而杀伤表达Fas的CTL的细胞而逃避凋亡。Hahne M发现：黑色素瘤细胞表达FasL；在体外黑色素瘤细胞与表达Fas的细胞一起培养时使后者发生凋亡；FasL+鼠细胞注射进鼠体内可导致肿瘤快速形成[25]。这些证明FasL是部分肿瘤产生免疫赦免的原因。
4 结语
总之，Fas的表达与机体细胞的多种生理功能有关，许多疾病的发生与Fas表达异常相联系，认识到Fas-FasL系统的作用对于认识疾病的发生和治疗有重要意义：①促进细胞凋亡治疗疾病,a.T细胞激活需要两种信号，一是TCR特异性识别Ag肽-MHCⅡ分子复合物，二是T细胞表面的CD28与APC表面的B7分子相互作用。如只有第一信号则Fas上调，T细胞死亡[26]，故可通过阻断CD28-B7途径防止GVHD和移植排斥反应,b:通过对移植部位或组织转导FasL，基因诱导免疫赦免，亦可防止GVHD和移植排斥，c.使用细胞因子IL-2、TNF-α和IFN-γ 等上调Fas表达或用FasMcAb诱导细胞凋亡来治疗肿瘤和免疫增殖性疾病，d.寻找新的药物如维甲酸等引导Fas上调来诱导病变细胞凋亡。②抑制Fas介导的凋亡治疗疾病。用可溶性Fas、硫醇等药物或用反义Fas阻断Fas途径来治疗骨髓功能缺陷等Fas功能增强的疾病。随着对Fas的研究深入，通过Fas治疗疾病的途径也增多。
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基金项目：国家自然科学基金(39770767)
作者简介：胡中波(1971-)，男(汉族)，湖北随州人，同济医科大学附属协和医院，博士
审校者：同济医科大学附属协和医院血液病研究所邹萍
参考文献
Itoh N et al .Cell 1991;66:233-243 Cheng J et al .Science,1994;263:1759-1762 Nagata S et al .Science,1995;267:1449-1456 Debacin KM et al .Eur J Immunol,1994;24:753-758 Miyawaki T et al .J Immunol,1992;149(11):3753-3758 Alderson MR et al .J Exp Med,1993;178:2231-2235 Fournel S et al.J Immunol,1996;157:4309-4315 Shisler J et al .J Virol,1997；71(11):8299-8306 Bellgrau D et al .Nature,1995;377:630-632 Becher BD et al .Neuroscience,1998;84(2):627-634 Iwai K et al .Blood,1994;84:1201-1208 Oyaizu N et al .Blood, 1996;87(6):2361-2368 Maciejewski JP et al Br J Haematol,1995;91(1):245-252 Gersuk GM et al .Science,1995;88(3):1122-1123 Laucat RF et al .Science,1995;268:1347-1349 Itoh N et al .J Exp Med,1997;186(4):613-618 Bieganowska KD et al .J Exp Med,1997;185(9):1585 Giordano C et al .Science,1997;275:960—963 Hughes SJ et al .Cancer Res,1997;57(24):5571-5578 Tamiya S et al .Blood.1998;91(10):3935-3942 Pickens A et al .J Gastrointest Surg,1999;3(4):374-382 Kamihira S et al.Br J Haematol,1997;99(4):858-868 Nagao M et al .Hepatology,1999;30(2):413-421 Strand S et al .Nature Medicine,1996;2:1361-1366 Hahne M et al .Scieence,1996;274:1363-1366 June CH..Immunol Today ,1994;15(7):321-323, http://www.100md.com
摘 要 Fas是细胞表面诱导凋亡的分子，表达于胸腺细胞、激活的淋巴细胞、病毒感染细胞、部分肿瘤细胞和其它一些组织和细胞，对于T、B细胞的个体发育、细胞毒T细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK cell)的细胞毒作用、免疫赦免部位的维持、移植排斥作用和组织细胞的自稳调节有重要作用。Fas功能异常涉及肿瘤免疫逃避、自身免疫病、骨髓功能缺陷和AIDS、肝炎等病毒感染性疾病等，本文拟就有关内容作一综述。
关键词：Fas 细胞凋亡 细胞毒作用 免疫赦免 肿瘤发生 自身免疫病
Fas(Apo-1、CD95 )是细胞表面的蛋白受体分子，分布于多种组织细胞，少量以可溶性形式存在血浆中。细胞表面Fas通过与Fas抗体较联或与其天然配体(Fas ligand，FasL)结合诱导细胞凋亡，对于细胞自稳和疾病的发生有重要作用。本文综述人体在生理和疾病状态Fas表达的调节及其作用。
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概述 1989年，日、美两个科研小组分别从小鼠分离出对人体细胞系有溶细胞作用的抗体，他们把被抗体识别在细胞表面蛋白分别称为APO-1(apoptosis first antigen)和Fas。后来经分子克隆出cDNA证明APO-1和Fas是一种成份。1993年5次CD分类国际会议将之定为活化抗原类的CD95。通过鉴定Fas蛋白的结构证明它属于TNF和神经生长因子(NGF)受体家族[1]。这个家族包括两个TNF受体(TNF-R1，TNF-R2)、低亲合性的NGF受体、B细胞变体CD40、T细胞抗原CD27、T细胞相关受体OX40、4-1BB和CD30等，都与细胞的存活和增殖有关。
人Fas基因定位于10号染色体q24.1区，有9个外显子。Fas蛋白据cDNA推导出319个氨基酸(amino acia,aa)残基组成，分子量48KD。人Fas蛋白有两种形式：膜结合性和可溶性，其区别在于有无跨膜区。Cheng[2]等证实可溶性Fas是是由于交替拼接转录翻译所致。编码跨膜区的63个bp缺失，使得Fas受体胞外区的后5个aa和跨膜区的16个aa丢失。由于翻译产物缺乏跨膜区，因而呈可溶性分泌，目前发现Fas抗原(antigen ，Ag)有4个重要区域与死亡信号传导有关：胞外有2个，即死亡信号激发域(N末端49个aa)和诱导程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)的抗Fas单克隆抗体作用域，前者是特异性FasL与Fas Ag结合并诱导PCD的部位，胞内2个，即死亡抑制或死亡域，死亡域 aa发生突变就阻止凋亡信号传导。
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FasL是Fas在体内的天然配体，经分子克隆和aa序列分析证明属于TNF家族的Ⅱ型跨膜蛋白[3]。FasL定位于人和鼠的1号染色体，由5个外显子组成。Fas与FasL结合是Fas在体内发挥作用的唯一途径。FasL+的细胞毒T细胞(CTL)与表达Fas靶细胞接触，触发靶细胞的PCD，从而发挥作用。FasL表达于激活T细胞，自然杀伤(NK)细胞和免疫赦免部位。
目前Fas的研究集中在Fas的表达调控和Fas介导凋亡的信号传导通路上。Fas-FasL系统在体内有重要生理功能，而且与多种免疫性疾病、血液系统疾病和肿瘤的发生有关。
2 Fas在人体的生理性表达2.1 Fas与T、B细胞的个体发育
T细胞在胸腺中发育成熟，胸腺细胞表达丰富的Fas蛋白[4]，Fas必然与T细胞的发育有关。T细胞在发育中的各个时期都有死亡。T细胞前体从骨髓迁移至胸腺，然后发育成成熟的单阳性(CD4+ CD8- 或CD4- CD8+)T淋巴细胞。此过程中有95%以上的细胞要通过阳性选择和阴性选择清除。在外周，识别自身抗原的成熟T细胞也要被清除(外周克隆清除)。成熟的T细胞履行职责后也要被去除以防止聚集[3]。1pr和gld鼠分别生了Fas基因和FasL基因的突变，其成熟的T细胞激活后不发生死亡而积聚在淋巴结和脾，产生类似于人类系统性红斑狼疮性自身免疫病，说明Fas涉及T细胞的激活所致细胞死亡。外周克隆清除的T细胞与表达自身抗原的细胞相互作用而激活，也涉及Fas系统。虽说1pr和gld鼠Fas系统功能缺陷，但胸腺中的克隆清除是正常的[3]，说明胸腺中T细胞的阳性和阴性选择过程不涉及Fas系统，其具体机制尚不清。
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Fas缺陷的鼠除T细胞异常，还发生B细胞的聚集和各种免疫球蛋白水平的提高[3]，说明Fas系统还涉及激活的或自身反应性的B淋巴细胞的清除。新生儿未被抗原激活的SlgD+B细胞Fas不表达，而抗原激活的SlgD-B细胞Fas阳性[3.5].通过CD40激活的幼稚(naive)B细胞对Fas介导的凋亡敏感，而用CD40和lg受体共刺激后又产生抵抗[3]。这些说明Fas表达的激活的B细胞可能通过Fas-FasL系统来启动PCD，但Fas在B细胞清除中的精确机制和生理作用还有待地进一步研究。
2.2 Fas与激活导致的细胞死亡
Fas表达于外周血中多种正常细胞，如激活的T细胞、B细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、嗜中性粒细胞等，但这些细胞与FasMcAb一起培养时并不诱导凋亡，故有人认为Fas的生物学作用起初并不涉及凋亡，而是细胞(尤其是T细胞、B细胞)早期激活的标志[6]。Toshio Myawawi[5]的实验也证明在刚出生的新生儿，未被抗原激活的CD45RO-的CD4+CD8+T细胞SlgD+B细胞Fas是不表达的；而抗原激活后的CD45RO+的CD4+CD8+T细胞和SlgD-的B细胞表达Fas。
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表达Fas的细胞由于抗原的重复刺激[6]或受到细胞因子IL-2[7]等作用发生了信号的转换，如通过抑制Fas相关磷酸酶(FAP-1)的表达获得Fas介导凋亡的敏感性，产生激活导致的细胞死亡(activation induced cell death ,AICD)，使免疫反应下调，控制免疫反应的强度和持续时间，不至于发生自身免疫反应。
2.3 Fas与CTL细胞、NK细胞的细胞毒作用
CTL、NK细胞可以通过表达效应分子或分泌可溶性细胞因子来主动诱导靶细胞(如病毒感染细胞或肿瘤细胞)的凋亡，达到免疫防御的作用。已经明确，CTL杀伤靶细胞有两个机制：一是以穿孔素-颗粒酶为基础的；一是以Fas-Fasl为基础的。后者包含两个关键性因素：首先是抗原刺激靶细胞表达Fas，CTL在抗原提呈细胞。TH细胞作用下激活表达FasL；然后CTL细胞的FasL与靶细胞的Fas结合导致靶细胞内源性自杀程序激活。据报道，这也是GVHD和移植排斥反应的重要机制[3]。细胞因子INF-γ和TNF-α能通过上 调靶细胞Fas上的表达增强细胞毒作用。
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Shisler J的实验从另一方面证明Fas上述作用[8]，即腺病毒E3区编码的蛋白-腺病毒E3-10.4K/14.5K复合物产生选择性的细胞表面Fas的丢失，从而阻断CTL细胞通过Fas诱导病毒感染细胞的凋亡，使病毒建立持久感染。
2.4 Fas-FasL与免疫赦免
免疫赦免是最近提出的概念，有两个不同的方面：赦免部位，是指体内的特定部位(如眼等)植入外来组织后可持久存活；免疫赦免组织，是指这些组织(如睾丸组织)植入非赦免部位不发生免疫排斥反应[9]。免疫赦免与免疫耐受略有不同，后者指机体免疫系统接触抗原产生特异免疫无反应状态，而前者外来组织在赦免部位有Ag特异性反应存在，只是炎症的中介被削减。传统的观点认为血管-组织屏障和缺乏淋巴液灌注是免疫赦免区域建立的机制。最近发现，免疫赦免部位和赦免组织的实质细胞(如睾丸的Sertoli细胞。眼视网膜色素上皮细胞等)表达FasL[9]。免疫反应时进入免疫赦免区的活化淋巴细胞高表达Fas抗原，与FasL结合使得炎症细胞凋亡，从而维持免疫赦免。
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2.5 其它组织和细胞的Fas表达
Becher发现胎儿中枢神经系统的星形胶质细胞表达Fas，而神经元细胞不表达，并提示Fas在中枢神经系统细胞的表达反应它们的成熟状况[10]。正常髓系造血细胞Fas表达与细胞分化程度相关，这与细胞凋亡抑制基因bcl-2相似。但随着细胞分化程度提高，Fas表达逐渐增高，bcl-2逐渐下降。终末分化的中性粒细胞Fas高表达，而不表达bcl-2，最终以凋亡形式被清除[11]。Fas还正常表达于成纤维细胞和肺、肝、心脏、卵巢等组织，通过Fas-FasL，介导的细胞凋亡而维持组织的自稳调节。
3 疾病状态的Fas表达
Fas系统功能正常对于机体自稳有重要作用，Fas功能过强、缺陷均可导致疾病发生。
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3.1 Fas与病毒感染性疾病的发生
HIV-1感染时，CD4+T细胞通过外壳膜上的糖蛋白gp120与其受体靶细胞CD4分子结合而激活，导致不平衡的细胞因子分泌(TNF-α和IFN-γ增多，IL-2、IL-4分泌缺乏)，上调Fas和FasL的表达[12]，使CD4+T细胞细胞凋亡增加，TH细胞功能缺陷，造成各种感染和肿瘤的发生，从而发生AIDS。
乙型、丙型肝炎病毒感染均可上调肝细胞Fas的表达，CTL细胞识别肝细胞上的病毒Ag，通过TCR激活而由Fas-FasL介导杀伤肝细胞，造成暴发性肝炎[3]。
3.2 Fas与骨髂功能缺陷
最近有许多报道再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)和骨髓增生异常综合症(MDS)的骨髓细胞凋亡率增加。IFN-γ、TNF-α已被证明是造血负调控因子，在AA中分泌紊乱。体外试验表明TNF-α和IFN-γ诱导CD34+细胞Fas的表达，并对抗Fas抗体介导的的凋亡敏感[13]。体内研究也证明，AA早期表达Fas的CD34+细胞百分率增加[14]。以上说明AA和MDS病人TNF-α和TNF-γ分泌紊乱，促使造血干/祖细胞Fas表达增加，而产生Fas介导的凋亡，造成造血功能缺陷。
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3.3 Fas与自身免疫性疾病
Fas系统的缺陷能产生许多自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、膜增生性肾小球肾炎等。近来有几例类似玩于lpr鼠的淋巴细胞增殖综合征的儿童病例报道[15]，部分也伴有自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症等。Fas基因分析发现丢失290个bp，造成Fas蛋白胞浆死亡作用域29个aa缺失，依赖Fas的中枢和外周选择机制存在缺陷。
Fas和另外几种自身免疫病如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、桥本式甲状腺炎等的发病也相关[16-19]。Itoh N用IDDM的动物模型NOD发现：NOD-1pr/1pr鼠不发生糖尿病和胰岛炎，而NOD- +/+鼠则发生，证明胰岛B细胞自身免疫的启动需Fas介导的细胞毒性[16]。Cheng[2]等发现系统性红斑狼疮病人Fas cDNA的核苷酸序列700-762位缺失，造成跨膜区丢失，产生可溶性Fas。在系统性红斑狼疮病人血液中有60%以上可溶性Fas浓度高于正常。桥本氏甲状腺炎IL1、IFN-γ上调甲状腺细胞Fas表达[8]。katarzyna D也证明部分系统性硬化病变部位有激活的自身反应性T细胞存在17]，各自精确机制正在研究中。
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3.4 Fas与肿瘤的发生
前文已述，机体组织通过表达Fas引起FasL+CTL细胞的细胞毒作用对于杀灭肿瘤细胞有重要作用，所以肿瘤的发生很可能与Fas表达异常有关。在人类乳腺、前列腺、结肠、食管、肝脏、中枢神经系统等部位的恶性肿瘤和部分白血病细胞，Fas的转录水平下调[19，20]。有些肿瘤还发生Fas基因突变，使得死亡作用域缺乏。在食管鳞状上皮癌，野生型Fas蛋白保留在胞浆内，使肿瘤逃避凋亡[19]。将Fas的胆管癌细胞注入祼鼠体内可以形成肿瘤小结，而Fas+细胞则不形成，说明Fas的表达在胆管癌形成过程中扮演重要角色[21]。B细胞型慢性淋巴细胞白血病人血清中还可检测到可溶性Fas，从而干扰Fas正常功能[22]。肝细胞癌患者的正常肝组织细胞Fas表达上调，肝癌细胞则下调，而且患者血清中sFas与SfasL水平明显提高[23]，提示肝癌细胞可能通过消除自身Fas的表达，而让肝细胞和侵入的单核细胞产生sFas来逃避免疫系统的监控并发生转移。
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Strand[24]等提出肿瘤细胞还可能通过表达FasL，，从而杀伤表达Fas的CTL的细胞而逃避凋亡。Hahne M发现：黑色素瘤细胞表达FasL；在体外黑色素瘤细胞与表达Fas的细胞一起培养时使后者发生凋亡；FasL+鼠细胞注射进鼠体内可导致肿瘤快速形成[25]。这些证明FasL是部分肿瘤产生免疫赦免的原因。
4 结语
总之，Fas的表达与机体细胞的多种生理功能有关，许多疾病的发生与Fas表达异常相联系，认识到Fas-FasL系统的作用对于认识疾病的发生和治疗有重要意义：①促进细胞凋亡治疗疾病,a.T细胞激活需要两种信号，一是TCR特异性识别Ag肽-MHCⅡ分子复合物，二是T细胞表面的CD28与APC表面的B7分子相互作用。如只有第一信号则Fas上调，T细胞死亡[26]，故可通过阻断CD28-B7途径防止GVHD和移植排斥反应,b:通过对移植部位或组织转导FasL，基因诱导免疫赦免，亦可防止GVHD和移植排斥，c.使用细胞因子IL-2、TNF-α和IFN-γ 等上调Fas表达或用FasMcAb诱导细胞凋亡来治疗肿瘤和免疫增殖性疾病，d.寻找新的药物如维甲酸等引导Fas上调来诱导病变细胞凋亡。②抑制Fas介导的凋亡治疗疾病。用可溶性Fas、硫醇等药物或用反义Fas阻断Fas途径来治疗骨髓功能缺陷等Fas功能增强的疾病。随着对Fas的研究深入，通过Fas治疗疾病的途径也增多。
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基金项目：国家自然科学基金(39770767)
作者简介：胡中波(1971-)，男(汉族)，湖北随州人，同济医科大学附属协和医院，博士
审校者：同济医科大学附属协和医院血液病研究所邹萍
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