从肺功能诊断到分子医学
作者：姚 颖(译) 徐永健(校)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000505Von der Lungenfunktionsdiagnostik zur molekularen Medizin
W.Seeger
Medizinische Klinik und Poliklinik Justus-Liebig-Universität,Klinikstraβe 36,D-35392 Gieβen, Germany
肺病学作为内科的重点学科在过去的10年里有了飞速的发展，从主要反映肺功能的经典结核病学发展成为一门具有生化学、细胞生物学和分子生物学技术的专门学科。肺病学领域向完全崭新的工作范围不断扩展，例如睡眠医学、包括侵入性和非侵入性人工呼吸技术的监护医学、慢性呼吸功能不全的家庭式人工呼吸、采用生化和免疫细胞学技术的支气管肺泡灌洗液分析、具有典型意义的粘稠物阻塞症和蛋白酶抑制物缺乏的分子基因学分析、应用气溶胶技术进行肺脏局部治疗、肺动脉高压的选择性血管调节以及环境医学等。肺病学的治疗手段也相应增多。较好理解肺部疾病的细胞生物学和分子学致病过程将有助于该学科将来从仪器功能诊断和治疗学发展为采用选择性药物学和分子生物学。这不仅适用于常见病，如支气管哮喘、急慢性支气管炎，而且还适于呼吸器官的一些少见病。
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重点内容
呼吸器官疾病面临着社会经济学意义。支气管哮喘、急慢性支气管炎和肺气肿是众所周知的大的社会病。男性支气管肺癌在各种癌肿死因中占第1位，女性则排在第2位，但有上升趋势。世界范围内肺炎在感染性疾病死因中占首位，肺结核排在第5位，世界人口中约1/3感染了结核分支杆菌。肺气肿，各种急、慢性肺动脉高压常伴发肺心病引起右心功能衰竭而导致死亡。在睡眠相关性呼吸障碍中约2%～4%的居民有一次流行，存在明显过高的死亡率。引起晚期纤维化的肺间质性疾病因其亚型多样化而对诊断和治疗学提出了较高的要求。在急诊医学范围所有死因中约4%是肺部原因，其中主要是急性呼吸衰竭和肺源性败血症。粘稠物阻塞症是最常见的致死性先天性新陈代谢性疾病。在负责赔偿的职业病中肺部疾病占了1/3以上，除矽肺和石棉肺外，其它灰尘和有机物占了主要位置。因其它少见病的多样化而使肺病学的综合工作领域更加完备。肺部疾病所需的直接和间接健康费用是最高的，排在心血管疾病和恶性肿瘤之前，而联邦统计局统计的肺部疾病死亡率则排在心血管疾病和恶性肿瘤之后占第3位。
, 百拇医药
方 法
与呼吸器官疾病的多样化相适应，这门专业目前在诊断和治疗上有各种方法：①气体交换、通气、肺心相互作用和呼吸肌储备的功能检查；②内窥镜技术(支气管内窥镜和胸腔镜)；③睡眠实验室(分析、治疗睡眠相关性呼吸障碍)；④呼吸机治疗和急诊医学技术；⑤非侵入性(家庭式)人工呼吸；⑥导管技术(肺和支气管循环)；⑦变态反应实验和治疗方法；⑧肿瘤的综合性治疗；⑨实验室检查(如痰细胞学、生化学和分子学分析)；⑩影像技术，如超声检查、X线检查、CT、MRI、放射性核素扫描、正电子成像等；B11环境和职业医学观念分析；B12肺脏康复疗法。
诊断和治疗学的发展前景
与许多其它疾病发展趋势正好相反，在未来10～15年肺部疾病将增长20%以上，这将促使肺病学的诊断和治疗方法进一步发展。
物理-仪器技术 呼吸和肺血流力学体现了肺性气体交换的物理学基础，希望这个过程的功能性检查进一步完善，特别期待工艺技术进一步发展，能清除和/或阻断呼吸和肺血流力学障碍。
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生化-药理学附加技术 以现有经支气管及经血管入口为基础，借助改进的生化方法可以明确了解肺部新陈代谢和细胞调节过程的第一状态。可以预言，气溶胶技术不仅能使药物有目的沉着在支气管腔，而且还可沉着在肺泡腔。具有血管迟缓性的前列腺素的气溶胶能很快选择性扩张肺动脉。
分子生物学附加技术 分子生物学分析方法完善了目前肺病学的诊断。通过转录和转录后调节的分析能进一步了解肺部疾病的病理过程。单纯为研究而采用的针对性解决办法，如原位杂交、原位PCR以及定量RT-PCR都是在单一的细胞水平。在支气管细胞针对粘稠物阻塞症基因缺陷进行治疗起了带头作用，原则上众多肺部疾病都有可能在分子水平有目的地影响其病理过程。
微生物学分析和治疗方法 目前不同分泌物中微生物病因的验证方法通过建立分子生物学分析而进一步优化。对病原体敏感性的证实，与化学治疗剂相比，它是以病原体的基因组分析为基础，是对通常的耐药和抗药试验方法的补充。
, 百拇医药
成像技术 肺部过程的成像功能和新陈代谢诊断学将进一步完善经典的肺部形态结构描述。形态学背景下的生化反应过程描绘将有助于炎症、修复和肿瘤形成过程的特征化及进行本质上的区别。
基本肺部疾病的特殊观点
要想说明肺病学所有重要社会病的基本远景，则必须深入研究支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等除肺病急诊医学、环境和职业病以外的许多疾病，下面以支气管哮喘和支气管肺癌为例。
支气管哮喘 支气管哮喘是以支气管系统的慢性炎症为基础，对各种触发因素具有较高敏感性并具有支气管阻塞、支气管管壁增厚和分泌障碍等症状。约5%成年人和约10%儿童患此病，世界范围流行还有所增加，其病因还不十分清楚，最有意义的发现是家庭和职业致敏原以及吸入环境中兴奋物质增加，还有因环境污染物引起的过敏原变态受限。在德国其死亡率一直很高。
诊断支气管狭窄和气道反应性的功能测定进一步成熟，呼出气中NO的定量能非创伤性测定支气管壁的炎症发生过程，进一步采用呼出气和/或气道冷凝物中生化和分子生物学标志物分析似乎能更好监测支气管壁的炎症过程。
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在引入遗传因素、重要的触发物质、参与炎症反应的细胞群和染色体以及慢性支气管壁结构的重构后，有可能完全揭示这种炎症性疾病的因果关系。
治疗上吸入类甾醇可达到局部抗炎作用，局部应用选择性拟交感神经药和其它抗炎药物将使治疗更完善。治疗的长期目的是以分子致病过程的译解密码为基础，清除哮喘的触发因素，进一步提高抗炎的疗效，并引入分子生物学技术，从而减少哮喘的发生率和死亡率。
支气管肺癌 支气管肺癌是男性最常见的恶性肿瘤，在女性则占第2位，但有上升趋势。它的5年存活率大约是5%，吸烟是首要致病因素，在环境和职业因素之前。被动吸烟对支气管肺癌的影响将做进一步研究说明。支气管肺癌的诊断是以成像技术和组织活检为基础，个别情况下引入新的成像技术，例如新的光力学方法，即通过贮藏在肿瘤细胞的光敏感物质，这种物质在支气管内窥镜发出荧光而能看见。支气管肺癌的早期诊断对预后非常有意义，但以X线系列检查和传统痰细胞学检查为基础的筛选试验一直令人失望，而借助令人信服的肿瘤标志或痰/呼出物/气道冷凝物的分子生物学技术分析取得了决定性的突破。
治疗上，对于非小细胞性支气管肺癌，首选手术治疗，然而还有待于利用新的细胞抑制剂进行辅助性放疗和化疗。这种辅助治疗也适合于外科不能手术切除的情况，同时利用支气管内窥镜方法进行姑息治疗会有所帮助。所谓的光力学方法可用做治疗，在快速生长的小细胞性支气管肺癌，最初开始化疗，以后争取手术治疗，同时干细胞移植的高剂量化疗的价值在未来研究中将进一步阐明。操纵肿瘤细胞的基因组的自杀基因转移至恶性、变性细胞的分子生物学方法揭示了新的研究远景。通过低聚核甙酸的转移抑制致癌基因的翻译。值得一提的是，通过细胞胞质直接运输或通过相应胞质近1年来的转染而抑制肿瘤细胞的免疫应答。, http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000505Von der Lungenfunktionsdiagnostik zur molekularen Medizin
W.Seeger
Medizinische Klinik und Poliklinik Justus-Liebig-Universität,Klinikstraβe 36,D-35392 Gieβen, Germany
肺病学作为内科的重点学科在过去的10年里有了飞速的发展，从主要反映肺功能的经典结核病学发展成为一门具有生化学、细胞生物学和分子生物学技术的专门学科。肺病学领域向完全崭新的工作范围不断扩展，例如睡眠医学、包括侵入性和非侵入性人工呼吸技术的监护医学、慢性呼吸功能不全的家庭式人工呼吸、采用生化和免疫细胞学技术的支气管肺泡灌洗液分析、具有典型意义的粘稠物阻塞症和蛋白酶抑制物缺乏的分子基因学分析、应用气溶胶技术进行肺脏局部治疗、肺动脉高压的选择性血管调节以及环境医学等。肺病学的治疗手段也相应增多。较好理解肺部疾病的细胞生物学和分子学致病过程将有助于该学科将来从仪器功能诊断和治疗学发展为采用选择性药物学和分子生物学。这不仅适用于常见病，如支气管哮喘、急慢性支气管炎，而且还适于呼吸器官的一些少见病。
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重点内容
呼吸器官疾病面临着社会经济学意义。支气管哮喘、急慢性支气管炎和肺气肿是众所周知的大的社会病。男性支气管肺癌在各种癌肿死因中占第1位，女性则排在第2位，但有上升趋势。世界范围内肺炎在感染性疾病死因中占首位，肺结核排在第5位，世界人口中约1/3感染了结核分支杆菌。肺气肿，各种急、慢性肺动脉高压常伴发肺心病引起右心功能衰竭而导致死亡。在睡眠相关性呼吸障碍中约2%～4%的居民有一次流行，存在明显过高的死亡率。引起晚期纤维化的肺间质性疾病因其亚型多样化而对诊断和治疗学提出了较高的要求。在急诊医学范围所有死因中约4%是肺部原因，其中主要是急性呼吸衰竭和肺源性败血症。粘稠物阻塞症是最常见的致死性先天性新陈代谢性疾病。在负责赔偿的职业病中肺部疾病占了1/3以上，除矽肺和石棉肺外，其它灰尘和有机物占了主要位置。因其它少见病的多样化而使肺病学的综合工作领域更加完备。肺部疾病所需的直接和间接健康费用是最高的，排在心血管疾病和恶性肿瘤之前，而联邦统计局统计的肺部疾病死亡率则排在心血管疾病和恶性肿瘤之后占第3位。
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方 法
与呼吸器官疾病的多样化相适应，这门专业目前在诊断和治疗上有各种方法：①气体交换、通气、肺心相互作用和呼吸肌储备的功能检查；②内窥镜技术(支气管内窥镜和胸腔镜)；③睡眠实验室(分析、治疗睡眠相关性呼吸障碍)；④呼吸机治疗和急诊医学技术；⑤非侵入性(家庭式)人工呼吸；⑥导管技术(肺和支气管循环)；⑦变态反应实验和治疗方法；⑧肿瘤的综合性治疗；⑨实验室检查(如痰细胞学、生化学和分子学分析)；⑩影像技术，如超声检查、X线检查、CT、MRI、放射性核素扫描、正电子成像等；B11环境和职业医学观念分析；B12肺脏康复疗法。
诊断和治疗学的发展前景
与许多其它疾病发展趋势正好相反，在未来10～15年肺部疾病将增长20%以上，这将促使肺病学的诊断和治疗方法进一步发展。
物理-仪器技术 呼吸和肺血流力学体现了肺性气体交换的物理学基础，希望这个过程的功能性检查进一步完善，特别期待工艺技术进一步发展，能清除和/或阻断呼吸和肺血流力学障碍。
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生化-药理学附加技术 以现有经支气管及经血管入口为基础，借助改进的生化方法可以明确了解肺部新陈代谢和细胞调节过程的第一状态。可以预言，气溶胶技术不仅能使药物有目的沉着在支气管腔，而且还可沉着在肺泡腔。具有血管迟缓性的前列腺素的气溶胶能很快选择性扩张肺动脉。
分子生物学附加技术 分子生物学分析方法完善了目前肺病学的诊断。通过转录和转录后调节的分析能进一步了解肺部疾病的病理过程。单纯为研究而采用的针对性解决办法，如原位杂交、原位PCR以及定量RT-PCR都是在单一的细胞水平。在支气管细胞针对粘稠物阻塞症基因缺陷进行治疗起了带头作用，原则上众多肺部疾病都有可能在分子水平有目的地影响其病理过程。
微生物学分析和治疗方法 目前不同分泌物中微生物病因的验证方法通过建立分子生物学分析而进一步优化。对病原体敏感性的证实，与化学治疗剂相比，它是以病原体的基因组分析为基础，是对通常的耐药和抗药试验方法的补充。
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成像技术 肺部过程的成像功能和新陈代谢诊断学将进一步完善经典的肺部形态结构描述。形态学背景下的生化反应过程描绘将有助于炎症、修复和肿瘤形成过程的特征化及进行本质上的区别。
基本肺部疾病的特殊观点
要想说明肺病学所有重要社会病的基本远景，则必须深入研究支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等除肺病急诊医学、环境和职业病以外的许多疾病，下面以支气管哮喘和支气管肺癌为例。
支气管哮喘 支气管哮喘是以支气管系统的慢性炎症为基础，对各种触发因素具有较高敏感性并具有支气管阻塞、支气管管壁增厚和分泌障碍等症状。约5%成年人和约10%儿童患此病，世界范围流行还有所增加，其病因还不十分清楚，最有意义的发现是家庭和职业致敏原以及吸入环境中兴奋物质增加，还有因环境污染物引起的过敏原变态受限。在德国其死亡率一直很高。
诊断支气管狭窄和气道反应性的功能测定进一步成熟，呼出气中NO的定量能非创伤性测定支气管壁的炎症发生过程，进一步采用呼出气和/或气道冷凝物中生化和分子生物学标志物分析似乎能更好监测支气管壁的炎症过程。
, http://www.100md.com
在引入遗传因素、重要的触发物质、参与炎症反应的细胞群和染色体以及慢性支气管壁结构的重构后，有可能完全揭示这种炎症性疾病的因果关系。
治疗上吸入类甾醇可达到局部抗炎作用，局部应用选择性拟交感神经药和其它抗炎药物将使治疗更完善。治疗的长期目的是以分子致病过程的译解密码为基础，清除哮喘的触发因素，进一步提高抗炎的疗效，并引入分子生物学技术，从而减少哮喘的发生率和死亡率。
支气管肺癌 支气管肺癌是男性最常见的恶性肿瘤，在女性则占第2位，但有上升趋势。它的5年存活率大约是5%，吸烟是首要致病因素，在环境和职业因素之前。被动吸烟对支气管肺癌的影响将做进一步研究说明。支气管肺癌的诊断是以成像技术和组织活检为基础，个别情况下引入新的成像技术，例如新的光力学方法，即通过贮藏在肿瘤细胞的光敏感物质，这种物质在支气管内窥镜发出荧光而能看见。支气管肺癌的早期诊断对预后非常有意义，但以X线系列检查和传统痰细胞学检查为基础的筛选试验一直令人失望，而借助令人信服的肿瘤标志或痰/呼出物/气道冷凝物的分子生物学技术分析取得了决定性的突破。
治疗上，对于非小细胞性支气管肺癌，首选手术治疗，然而还有待于利用新的细胞抑制剂进行辅助性放疗和化疗。这种辅助治疗也适合于外科不能手术切除的情况，同时利用支气管内窥镜方法进行姑息治疗会有所帮助。所谓的光力学方法可用做治疗，在快速生长的小细胞性支气管肺癌，最初开始化疗，以后争取手术治疗，同时干细胞移植的高剂量化疗的价值在未来研究中将进一步阐明。操纵肿瘤细胞的基因组的自杀基因转移至恶性、变性细胞的分子生物学方法揭示了新的研究远景。通过低聚核甙酸的转移抑制致癌基因的翻译。值得一提的是，通过细胞胞质直接运输或通过相应胞质近1年来的转染而抑制肿瘤细胞的免疫应答。, http://www.100md.com