肝硬化心肌病研究进展
作者：张鹏宇 王天才
单位：张鹏宇(上海市第一人民医院 200080 上海)；王天才(华中科技大学同济医院 430030 武汉)
关键词：
德国医学000513 肝硬化常存在着潜在的心肌损害，这在静息时并不明显，但在应激时(生理的或病理的)，心肌收缩功能的损害就会表现出来，该现象被称为肝硬化心肌病[1]。关注心脏本身将使我们对肝硬化的病理生理机制有进一步的了解，而且对我们的临床工作有重要的指导意义。国内该领域的报道甚少，本文就肝硬化心肌病的研究现状作一简述。
肝硬化患者心肌损害的特点
1.临床表现不突出，多为潜在的或亚临床的[1],很少发展为心功能衰竭。这可能是由于肝硬化时周围血管扩张降低了心脏后负荷，从而掩盖了心功能衰竭的表现。
, 百拇医药
2.有房室扩张或肥厚[2]，以及肺动脉高压。
3.在基础水平，主要表现为心脏舒张功能受损[2]，而收缩功能正常甚至增强。这可能具有一定的病理生理意义，因为在某些疾病，如高血压，舒张功能受损往往是心肌病变的早期表现。
4.应激时肝硬化心肌变力性的下降：已有众多的研究通过多种指标(LVEF、PEP/LVET、CO、CI等)证实在不同的应激条件下(运动[3]、体位改变[4]等)，均有肝硬化心肌收缩性的减低。
5.应激时肝硬化心肌变时性的减低：表现在相同应激条件下，肝硬化患者的心率不能相应的增加。有报道[5]运动时肝硬化患者的最快心率少于预期的85%。
由于整体研究难以排除心肌以外因素的参与(如肝硬化时常有心血管自主神经功能损害[3])，以上可能仅是肝硬化心肌损害的间接证据。
, 百拇医药
6.肝硬化心肌的病理改变：主要有心肌肥厚和超微结构的改变，后者包括心肌细胞肿胀、纤维化、渗出、核空泡变性和色素沉着。国内报道[6]了96例肝硬化患者尸检结果，其中有39例(40.5%)有心肌间质充血水肿或点状出血、心肌纤维断裂等改变。
动物实验
在各种肝硬化和门脉高压动物模[7～9，14]中都已发现心肌功能的损害。其中BDL模型(胆管结扎模型)由于具备肝硬化心肌病的典型表现，又不引入外源性毒物或药物，所以被广泛用于这方面的研究。Lee SS[7]发现为使基础心率提高50次/min，BDL大鼠要比健康大鼠需要大剂量的异丙肾上腺素，且达到的最大心率亦显著减低。Ma Z[8]利用游离的左心室乳头肌发现BDL大鼠心肌收缩力显著下降，这都证明BDL存在着心肌变时性和变力性的下降。
然而动物模型[8]的病理检查并未发现任何异常。这可能是由于相对短的选模时间不足以造成明显的心肌组织结构改变。
, 百拇医药
发病机制
酒精 早年的研究主要集中在酒精性肝硬化方面，认为酒精对心肌细胞的毒性作用是心肌病发生的主要原因。然而近来的研究证实肝硬化本身就可造成心肌损害，且酒精性心肌损害系乙醛类物质对心肌收缩蛋白合成的干扰所致，不同于肝硬化心肌病，所以酒精并非肝硬化心肌病的病因。
肾上腺受体(AR)及信息通路的异常 心肌和AR受体后信息通路在调节心肌收缩功能中起关键作用，它们由AR、调节蛋白及腺苷酸环化酶(AC)3部分组成。当激动剂与AR结合后，该受体即被激活，激素受体复合物连接到激活型G-调节蛋白时，即与GTP相结合于as亚基，之后，受体将与受体-G调节蛋白复合物中分离。G-调节蛋白也分离为asGTP和r亚基。asGTP的升高进一步激活cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)，后者特异性磷酸化-系列蛋白最终致心肌收缩。
已有报道[7，10]证实BDL大鼠心肌BAR密度下降，AR的亲合力不变。CIC(四氯化碳模型)也有类似的结果。现已证实失代偿期肝硬化病人淋巴细胞AR下调，因为淋巴细胞与心肌细胞AR有很好的相关性，故提示AR密度的下降可能造成了心肌功能损害。这种AR密度的下降可能是由于肝硬化时持续增高的去甲肾上腺素使AR内移、分离和下调所致。
, 百拇医药
Ma Z[8，11]分别在两个不同的研究中都证实肝硬化大鼠在各个水平的刺激下(AR、G-调节蛋白、AC水平)cAMP产生物减少，还发现Gsa和Gi2a表达显著降低。由于Gsa的重要作用，Gsa表达减少会使cAMP产生减少，心肌收缩性降低。Gi2a的改变可能仅仅是适应性反应。这种在AR及信息通路上多个水平的异常可能是肝硬化心肌病发生的重要机制。
细胞膜物理特性的改变 细胞膜主要由蛋白质和脂类组成。膜的流动性是生物膜的基本特征，适当的流动性为生物膜各种正常功能所必需，脂双层是生物膜最基本的结构，其中固醇分子安插在磷脂分子中，与磷脂的烃键相互作用，对脂双层流动性影响最大。
Ma Z[10]发现BDL大鼠心肌细胞膜流动性明显下降，伴有异丙肾上腺素刺激下的cAMP产生减少。当膜的流动性恢复正常后，cAMP产生也可增高，但不影响G-调节蛋白和AC水平的cAMP产生[11]。
, http://www.100md.com
肝硬化心肌细胞膜流动性的降低可能是由于血中胆固醇水平的升高和卵磷脂胆固醇酰基转移活性的下降致膜中胆固醇含量升高所致，膜流动性的下降可能干扰了AR与G-调节蛋白的耦联过程而参与了肝硬化心肌病的发生。
其他植物神经受体系统 心室肌中只有M2型毒蕈碱受体，M2R的生理作用主要是拮抗AR的兴奋作用。它通过激活Gia进而抑制AC减少cAMP产生而发挥心肌抑制作用。Jaue DNA[9]试图证明M2R活性过高参与了肝硬化心肌病的发生，但实验结果并不支持。
α1AR(α1肾上腺素受体)也对心肌收缩功能有调节作用。它可激活磷酶C产生第二信使甘油二酯和三磷酸肌醇促使心肌收缩，然而迄今为止尚无有关α1AR在肝硬化心肌病中的研究。
胆汁酸盐 胆汁酸盐在肝硬化病人和BDL模型中均升高。Biah[12]在慢性胆管结扎和胆总管腔静脉吻合术狗中均发现心肌对异丙肾上腺素反应性的下降。由于后一种模型仅有胆血症而无肝硬化，所以证实胆血症本身就可造成心肌收缩性的下降。此外，在游离的大鼠心室乳头肌和培养的心肌细胞中均证实胆汁酸有负性肌力作用。黄疸病人也存在着左心室收缩功能的损害。胆汁酸盐可能干扰了钙离子通道和抑制腺苷酸环化酶而影响了心肌的收缩性。但胆汁酸盐只是众多影响因素之一，因为有研究[13]利用胆管结扎+胆管空肠吻合术的模型排除了胆汁酸盐的作用，证实肝硬化本身就可造成心肌收缩功能的损害。
, 百拇医药
高动力循环 高动力循环是肝硬化另一个重要并发症。已知心脏可由于长期保持高心输出量而致负荷过重发生心肌收缩功能损害。但肝硬化高动力循环是否可导致肝硬化心肌病的发生仍有争议。Battarbee HD等人[14，15]发现PVS大鼠呈显著的心肌收缩力损害。AR功能亦有改变，主要是G-调节蛋白功能或表达异常。而AR密度、亲合力、AC未见异常。由于PVS模型可造成明显的高动力循环，肝脏损害则较轻，所以以上表明高动力循环可能参与了肝硬化心肌病的发生。但Lee SS等人[7，16]的研究却得出相反的结论，他们在PVS大鼠中未发现任何异常，造成以上差异的原因还需进一步的研究。
内毒素-细胞因子-一氧化氮(NO) 已知肝硬化常有内毒素、多种细胞因子及NO水平的升高，而近来较多的研究证明内毒素及众多的细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、INFγ等)可通过NO的介导而产生负性肌力作用。
已有研究[17，18]证实NO与肝硬化的心肌损害密切相关，运用NOS抑制剂可以显著提高BDL大鼠心肌的收缩力。Liu H[18]运用RT-PCR、Westernblots等方法发现BDL大鼠心肌中NOS-2大量表达，从而提示NOS-2在肝硬化心肌病中的重要作用。NOS-2可以在心肌细胞、血管平滑肌细胞、心肌中浸润的炎症细胞等诱导表达，产生大量NO通过自分泌/旁分泌方式引起心肌抑制。
, 百拇医药
NO负性肌力作用的机制仍不清楚。NO可激活鸟苷酸环化酶(SGC)，使cGMP产生增加，后者通过以下机制产生负性肌力作用：①激活cGMP刺激性磷酸二脂酯(PDE-2)降低cAMP水平。②活化cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)致钙内流减少。PKG也可使心肌收缩蛋白磷酸化，降低肌丝对钙离子的敏感性而加速舒张。此外，NO可通过凋亡促进心肌细胞死亡而抑制心肌功能。其他的非cGMP机制包括：NO与血红素蛋白、非血红素铁的相互作用；NO作用于靶信号蛋白、酶的巯基；NO作用于离子通道等。
肝硬化心肌病与临床
由于肝硬化心肌病的临床表现不明显以及很少发生心功能衰竭，故临床上很少引起人们的关注。然而随着某些治疗手段的采用，肝硬化心肌病的重要性已逐渐为人们所认识。
TIPSS作为一种损伤性相对较小的门体分流手段，能有效地治疗肝硬化的并发症如食道静脉曲张破裂出血和腹水。然后近来研究表明TIPSS会加重业已存在的高动力循环，造成心脏前负荷增加及肺动脉高压。已有报道[19]既往无心血管疾病史的肝硬化患者行TIPSS术后出现了高输出性充血性心力衰竭。此外，肝移植也会通过多种机制影响心功能，肝移植术后因心功能衰竭死亡者高达总死亡人数的7.3%[20]。上述结果表明肝硬化的心肌病已成为一个不容忽视的问题。
, 百拇医药
总之，肝硬化心肌的研究正处于起步阶段，随着认识的不断深入，将更有利于我们全面、细致地对肝硬化诸多并发症进行治疗。
参考文献
1，Ma Z.Cirrhotic cardiomopathy:Getting to the heart of the matter.Hepatology,1996，24(2)∶451-459.
2，Pozzi M.Evidence of functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic patients with and without ascites.Hepatology,1997,26(5)∶1131-1137.
3，Grose RD.Exercise-induced left ventricular dysfunction in alcoholic and non-alcoholic cirrhosis.J Hepatol,1995,18∶326-332.
, http://www.100md.com
4，Laffig K.Altered cardiovacular responsiveness to active tilting in nonalcoholic cirrhosis.Gastroenterology,1997,113∶8.
5，Epstein SK.Analysis of impaired exercise capacity in patients with cirrhosis.Dig Dis Sci,1998,43(8)∶1701-1707.
6，王爱鱼.肝硬化所致心脏损害——附96例尸解分析.中华消化杂志，1998，18(3)∶184.
7，Lee SS.Desentization of myocardial
-adrenergic receptors in cirrhotic rats.Hepatology,1990,12(3)∶481-485.
, http://www.100md.com
8，Ma Z.Role of altered-adrenergic receptor signal transduction in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in rats.Gastroenterology,1996,110∶1191-1198.
9，Jaun DN.Cardiac muscarinic receptor function in rats with cirrhotic cardiomyopathy.Hepatology,1997,25(6)∶1361-1365.
10，Ma Z.Membrane physical properties determine cardiac-adrenergic receptor function in cirrhotic rats.Am J Physiol,1994,267∶G87-93.
, 百拇医药
11，Ma Z.Effects of altered cardiac membrane fluidity on beta-adrenergic receptor signaling in rats with cirrhotic cardiomyopathy.J Hepatol,1997,26(4)∶904-912.
12，Binah O.Obstructive jaundice blunts myocardial contractile response to isoprenaline in the dog:a clue to the susceptibility of jaundiced patients in shock? Clin Sci Lond,1985,69∶647-653.
13，Ma Z, Zhang Y, Huet DM，et al.Differential effects of jaundice and cirrhosis on beta-adrenoceptor signaling in three rats models of cirrhotic cardiomyopathy.J Hepatol,1999,30(3)∶485-491.
, 百拇医药
14，Battarbee HD.Portal vein stenosis and cardiac impirment.Gastroenterology,1993,104∶875A.
15，Zavec JH.Cardiac-adrenoceptor-effector coupling in portal vein-stenosed rats.Am J Physiol,1995,268∶G410-415.
16，Ma Z.Cardiac plasma membrane physical properties and β-adrenergic receptor function are unrelated in portal hypertension rats.Hepatology,1995,22∶186-193.
, 百拇医药
17，Van Obbergh L.Cardiac modifications occurring in the ascites rat with billiary cirrhosis are nitric oxide related.J Hepatol,1996,24(6)∶747-752.
18，Liu H.Cardiac impairment associated with nitric oxide overproduction in bile duct ligated rats.Hepatology [Ab],1998,28(4pt2)∶449A.
19，Bravermean AC, Steiner MA, Dicus D，et al.High output congestive heart failure following transjugular intrahepatic portal systemic shunting.Chest,1995,107∶1467-1469.
20，Rayes N.Cause of death after liver transplantation:a analysis of 41 cases in 382 patients.Zentralbl Chir,1995,120(6)∶435-438.
(1999-11-08 收稿), 百拇医药
单位：张鹏宇(上海市第一人民医院 200080 上海)；王天才(华中科技大学同济医院 430030 武汉)
关键词：
德国医学000513 肝硬化常存在着潜在的心肌损害，这在静息时并不明显，但在应激时(生理的或病理的)，心肌收缩功能的损害就会表现出来，该现象被称为肝硬化心肌病[1]。关注心脏本身将使我们对肝硬化的病理生理机制有进一步的了解，而且对我们的临床工作有重要的指导意义。国内该领域的报道甚少，本文就肝硬化心肌病的研究现状作一简述。
肝硬化患者心肌损害的特点
1.临床表现不突出，多为潜在的或亚临床的[1],很少发展为心功能衰竭。这可能是由于肝硬化时周围血管扩张降低了心脏后负荷，从而掩盖了心功能衰竭的表现。
, 百拇医药
2.有房室扩张或肥厚[2]，以及肺动脉高压。
3.在基础水平，主要表现为心脏舒张功能受损[2]，而收缩功能正常甚至增强。这可能具有一定的病理生理意义，因为在某些疾病，如高血压，舒张功能受损往往是心肌病变的早期表现。
4.应激时肝硬化心肌变力性的下降：已有众多的研究通过多种指标(LVEF、PEP/LVET、CO、CI等)证实在不同的应激条件下(运动[3]、体位改变[4]等)，均有肝硬化心肌收缩性的减低。
5.应激时肝硬化心肌变时性的减低：表现在相同应激条件下，肝硬化患者的心率不能相应的增加。有报道[5]运动时肝硬化患者的最快心率少于预期的85%。
由于整体研究难以排除心肌以外因素的参与(如肝硬化时常有心血管自主神经功能损害[3])，以上可能仅是肝硬化心肌损害的间接证据。
, 百拇医药
6.肝硬化心肌的病理改变：主要有心肌肥厚和超微结构的改变，后者包括心肌细胞肿胀、纤维化、渗出、核空泡变性和色素沉着。国内报道[6]了96例肝硬化患者尸检结果，其中有39例(40.5%)有心肌间质充血水肿或点状出血、心肌纤维断裂等改变。
动物实验
在各种肝硬化和门脉高压动物模[7～9，14]中都已发现心肌功能的损害。其中BDL模型(胆管结扎模型)由于具备肝硬化心肌病的典型表现，又不引入外源性毒物或药物，所以被广泛用于这方面的研究。Lee SS[7]发现为使基础心率提高50次/min，BDL大鼠要比健康大鼠需要大剂量的异丙肾上腺素，且达到的最大心率亦显著减低。Ma Z[8]利用游离的左心室乳头肌发现BDL大鼠心肌收缩力显著下降，这都证明BDL存在着心肌变时性和变力性的下降。
然而动物模型[8]的病理检查并未发现任何异常。这可能是由于相对短的选模时间不足以造成明显的心肌组织结构改变。
, 百拇医药
发病机制
酒精 早年的研究主要集中在酒精性肝硬化方面，认为酒精对心肌细胞的毒性作用是心肌病发生的主要原因。然而近来的研究证实肝硬化本身就可造成心肌损害，且酒精性心肌损害系乙醛类物质对心肌收缩蛋白合成的干扰所致，不同于肝硬化心肌病，所以酒精并非肝硬化心肌病的病因。
肾上腺受体(AR)及信息通路的异常 心肌和AR受体后信息通路在调节心肌收缩功能中起关键作用，它们由AR、调节蛋白及腺苷酸环化酶(AC)3部分组成。当激动剂与AR结合后，该受体即被激活，激素受体复合物连接到激活型G-调节蛋白时，即与GTP相结合于as亚基，之后，受体将与受体-G调节蛋白复合物中分离。G-调节蛋白也分离为asGTP和r亚基。asGTP的升高进一步激活cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)，后者特异性磷酸化-系列蛋白最终致心肌收缩。
已有报道[7，10]证实BDL大鼠心肌BAR密度下降，AR的亲合力不变。CIC(四氯化碳模型)也有类似的结果。现已证实失代偿期肝硬化病人淋巴细胞AR下调，因为淋巴细胞与心肌细胞AR有很好的相关性，故提示AR密度的下降可能造成了心肌功能损害。这种AR密度的下降可能是由于肝硬化时持续增高的去甲肾上腺素使AR内移、分离和下调所致。
, 百拇医药
Ma Z[8，11]分别在两个不同的研究中都证实肝硬化大鼠在各个水平的刺激下(AR、G-调节蛋白、AC水平)cAMP产生物减少，还发现Gsa和Gi2a表达显著降低。由于Gsa的重要作用，Gsa表达减少会使cAMP产生减少，心肌收缩性降低。Gi2a的改变可能仅仅是适应性反应。这种在AR及信息通路上多个水平的异常可能是肝硬化心肌病发生的重要机制。
细胞膜物理特性的改变 细胞膜主要由蛋白质和脂类组成。膜的流动性是生物膜的基本特征，适当的流动性为生物膜各种正常功能所必需，脂双层是生物膜最基本的结构，其中固醇分子安插在磷脂分子中，与磷脂的烃键相互作用，对脂双层流动性影响最大。
Ma Z[10]发现BDL大鼠心肌细胞膜流动性明显下降，伴有异丙肾上腺素刺激下的cAMP产生减少。当膜的流动性恢复正常后，cAMP产生也可增高，但不影响G-调节蛋白和AC水平的cAMP产生[11]。
, http://www.100md.com
肝硬化心肌细胞膜流动性的降低可能是由于血中胆固醇水平的升高和卵磷脂胆固醇酰基转移活性的下降致膜中胆固醇含量升高所致，膜流动性的下降可能干扰了AR与G-调节蛋白的耦联过程而参与了肝硬化心肌病的发生。
其他植物神经受体系统 心室肌中只有M2型毒蕈碱受体，M2R的生理作用主要是拮抗AR的兴奋作用。它通过激活Gia进而抑制AC减少cAMP产生而发挥心肌抑制作用。Jaue DNA[9]试图证明M2R活性过高参与了肝硬化心肌病的发生，但实验结果并不支持。
α1AR(α1肾上腺素受体)也对心肌收缩功能有调节作用。它可激活磷酶C产生第二信使甘油二酯和三磷酸肌醇促使心肌收缩，然而迄今为止尚无有关α1AR在肝硬化心肌病中的研究。
胆汁酸盐 胆汁酸盐在肝硬化病人和BDL模型中均升高。Biah[12]在慢性胆管结扎和胆总管腔静脉吻合术狗中均发现心肌对异丙肾上腺素反应性的下降。由于后一种模型仅有胆血症而无肝硬化，所以证实胆血症本身就可造成心肌收缩性的下降。此外，在游离的大鼠心室乳头肌和培养的心肌细胞中均证实胆汁酸有负性肌力作用。黄疸病人也存在着左心室收缩功能的损害。胆汁酸盐可能干扰了钙离子通道和抑制腺苷酸环化酶而影响了心肌的收缩性。但胆汁酸盐只是众多影响因素之一，因为有研究[13]利用胆管结扎+胆管空肠吻合术的模型排除了胆汁酸盐的作用，证实肝硬化本身就可造成心肌收缩功能的损害。
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高动力循环 高动力循环是肝硬化另一个重要并发症。已知心脏可由于长期保持高心输出量而致负荷过重发生心肌收缩功能损害。但肝硬化高动力循环是否可导致肝硬化心肌病的发生仍有争议。Battarbee HD等人[14，15]发现PVS大鼠呈显著的心肌收缩力损害。AR功能亦有改变，主要是G-调节蛋白功能或表达异常。而AR密度、亲合力、AC未见异常。由于PVS模型可造成明显的高动力循环，肝脏损害则较轻，所以以上表明高动力循环可能参与了肝硬化心肌病的发生。但Lee SS等人[7，16]的研究却得出相反的结论，他们在PVS大鼠中未发现任何异常，造成以上差异的原因还需进一步的研究。
内毒素-细胞因子-一氧化氮(NO) 已知肝硬化常有内毒素、多种细胞因子及NO水平的升高，而近来较多的研究证明内毒素及众多的细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、INFγ等)可通过NO的介导而产生负性肌力作用。
已有研究[17，18]证实NO与肝硬化的心肌损害密切相关，运用NOS抑制剂可以显著提高BDL大鼠心肌的收缩力。Liu H[18]运用RT-PCR、Westernblots等方法发现BDL大鼠心肌中NOS-2大量表达，从而提示NOS-2在肝硬化心肌病中的重要作用。NOS-2可以在心肌细胞、血管平滑肌细胞、心肌中浸润的炎症细胞等诱导表达，产生大量NO通过自分泌/旁分泌方式引起心肌抑制。
, 百拇医药
NO负性肌力作用的机制仍不清楚。NO可激活鸟苷酸环化酶(SGC)，使cGMP产生增加，后者通过以下机制产生负性肌力作用：①激活cGMP刺激性磷酸二脂酯(PDE-2)降低cAMP水平。②活化cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)致钙内流减少。PKG也可使心肌收缩蛋白磷酸化，降低肌丝对钙离子的敏感性而加速舒张。此外，NO可通过凋亡促进心肌细胞死亡而抑制心肌功能。其他的非cGMP机制包括：NO与血红素蛋白、非血红素铁的相互作用；NO作用于靶信号蛋白、酶的巯基；NO作用于离子通道等。
肝硬化心肌病与临床
由于肝硬化心肌病的临床表现不明显以及很少发生心功能衰竭，故临床上很少引起人们的关注。然而随着某些治疗手段的采用，肝硬化心肌病的重要性已逐渐为人们所认识。
TIPSS作为一种损伤性相对较小的门体分流手段，能有效地治疗肝硬化的并发症如食道静脉曲张破裂出血和腹水。然后近来研究表明TIPSS会加重业已存在的高动力循环，造成心脏前负荷增加及肺动脉高压。已有报道[19]既往无心血管疾病史的肝硬化患者行TIPSS术后出现了高输出性充血性心力衰竭。此外，肝移植也会通过多种机制影响心功能，肝移植术后因心功能衰竭死亡者高达总死亡人数的7.3%[20]。上述结果表明肝硬化的心肌病已成为一个不容忽视的问题。
, 百拇医药
总之，肝硬化心肌的研究正处于起步阶段，随着认识的不断深入，将更有利于我们全面、细致地对肝硬化诸多并发症进行治疗。
参考文献
1，Ma Z.Cirrhotic cardiomopathy:Getting to the heart of the matter.Hepatology,1996，24(2)∶451-459.
2，Pozzi M.Evidence of functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic patients with and without ascites.Hepatology,1997,26(5)∶1131-1137.
3，Grose RD.Exercise-induced left ventricular dysfunction in alcoholic and non-alcoholic cirrhosis.J Hepatol,1995,18∶326-332.
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4，Laffig K.Altered cardiovacular responsiveness to active tilting in nonalcoholic cirrhosis.Gastroenterology,1997,113∶8.
5，Epstein SK.Analysis of impaired exercise capacity in patients with cirrhosis.Dig Dis Sci,1998,43(8)∶1701-1707.
6，王爱鱼.肝硬化所致心脏损害——附96例尸解分析.中华消化杂志，1998，18(3)∶184.
7，Lee SS.Desentization of myocardial
-adrenergic receptors in cirrhotic rats.Hepatology,1990,12(3)∶481-485., http://www.100md.com
8，Ma Z.Role of altered
-adrenergic receptor signal transduction in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in rats.Gastroenterology,1996,110∶1191-1198.9，Jaun DN.Cardiac muscarinic receptor function in rats with cirrhotic cardiomyopathy.Hepatology,1997,25(6)∶1361-1365.
10，Ma Z.Membrane physical properties determine cardiac
-adrenergic receptor function in cirrhotic rats.Am J Physiol,1994,267∶G87-93., 百拇医药
11，Ma Z.Effects of altered cardiac membrane fluidity on beta-adrenergic receptor signaling in rats with cirrhotic cardiomyopathy.J Hepatol,1997,26(4)∶904-912.
12，Binah O.Obstructive jaundice blunts myocardial contractile response to isoprenaline in the dog:a clue to the susceptibility of jaundiced patients in shock? Clin Sci Lond,1985,69∶647-653.
13，Ma Z, Zhang Y, Huet DM，et al.Differential effects of jaundice and cirrhosis on beta-adrenoceptor signaling in three rats models of cirrhotic cardiomyopathy.J Hepatol,1999,30(3)∶485-491.
, 百拇医药
14，Battarbee HD.Portal vein stenosis and cardiac impirment.Gastroenterology,1993,104∶875A.
15，Zavec JH.Cardiac
-adrenoceptor-effector coupling in portal vein-stenosed rats.Am J Physiol,1995,268∶G410-415.16，Ma Z.Cardiac plasma membrane physical properties and β-adrenergic receptor function are unrelated in portal hypertension rats.Hepatology,1995,22∶186-193.
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17，Van Obbergh L.Cardiac modifications occurring in the ascites rat with billiary cirrhosis are nitric oxide related.J Hepatol,1996,24(6)∶747-752.
18，Liu H.Cardiac impairment associated with nitric oxide overproduction in bile duct ligated rats.Hepatology [Ab],1998,28(4pt2)∶449A.
19，Bravermean AC, Steiner MA, Dicus D，et al.High output congestive heart failure following transjugular intrahepatic portal systemic shunting.Chest,1995,107∶1467-1469.
20，Rayes N.Cause of death after liver transplantation:a analysis of 41 cases in 382 patients.Zentralbl Chir,1995,120(6)∶435-438.
(1999-11-08 收稿), 百拇医药