耐激素性前列腺癌的化学治疗
作者：胡志全(译) 叶章群(校)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000519Chemotherapie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom
B.Biedermann, M.Pless, R.Herrmann
Abteilung für Onkologie,Department Innere Medizin,Kantonsspital
Universitätskliniken,Petersgraben 4,CH-4031 Basel,Switzerland
, http://www.100md.com
前列腺癌(PCa)是男性第二位最常见的肿瘤死亡原因。由于绝大多数患者采用激素进行治疗，所以也多死于非激素依赖性前列腺癌(HRPC)。尽管这类疾病很多，但对外科或药物去势后肿瘤进展的患者根本没有公认的治疗标准，而且对激素治疗后全身治疗的选择这一问题历来都是紧迫的。长期以来细胞毒化疗对PCa作用甚微，无数过去的治疗研究结果令人失望，其客观有效率常低于10%。但是最近5年来除了完善方法学规则外，主要通过已知的细胞抑制剂重新联合进行治疗并取得了一些充满希望的结果。
激素耐受的肿瘤生物学和机制
象正常的前列腺组织那样，大多数未经治疗的前列腺癌是激素依赖的：雄激素撤除可导致细胞凋亡。在肿瘤细胞克隆中激素依赖性PCa的进展是与许多遗传改变相关。如免疫组化证实原癌基因bcl-2与激素耐受有对应关系。Visakorpi及同事发现23例HRPC活检标本中有7例有雄激素受体基因扩增，而这些病人在治疗开始前并不存在此现象。一种直接的临床关系是证实雄激素受体基因存在点突变。Taplin及同事证实10例被检查的HRPC组织中有5例发生同样的突变，且突变点均位于激素结合的区域。在5例突变的受体组织中有2例不再对雄激素，而是对雌激素和孕激素产生效果。
, 百拇医药
耐激素性PCa治疗研究的方法学问题
对HRPC实施和阐明临床研究由于该病本身特异的方法学问题而更加困难。对它的理解不仅仅是判断科学工作的先决条件，也有助于我们临床日常工作中对病人的护理。对35例专家的调查表明，研究中入选标准和终极目标的定义都是不同的。表1中概括了最重要的方法学问题。
治疗研究中不同的入选标准 临床研究中入选标准差异很大。在比较病人组群和治疗结果时应考虑这一因素。
表1 耐激素性PCa化疗研究的方法学问题 1
病人群体的异质性
“耐激素性”定义的不统一
预处理
年龄，总的发病率
, http://www.100md.com
预后因素(一般状况、Hb、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶)
双维可测量定性只对有骨骼转移
2
终极目标的不同定义
总生存状况
肿瘤进展
PSA水平下降(50%∶80%)
骨骼同位素扫描的变化(损害处数量比强度)
可测量的肿瘤(WHO标准)
产生疗效的期限/肿瘤进展的时间
PSA水平升高
, 百拇医药
全身骨扫描发现新的损害
新的症状
疼痛/生存质量
生存质量评分
疼痛评级
镇痛剂使用
3
被忽视的同期激素治疗
类固醇作为化疗的合并用药(顺铂、Taxol、苏拉明)
化疗开始时抗雄激素撤除
大多数PCa病人是老年人，相应地其总发病率也高。对精神状态较好的年轻病人化疗取得的结果，尤其是化疗的毒性作用可维持应用到年龄较大的病人身上。除了年龄和伴随疾病外，预处理和前列腺癌的扩散程度也影响病人对治疗的耐受。大剂量放疗和骨髓癌变由于骨髓储藏功能减弱而使细胞毒治疗更加困难。
, http://www.100md.com
“耐激素性”这一概念应用并不统一，且在许多研究中并无明确的定义。严格地讲“耐激素性”PCa应对任何激素均产生耐受。与此相反，“耐雄激素性”癌这一概念的描述应是：尽管外周血循环中睾酮达到去势水平，但肿瘤仍继续增生。但这类肿瘤对“二线”激素治疗或对抗雄激素药物撤除能产生好的效果。最后对前列腺癌其它概念的解释，如应用单一抗雄激素治疗，虽然雄激素水平正常，但肿瘤仍进展生长，这类肿瘤仍称之为“耐激素性”。
由于大多数HRPC常只有骨转移而没有其它客观的疾病表现，所以运用传统反应标准来选择病人进行研究很有可能将这些病人检查为其它的肿瘤。
终极目标的定义 35位国际专家认为：在HRPC治疗研究中总生存时间是最重要的终极目标。这并非没有问题，因为在随机对照研究中迄今为止并没有证明通过“二线”激素治疗或化疗能改善生存时间，所以便形成了这样的危险，即在强调阴性研究结果的同时而忽视了重要的辅助治疗目的。
, http://www.100md.com 在尽可能减轻病人负担的情况下，努力改善疾病症状作为治疗目的，这一观点在PCa研究中被越来越多的方案作为辅助终极目标。已成功应用的有病人精神状况的评判、生存质量、疼痛和镇痛剂应用的不同评级。在对35位专家的调查中，疼痛的评级得到比生存质量较好承认(70%∶52%)。对应根据WHO反应标准用双维测量肿瘤表现是确定无疑的。但在骨同位素扫描中要证明肿瘤存在应答是非常困难的。只有60%的专家认为这种方法是合适的，其中大多数要求应答受损处数量至少减少50%。同位素骨扫描中受损强度的减少得不到大多数专家的承认。
PSA作为治疗应答简单确定的指标得到广泛应用。通常将PSA水平至少下降50%才定义为部分缓解，有部分作者要求为75%或80%。体外实验表明，PSA水平下降并不必紧随肿瘤消退而出现，而且在前瞻性随机研究中将PSA代替生存时间作为终极目标并不合法。除了临床治疗结果外，PSA下降仅能反映肿瘤生物学行为较好。毕竟不同的Ⅱ期化疗研究回顾性分析显示PSA应答有较好的总生存时间。Scher等从Ⅱ期研究中得出的预后模型，即PSA下降≥75%，与延长的总生存时间存在对应关系。
, 百拇医药
应答期限作为重要的终极目标得到公认，但这些参数的改变明显依赖于定义。专家们证实同样的PSA波动曲线应答期限在21～98天之间。按标准规则要求，综合试验、临床、骨同位素扫描、临床生化的检查形成应答标准是行不通的。大多数临床研究者希望肿瘤应答在骨骼、肿瘤可测量性缩小、临床症状改善和PSA动态上各有其独立表现。
被忽视的同期类固醇治疗 糖皮质激素能诱导HRPC缓解，这增加了类固醇作为联合用药来减轻非耐受反应，避免出现肾上腺皮质功能衰竭的非对照研究的解释难度。
1993年Kelly和Scher报道，36例进展期PCa病人在撤除非类固醇类抗雄激素药缓退瘤后，有10例出现PSA水平下降至少50%。进一步研究亦证实这一结果并证明类似的效应也可发生在撤除其它的激素或抗激素治疗。临床观察到，每个雄激素受体拮抗剂在疾病病程中都能参与竞争，这在Talpin及同事的研究中得到明确的病理生理解释。自从首次发现缓退瘤撤除综合征后的几年里，在研究时开始治疗前撤除抗雄激素已成为标准，而较早期的研究并未考虑到撤除综合征，以今天的观点看还是有其局限性。
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肿瘤进展继续激素治疗的意义
文献中并无记载在去势治疗后肿瘤发生进展的进一步处理。而再次激素治疗病人应答率在0%～20%之间，与化疗的范围相似。迄今并没有开展随机对照研究，以致应优先采取哪种治疗方式这一问题并不能简单回答，而必须根据个体来决定。对经手术或药物性睾丸切除后有较长缓解的病人对再次激素治疗产生效果的机率较大，而对那些已经出现PSA升高或首次出现临床症状的病人是否应进行治疗尚未明确。
有作者推荐，对未行睾丸切除的病人采取药物性去势治疗能延长生命。从个案报道和部分研究中可得出HRPC至少部分是通过雄激素刺激的。事实上两组数百病例参加的回顾性研究表明，在HRPC撤除LH-RH激动剂时，根本不存在什么不好。由于治疗费用高，所以对这一问题进行前瞻性检验是最理想的。如上所述，所有用于去势治疗的激素和抗激素，特别是抗雄激素应该在进行其它治疗前撤除并等待可能出现的结果。由于缓退瘤半衰期较短，4周即可，而Bicalutamide停用后必须等待8周。只有在开始抗雄激素治疗的同时行睾丸切除，产生应答的机会才最大。
, 百拇医药
耐激素性PCa的化疗研究
由于上面讨论的方法上的原因，下面主要概述新治疗研究的结果。
雌二醇氮芥的联合化疗 雌二醇氮芥是稳定的雌二醇和氮芥结合物。有抗微管作用和干扰细胞核基质。尽管常作为首选化疗药物，但单一药物治疗的结果令人失望，有效率低于10%，并不比其它细胞抑制药的效果好。令人鼓舞的是各种体外研究发现，雌二醇氮芥与其它的抗微管细胞抑制剂之间以及雌二醇氮芥与V16之间均有协同效应，当然这种联合用药须在临床试验中进行检验。
在Ⅱ期研究中，Pienta等用雌二醇氮芥和低剂量V16每日口服给药，在门诊联合治疗。除了PSA水平明显下降(≥50%)外，42例病人中有一半以上病人值得注意，其中9/18例显示病情有明显好转，6/24例骨转移患者骨扫描显示受损处数量减少。对执行的方案患者均能很好耐受。最重要的不良反应除脱发外，就是白细胞减少和血小板减少。一意大利研究小组也证实了同样的结果和类似的反应率。
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不同的研究集中在雌二醇氮芥和长春花碱联合抗微管治疗。方案简单，每日口服雌二醇氮芥，每周静脉应用长春花碱。Hudes等的结果是，36例病人有11例出现PSA应答(下降≥50%)，3～4级毒性反应很少发生。Seidmann及同事也报道了类似的结果。Hudes及同事在一前瞻性随机研究中将其治疗方案与长春花碱单一用药治疗192例病人进行比较。至今以摘要发表的结果是目前唯一可供使用的有关雌二醇联合治疗的Ⅲ期资料。报道肿瘤无进展时限显著延长，中位生存时间联合组较长(11.9个月∶9.2个月)，但两组间无显著差异。
尽管泰素(Paclitaxe)单一用药治疗HRPC结果令人失望，但由于上述体外资料其与雌二醇氮芥联合用药需要检验。为了模拟长时间暴露的细胞培养条件，泰素按120mg/m2经过96h静脉应用。32例病人有17例发生PSA应答(≥50%)，9例有4例明显好转，严重不良反应少见。
联合Anthrazyklinen或Mitoxantron化疗 Tannock及同事在一非常令人瞻目的随机研究中将Mitoxantron加强的松和强的松单一治疗进行比较并选择疼痛减轻作为主要的终极目标。在化疗组与非对照组中，23/80例对10/81例病人取得了疗效。应答期限是43周对18周，化疗组明显延长，但两组总的生存状况并无差别，这可能主要由于对照组治疗无效者有“交叉覆盖”。在这一研究中必须指出的是它不是按双盲法进行的，这样由于主观评价设置的终极目标可能特别重要。
, 百拇医药
每周给予Anthrazyklinen是一简单、较好耐受的治疗选择。Francini等在一72例病人的随机研究中比较了Epirubicin(30mg/m2)和Doxorubicin(25mg/m2)。按临床、生化实验和放射的标准两治疗组间的应答率(37%对33%)没有差别，但令人惊奇的是中位生存期在Epirubicin组明显增高(12.5个月∶8.8个月，P=0.042)。作者推测最有可能的原因是由于Doxorubicin组骨髓和心脏毒性作用增多，给药疗程较少所致。
Small等在一Ⅰ/Ⅱ期研究中联合应用Doxorubicin(40mg/m2)和剂量从800ml/m2递增到2000ml/m2的Cyclophosphamid。结果16/35例病人出现PSA应答(下降≥50%)，5/15例病人部分缓解。PSA应答病人的中位生存期是23个月比7个月。依赖于剂量的毒性作用是中性粒细胞减少，最大可耐受剂量在无骨盆照射的病人达1600mg/m2，在有骨盆照射者为1200mg/m2。
, 百拇医药
酮康唑是细胞色素P450抑制剂，大剂量可阻止肾上腺合成类固醇。此外，它还对MDR有作用。Sella及同事联合应用Doxorubicin(20g/m2)及每周口服酮康唑(1200mg/d)化疗。38例病人中可观察到21例出现PSA应答。7/12例可测量疾病显示部分缓解。不良反应使45%的病人住院。最常见的并发症是临床上严重的肾上腺危象(63%)。此外许多病人有口腔炎和手脚综合征。39例HRPC病人在治疗开始时停用缓退瘤，46%的病人有较好的应答。
苏拉明(Suramin) Suramin能抑制非激素依赖性PCa细胞内不同生长因子的信号传导，尤其是EGF，同时它还能抑制肾上腺类固醇的合成。各种Ⅰ、Ⅱ期研究表明Suramin对HRPC有临床作用。在一摘要中记录了458例病人Ⅲ期研究资料，Suramin和氢化可的松与氢化可的松单一用药治疗进行双盲对照。Suramin明显优于安慰剂组：疼痛减轻是43%∶28%，出现50%PSA应答是32%∶16%，毒副作用较小。
, 百拇医药
是否化疗
在讨论的文章里所描述的部分联合化疗有较高的反应率表明，HRPC并不象几年前认识的那样对细胞抑制剂有对抗。在可能得出确定的结论甚至普遍适用的治疗方案之前，必须将非常有意义的新方案通过前瞻性随机研究进行检验。在所列出的治疗方案中有一些是可行的或完整的，尚未公开发表。
对侵袭复发肿瘤、广泛内脏转移、与肿瘤大小相比PSA偏低的病人行细胞穿刺活检时常发现是神经内分泌分化的小细胞癌。与其它小细胞癌类似，此时用含铂的化疗可取得较高的缓解率。
对许多因年老和疾病引起的原发病患者化疗不被考虑。广泛进展伴大剂量放疗或骨髓耗竭的病人不适合于细胞毒治疗。但对一般情况好、有症状的病人应考虑及时采取辅助治疗的可能，特别是当继续激素治疗时产生应答的机率较小时，这主要是在首次激素治疗作用时间短暂或已经有过两次或更多次激素治疗失败者。, 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000519Chemotherapie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom
B.Biedermann, M.Pless, R.Herrmann
Abteilung für Onkologie,Department Innere Medizin,Kantonsspital
Universitätskliniken,Petersgraben 4,CH-4031 Basel,Switzerland
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前列腺癌(PCa)是男性第二位最常见的肿瘤死亡原因。由于绝大多数患者采用激素进行治疗，所以也多死于非激素依赖性前列腺癌(HRPC)。尽管这类疾病很多，但对外科或药物去势后肿瘤进展的患者根本没有公认的治疗标准，而且对激素治疗后全身治疗的选择这一问题历来都是紧迫的。长期以来细胞毒化疗对PCa作用甚微，无数过去的治疗研究结果令人失望，其客观有效率常低于10%。但是最近5年来除了完善方法学规则外，主要通过已知的细胞抑制剂重新联合进行治疗并取得了一些充满希望的结果。
激素耐受的肿瘤生物学和机制
象正常的前列腺组织那样，大多数未经治疗的前列腺癌是激素依赖的：雄激素撤除可导致细胞凋亡。在肿瘤细胞克隆中激素依赖性PCa的进展是与许多遗传改变相关。如免疫组化证实原癌基因bcl-2与激素耐受有对应关系。Visakorpi及同事发现23例HRPC活检标本中有7例有雄激素受体基因扩增，而这些病人在治疗开始前并不存在此现象。一种直接的临床关系是证实雄激素受体基因存在点突变。Taplin及同事证实10例被检查的HRPC组织中有5例发生同样的突变，且突变点均位于激素结合的区域。在5例突变的受体组织中有2例不再对雄激素，而是对雌激素和孕激素产生效果。
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耐激素性PCa治疗研究的方法学问题
对HRPC实施和阐明临床研究由于该病本身特异的方法学问题而更加困难。对它的理解不仅仅是判断科学工作的先决条件，也有助于我们临床日常工作中对病人的护理。对35例专家的调查表明，研究中入选标准和终极目标的定义都是不同的。表1中概括了最重要的方法学问题。
治疗研究中不同的入选标准 临床研究中入选标准差异很大。在比较病人组群和治疗结果时应考虑这一因素。
表1 耐激素性PCa化疗研究的方法学问题 1
病人群体的异质性
“耐激素性”定义的不统一
预处理
年龄，总的发病率
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预后因素(一般状况、Hb、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶)
双维可测量定性只对有骨骼转移
2
终极目标的不同定义
总生存状况
肿瘤进展
PSA水平下降(50%∶80%)
骨骼同位素扫描的变化(损害处数量比强度)
可测量的肿瘤(WHO标准)
产生疗效的期限/肿瘤进展的时间
PSA水平升高
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全身骨扫描发现新的损害
新的症状
疼痛/生存质量
生存质量评分
疼痛评级
镇痛剂使用
3
被忽视的同期激素治疗
类固醇作为化疗的合并用药(顺铂、Taxol、苏拉明)
化疗开始时抗雄激素撤除
大多数PCa病人是老年人，相应地其总发病率也高。对精神状态较好的年轻病人化疗取得的结果，尤其是化疗的毒性作用可维持应用到年龄较大的病人身上。除了年龄和伴随疾病外，预处理和前列腺癌的扩散程度也影响病人对治疗的耐受。大剂量放疗和骨髓癌变由于骨髓储藏功能减弱而使细胞毒治疗更加困难。
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“耐激素性”这一概念应用并不统一，且在许多研究中并无明确的定义。严格地讲“耐激素性”PCa应对任何激素均产生耐受。与此相反，“耐雄激素性”癌这一概念的描述应是：尽管外周血循环中睾酮达到去势水平，但肿瘤仍继续增生。但这类肿瘤对“二线”激素治疗或对抗雄激素药物撤除能产生好的效果。最后对前列腺癌其它概念的解释，如应用单一抗雄激素治疗，虽然雄激素水平正常，但肿瘤仍进展生长，这类肿瘤仍称之为“耐激素性”。
由于大多数HRPC常只有骨转移而没有其它客观的疾病表现，所以运用传统反应标准来选择病人进行研究很有可能将这些病人检查为其它的肿瘤。
终极目标的定义 35位国际专家认为：在HRPC治疗研究中总生存时间是最重要的终极目标。这并非没有问题，因为在随机对照研究中迄今为止并没有证明通过“二线”激素治疗或化疗能改善生存时间，所以便形成了这样的危险，即在强调阴性研究结果的同时而忽视了重要的辅助治疗目的。
, http://www.100md.com 在尽可能减轻病人负担的情况下，努力改善疾病症状作为治疗目的，这一观点在PCa研究中被越来越多的方案作为辅助终极目标。已成功应用的有病人精神状况的评判、生存质量、疼痛和镇痛剂应用的不同评级。在对35位专家的调查中，疼痛的评级得到比生存质量较好承认(70%∶52%)。对应根据WHO反应标准用双维测量肿瘤表现是确定无疑的。但在骨同位素扫描中要证明肿瘤存在应答是非常困难的。只有60%的专家认为这种方法是合适的，其中大多数要求应答受损处数量至少减少50%。同位素骨扫描中受损强度的减少得不到大多数专家的承认。
PSA作为治疗应答简单确定的指标得到广泛应用。通常将PSA水平至少下降50%才定义为部分缓解，有部分作者要求为75%或80%。体外实验表明，PSA水平下降并不必紧随肿瘤消退而出现，而且在前瞻性随机研究中将PSA代替生存时间作为终极目标并不合法。除了临床治疗结果外，PSA下降仅能反映肿瘤生物学行为较好。毕竟不同的Ⅱ期化疗研究回顾性分析显示PSA应答有较好的总生存时间。Scher等从Ⅱ期研究中得出的预后模型，即PSA下降≥75%，与延长的总生存时间存在对应关系。
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应答期限作为重要的终极目标得到公认，但这些参数的改变明显依赖于定义。专家们证实同样的PSA波动曲线应答期限在21～98天之间。按标准规则要求，综合试验、临床、骨同位素扫描、临床生化的检查形成应答标准是行不通的。大多数临床研究者希望肿瘤应答在骨骼、肿瘤可测量性缩小、临床症状改善和PSA动态上各有其独立表现。
被忽视的同期类固醇治疗 糖皮质激素能诱导HRPC缓解，这增加了类固醇作为联合用药来减轻非耐受反应，避免出现肾上腺皮质功能衰竭的非对照研究的解释难度。
1993年Kelly和Scher报道，36例进展期PCa病人在撤除非类固醇类抗雄激素药缓退瘤后，有10例出现PSA水平下降至少50%。进一步研究亦证实这一结果并证明类似的效应也可发生在撤除其它的激素或抗激素治疗。临床观察到，每个雄激素受体拮抗剂在疾病病程中都能参与竞争，这在Talpin及同事的研究中得到明确的病理生理解释。自从首次发现缓退瘤撤除综合征后的几年里，在研究时开始治疗前撤除抗雄激素已成为标准，而较早期的研究并未考虑到撤除综合征，以今天的观点看还是有其局限性。
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肿瘤进展继续激素治疗的意义
文献中并无记载在去势治疗后肿瘤发生进展的进一步处理。而再次激素治疗病人应答率在0%～20%之间，与化疗的范围相似。迄今并没有开展随机对照研究，以致应优先采取哪种治疗方式这一问题并不能简单回答，而必须根据个体来决定。对经手术或药物性睾丸切除后有较长缓解的病人对再次激素治疗产生效果的机率较大，而对那些已经出现PSA升高或首次出现临床症状的病人是否应进行治疗尚未明确。
有作者推荐，对未行睾丸切除的病人采取药物性去势治疗能延长生命。从个案报道和部分研究中可得出HRPC至少部分是通过雄激素刺激的。事实上两组数百病例参加的回顾性研究表明，在HRPC撤除LH-RH激动剂时，根本不存在什么不好。由于治疗费用高，所以对这一问题进行前瞻性检验是最理想的。如上所述，所有用于去势治疗的激素和抗激素，特别是抗雄激素应该在进行其它治疗前撤除并等待可能出现的结果。由于缓退瘤半衰期较短，4周即可，而Bicalutamide停用后必须等待8周。只有在开始抗雄激素治疗的同时行睾丸切除，产生应答的机会才最大。
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耐激素性PCa的化疗研究
由于上面讨论的方法上的原因，下面主要概述新治疗研究的结果。
雌二醇氮芥的联合化疗 雌二醇氮芥是稳定的雌二醇和氮芥结合物。有抗微管作用和干扰细胞核基质。尽管常作为首选化疗药物，但单一药物治疗的结果令人失望，有效率低于10%，并不比其它细胞抑制药的效果好。令人鼓舞的是各种体外研究发现，雌二醇氮芥与其它的抗微管细胞抑制剂之间以及雌二醇氮芥与V16之间均有协同效应，当然这种联合用药须在临床试验中进行检验。
在Ⅱ期研究中，Pienta等用雌二醇氮芥和低剂量V16每日口服给药，在门诊联合治疗。除了PSA水平明显下降(≥50%)外，42例病人中有一半以上病人值得注意，其中9/18例显示病情有明显好转，6/24例骨转移患者骨扫描显示受损处数量减少。对执行的方案患者均能很好耐受。最重要的不良反应除脱发外，就是白细胞减少和血小板减少。一意大利研究小组也证实了同样的结果和类似的反应率。
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不同的研究集中在雌二醇氮芥和长春花碱联合抗微管治疗。方案简单，每日口服雌二醇氮芥，每周静脉应用长春花碱。Hudes等的结果是，36例病人有11例出现PSA应答(下降≥50%)，3～4级毒性反应很少发生。Seidmann及同事也报道了类似的结果。Hudes及同事在一前瞻性随机研究中将其治疗方案与长春花碱单一用药治疗192例病人进行比较。至今以摘要发表的结果是目前唯一可供使用的有关雌二醇联合治疗的Ⅲ期资料。报道肿瘤无进展时限显著延长，中位生存时间联合组较长(11.9个月∶9.2个月)，但两组间无显著差异。
尽管泰素(Paclitaxe)单一用药治疗HRPC结果令人失望，但由于上述体外资料其与雌二醇氮芥联合用药需要检验。为了模拟长时间暴露的细胞培养条件，泰素按120mg/m2经过96h静脉应用。32例病人有17例发生PSA应答(≥50%)，9例有4例明显好转，严重不良反应少见。
联合Anthrazyklinen或Mitoxantron化疗 Tannock及同事在一非常令人瞻目的随机研究中将Mitoxantron加强的松和强的松单一治疗进行比较并选择疼痛减轻作为主要的终极目标。在化疗组与非对照组中，23/80例对10/81例病人取得了疗效。应答期限是43周对18周，化疗组明显延长，但两组总的生存状况并无差别，这可能主要由于对照组治疗无效者有“交叉覆盖”。在这一研究中必须指出的是它不是按双盲法进行的，这样由于主观评价设置的终极目标可能特别重要。
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每周给予Anthrazyklinen是一简单、较好耐受的治疗选择。Francini等在一72例病人的随机研究中比较了Epirubicin(30mg/m2)和Doxorubicin(25mg/m2)。按临床、生化实验和放射的标准两治疗组间的应答率(37%对33%)没有差别，但令人惊奇的是中位生存期在Epirubicin组明显增高(12.5个月∶8.8个月，P=0.042)。作者推测最有可能的原因是由于Doxorubicin组骨髓和心脏毒性作用增多，给药疗程较少所致。
Small等在一Ⅰ/Ⅱ期研究中联合应用Doxorubicin(40mg/m2)和剂量从800ml/m2递增到2000ml/m2的Cyclophosphamid。结果16/35例病人出现PSA应答(下降≥50%)，5/15例病人部分缓解。PSA应答病人的中位生存期是23个月比7个月。依赖于剂量的毒性作用是中性粒细胞减少，最大可耐受剂量在无骨盆照射的病人达1600mg/m2，在有骨盆照射者为1200mg/m2。
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酮康唑是细胞色素P450抑制剂，大剂量可阻止肾上腺合成类固醇。此外，它还对MDR有作用。Sella及同事联合应用Doxorubicin(20g/m2)及每周口服酮康唑(1200mg/d)化疗。38例病人中可观察到21例出现PSA应答。7/12例可测量疾病显示部分缓解。不良反应使45%的病人住院。最常见的并发症是临床上严重的肾上腺危象(63%)。此外许多病人有口腔炎和手脚综合征。39例HRPC病人在治疗开始时停用缓退瘤，46%的病人有较好的应答。
苏拉明(Suramin) Suramin能抑制非激素依赖性PCa细胞内不同生长因子的信号传导，尤其是EGF，同时它还能抑制肾上腺类固醇的合成。各种Ⅰ、Ⅱ期研究表明Suramin对HRPC有临床作用。在一摘要中记录了458例病人Ⅲ期研究资料，Suramin和氢化可的松与氢化可的松单一用药治疗进行双盲对照。Suramin明显优于安慰剂组：疼痛减轻是43%∶28%，出现50%PSA应答是32%∶16%，毒副作用较小。
, 百拇医药
是否化疗
在讨论的文章里所描述的部分联合化疗有较高的反应率表明，HRPC并不象几年前认识的那样对细胞抑制剂有对抗。在可能得出确定的结论甚至普遍适用的治疗方案之前，必须将非常有意义的新方案通过前瞻性随机研究进行检验。在所列出的治疗方案中有一些是可行的或完整的，尚未公开发表。
对侵袭复发肿瘤、广泛内脏转移、与肿瘤大小相比PSA偏低的病人行细胞穿刺活检时常发现是神经内分泌分化的小细胞癌。与其它小细胞癌类似，此时用含铂的化疗可取得较高的缓解率。
对许多因年老和疾病引起的原发病患者化疗不被考虑。广泛进展伴大剂量放疗或骨髓耗竭的病人不适合于细胞毒治疗。但对一般情况好、有症状的病人应考虑及时采取辅助治疗的可能，特别是当继续激素治疗时产生应答的机率较小时，这主要是在首次激素治疗作用时间短暂或已经有过两次或更多次激素治疗失败者。, 百拇医药