以发病机制为导向的治疗途径
作者：胡国清(译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000504Der Weg zu einer Pathogenese-orientierten Behandlung
W.Hiddemann
Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum Groβhadern,Marchioninistraβe 15, D-81377 München, Germany
随着人类寿命的延长和老年人数的增多，发生恶性肿瘤的可能性呈上升趋势。在德国，每年新发癌症患者约300?000～450?000人。恶性肿瘤日益形成一种对科学、医学以及健康和社会的挑战。
, http://www.100md.com
现有的治疗水平
所有新发肿瘤中约有1/2被诊断为局限期，这些病人中的3/4能通过局部治疗，也就是说部分病人经手术并通过补充放疗和/或全身化疗和/或激素治疗得以治愈。另外一半的新发病人在确诊时已是晚期，局部治疗不再可能治愈，仅适宜应用全身性治疗即细胞毒类药物化疗，可获得根治性或姑息性疗效。
在所有病人中约10%～20%病人可获治愈，如睾丸肿瘤、急性白血病和恶性淋巴瘤。另有30%～40%的病人亦获得成功治疗，病变得到控制，生命得到延长，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌及部分肉瘤。约30%病人症状缓解和生存质量得到提高，但不能延长生存时间，包括非小细胞肺癌、消化道肿瘤和恶性黑色素瘤。只有约10%～20%病人经治疗无效。
新的治疗方法
许多方法正在和即将被发现，这将使未来的肿瘤治疗取得进展。作为重要的尝试，包括强化全身化疗，提高生理学的细胞防治机制和人类免疫系统功能，阻断肿瘤血管供应，修正病变基因，由此而实现以发病机制为导向的治疗途径。
, 百拇医药
造血干细胞移植支持下的大剂量化疗
最近20年的抗肿瘤治疗的进展主要是找到了剂量增加和联合细胞抑制剂产生不同的或仅有少数交叉的毒副反应的原则。剂量提高的限制性因素是与剂量增加有关的血液学毒性和骨髓及免疫功能抑制。这种抑制将得到克服，即每经大剂量化疗前采集造血干细胞并予以保存，化疗化后重新输入人体。其作用是可提高骨髓对化疗的耐受性和通过造血干细胞移植恢复造血功能。这种在造血干细胞移植支持的大剂量化疗已用于一些疾病尤其是血液系统肿瘤，并获得长期的无病缓解并有可能治愈。最近几年，虽然发现了一些新的高效的细胞毒药物和新的作用机制的药物，但期望得到决定性的突破是不可能的。未来发展的方向是越来越集中于研究恶性肿瘤的发病机制和了解生理免疫防御功能和机制。
免疫治疗草案
关于免疫系统和肿瘤细胞之间关系的实验和临床研究显示，恶性肿瘤细胞通过免疫活性细胞发现受到许多先决条件限制。这是取决于免疫活性细胞，尤其是T-细胞和HK细胞的活性，但也取决于肿瘤细胞抗原性。这种抗原性主要通过相关的识别结构所表现(MHC系统)，该系统是通过T细胞的T受体识别。首先是通过所谓的复合兴奋器分子在肿瘤细胞表面表达以诱导T细胞产生应答。恶性肿瘤细胞可通过多种方式逃避免疫系统的识别：如由于缺乏MHC抗原的表达，缺少复合兴奋器分子或通过产生细胞分裂素而抑制免疫系统作用。利用细胞免疫治疗不仅先必须强化肿瘤细胞表面抗原性，而且也要提高免疫活性细胞抗肿瘤活性，这种目的可通过不同方法得到。在10多年前已集中对淋巴细胞的细胞杀伤活性进行了大量的研究。但这仅仅是对少量肿瘤，如恶性黑色素瘤和肾上腺样瘤起作用或有限的疗效。与此相反在异体骨髓移植中初步显示，仅仅是回输导体淋巴细胞亦有抗白血病作用，主要是在慢性髓性白血病亦有很好疗效。
, 百拇医药
实验研究和首次临床资料显示：肿瘤细胞的复合兴奋器分子的表达降低或缺乏是可修正的。Buhmann在不久前证实，慢性淋巴细胞性白血病细胞在CD40体系中培养获得成功，复合兴奋器分子如B?7-1和B?7-2得到调整和与此相对应的T细胞抗原性得到显著加强。
正在进行的大量研究或Ⅰ期临床实验证实，所谓的基因治疗在通过可识别的分子基因转移而增强肿瘤细胞表面抗原，以此提高机体免疫防御机能。抗体可能和细胞毒药物或放射性同位素结合在一起，亦可单独发挥抗肿瘤作用。如现在所生产的17-A抗体，它主要用于结肠癌的辅助治疗。Rivaximab抗体不久前已用于进展期滤泡型淋巴瘤的治疗。借助所谓二倍或三倍特殊抗体也能插入具有直接杀伤淋巴细胞的抗体。以此在干细胞移植联合强化治疗后紧跟着给予二重特殊抗体。这种抗体按识别顺序识别出乳癌细胞表面抗原Epcan和使细胞毒性淋巴细胞激活。初次的研究结果令人振奋，将进一步进行研究。
以发病机制为导向的治疗策略
, 百拇医药
以发病机制为导向的肿瘤治疗必先更好的深入了解疾病的发病机理。
在生理学方式上细胞和组织处于一种平衡状态，这种平衡通过细胞增殖、分化、凋亡来支配，这种平衡主要受2大基因组调控：
①调控细胞增生和分化的基因，并称之为致癌基因，如Myc、ras、abl、bclb和bcl2。
②肿瘤抑制基因，直接控制正常细胞增殖和细胞周期作用。属于这一组的基因有：P53、rb、wt-1和apc。
在基因发生突变、融合、丢失或增多，这将使细胞的正常增殖分化和凋亡失去平衡。
最近几年的研究已有重大贡献，能进一步描述缺损的方式特征，在少数肿瘤可了解其发病机制。
对急性髓性细胞性白血病的研究证实，全部病例的1/3显示有染色体畸变。这导致病理性融合或典型的基因聚合，以此干扰细胞调控。通过这种认识推导出新的治疗策略，尤其令人难忘的例子是在早幼粒细胞白血病。这种白血病情况的特殊序列位于15和17对染色体上。这属于等位基因，可把视多酸受体钷PMI-基因，而PMI-基因对正常粒细胞生成具有重要意义。通过等位基因抑制物被结合在融合蛋白上，而阻止DNA链的复制并由此导致未分化细胞生长。通过给予维生素衍生物维甲酸有可能分解DNA的这种抑制物。DNA链借此重新复制并促进白血病细胞的分化。给予维甲酸已在急性早幼粒细胞白血病的治疗中取得实质性进展，通过与化疗联合应用可使约80%病人得到治愈。对其它类白血病的类似方案进行试验，尚处于临床前的研究中。对实体瘤而言主要的是许多重要的苗头引导出这样的认识，癌症的发病与许多重要基因在酪氨酸激酶受体活性上发挥的作用有关。这种激酶控制磷酸化和使蛋白质具有活性并对细胞内信号的传递有重要作用。在很多肿瘤如结肠癌或乳癌是因为此激酶发生突变或过度表达而发生改变。它产生特异性的最终结构，可阻碍单克隆抗体结合。最新的事例是抗HER2/D一种新的抗体，现已用于转移性乳腺癌的治疗。它可能是通过低分子肽来阻断酪氨酸激酶的病理性过度表达。, 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000504Der Weg zu einer Pathogenese-orientierten Behandlung
W.Hiddemann
Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum Groβhadern,Marchioninistraβe 15, D-81377 München, Germany
随着人类寿命的延长和老年人数的增多，发生恶性肿瘤的可能性呈上升趋势。在德国，每年新发癌症患者约300?000～450?000人。恶性肿瘤日益形成一种对科学、医学以及健康和社会的挑战。
, http://www.100md.com
现有的治疗水平
所有新发肿瘤中约有1/2被诊断为局限期，这些病人中的3/4能通过局部治疗，也就是说部分病人经手术并通过补充放疗和/或全身化疗和/或激素治疗得以治愈。另外一半的新发病人在确诊时已是晚期，局部治疗不再可能治愈，仅适宜应用全身性治疗即细胞毒类药物化疗，可获得根治性或姑息性疗效。
在所有病人中约10%～20%病人可获治愈，如睾丸肿瘤、急性白血病和恶性淋巴瘤。另有30%～40%的病人亦获得成功治疗，病变得到控制，生命得到延长，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌及部分肉瘤。约30%病人症状缓解和生存质量得到提高，但不能延长生存时间，包括非小细胞肺癌、消化道肿瘤和恶性黑色素瘤。只有约10%～20%病人经治疗无效。
新的治疗方法
许多方法正在和即将被发现，这将使未来的肿瘤治疗取得进展。作为重要的尝试，包括强化全身化疗，提高生理学的细胞防治机制和人类免疫系统功能，阻断肿瘤血管供应，修正病变基因，由此而实现以发病机制为导向的治疗途径。
, 百拇医药
造血干细胞移植支持下的大剂量化疗
最近20年的抗肿瘤治疗的进展主要是找到了剂量增加和联合细胞抑制剂产生不同的或仅有少数交叉的毒副反应的原则。剂量提高的限制性因素是与剂量增加有关的血液学毒性和骨髓及免疫功能抑制。这种抑制将得到克服，即每经大剂量化疗前采集造血干细胞并予以保存，化疗化后重新输入人体。其作用是可提高骨髓对化疗的耐受性和通过造血干细胞移植恢复造血功能。这种在造血干细胞移植支持的大剂量化疗已用于一些疾病尤其是血液系统肿瘤，并获得长期的无病缓解并有可能治愈。最近几年，虽然发现了一些新的高效的细胞毒药物和新的作用机制的药物，但期望得到决定性的突破是不可能的。未来发展的方向是越来越集中于研究恶性肿瘤的发病机制和了解生理免疫防御功能和机制。
免疫治疗草案
关于免疫系统和肿瘤细胞之间关系的实验和临床研究显示，恶性肿瘤细胞通过免疫活性细胞发现受到许多先决条件限制。这是取决于免疫活性细胞，尤其是T-细胞和HK细胞的活性，但也取决于肿瘤细胞抗原性。这种抗原性主要通过相关的识别结构所表现(MHC系统)，该系统是通过T细胞的T受体识别。首先是通过所谓的复合兴奋器分子在肿瘤细胞表面表达以诱导T细胞产生应答。恶性肿瘤细胞可通过多种方式逃避免疫系统的识别：如由于缺乏MHC抗原的表达，缺少复合兴奋器分子或通过产生细胞分裂素而抑制免疫系统作用。利用细胞免疫治疗不仅先必须强化肿瘤细胞表面抗原性，而且也要提高免疫活性细胞抗肿瘤活性，这种目的可通过不同方法得到。在10多年前已集中对淋巴细胞的细胞杀伤活性进行了大量的研究。但这仅仅是对少量肿瘤，如恶性黑色素瘤和肾上腺样瘤起作用或有限的疗效。与此相反在异体骨髓移植中初步显示，仅仅是回输导体淋巴细胞亦有抗白血病作用，主要是在慢性髓性白血病亦有很好疗效。
, 百拇医药
实验研究和首次临床资料显示：肿瘤细胞的复合兴奋器分子的表达降低或缺乏是可修正的。Buhmann在不久前证实，慢性淋巴细胞性白血病细胞在CD40体系中培养获得成功，复合兴奋器分子如B?7-1和B?7-2得到调整和与此相对应的T细胞抗原性得到显著加强。
正在进行的大量研究或Ⅰ期临床实验证实，所谓的基因治疗在通过可识别的分子基因转移而增强肿瘤细胞表面抗原，以此提高机体免疫防御机能。抗体可能和细胞毒药物或放射性同位素结合在一起，亦可单独发挥抗肿瘤作用。如现在所生产的17-A抗体，它主要用于结肠癌的辅助治疗。Rivaximab抗体不久前已用于进展期滤泡型淋巴瘤的治疗。借助所谓二倍或三倍特殊抗体也能插入具有直接杀伤淋巴细胞的抗体。以此在干细胞移植联合强化治疗后紧跟着给予二重特殊抗体。这种抗体按识别顺序识别出乳癌细胞表面抗原Epcan和使细胞毒性淋巴细胞激活。初次的研究结果令人振奋，将进一步进行研究。
以发病机制为导向的治疗策略
, 百拇医药
以发病机制为导向的肿瘤治疗必先更好的深入了解疾病的发病机理。
在生理学方式上细胞和组织处于一种平衡状态，这种平衡通过细胞增殖、分化、凋亡来支配，这种平衡主要受2大基因组调控：
①调控细胞增生和分化的基因，并称之为致癌基因，如Myc、ras、abl、bclb和bcl2。
②肿瘤抑制基因，直接控制正常细胞增殖和细胞周期作用。属于这一组的基因有：P53、rb、wt-1和apc。
在基因发生突变、融合、丢失或增多，这将使细胞的正常增殖分化和凋亡失去平衡。
最近几年的研究已有重大贡献，能进一步描述缺损的方式特征，在少数肿瘤可了解其发病机制。
对急性髓性细胞性白血病的研究证实，全部病例的1/3显示有染色体畸变。这导致病理性融合或典型的基因聚合，以此干扰细胞调控。通过这种认识推导出新的治疗策略，尤其令人难忘的例子是在早幼粒细胞白血病。这种白血病情况的特殊序列位于15和17对染色体上。这属于等位基因，可把视多酸受体钷PMI-基因，而PMI-基因对正常粒细胞生成具有重要意义。通过等位基因抑制物被结合在融合蛋白上，而阻止DNA链的复制并由此导致未分化细胞生长。通过给予维生素衍生物维甲酸有可能分解DNA的这种抑制物。DNA链借此重新复制并促进白血病细胞的分化。给予维甲酸已在急性早幼粒细胞白血病的治疗中取得实质性进展，通过与化疗联合应用可使约80%病人得到治愈。对其它类白血病的类似方案进行试验，尚处于临床前的研究中。对实体瘤而言主要的是许多重要的苗头引导出这样的认识，癌症的发病与许多重要基因在酪氨酸激酶受体活性上发挥的作用有关。这种激酶控制磷酸化和使蛋白质具有活性并对细胞内信号的传递有重要作用。在很多肿瘤如结肠癌或乳癌是因为此激酶发生突变或过度表达而发生改变。它产生特异性的最终结构，可阻碍单克隆抗体结合。最新的事例是抗HER2/D一种新的抗体，现已用于转移性乳腺癌的治疗。它可能是通过低分子肽来阻断酪氨酸激酶的病理性过度表达。, 百拇医药