乳腺癌——一种遗传性疾病?
作者：武忠弼(译)
单位：同济医科大学
关键词：
德国医学000424Brustkrebs—ein genetischer Unfall?
Eva-Maria Grischke
Universitäts-Frauenklinik,Voβstraβe 9，D-69115 Heidelberg, Germany
乳腺癌是妇女一种最常见的肿瘤，大约有1/10的妇女罹患这一恶性疾病，它的发生是一个复杂的过程，有许多外源性和内源性因素参与了这一过程。近10年来已证实多种基因的变异可导致遗传性(但也有非遗传性)乳腺癌的发生。多数乳腺癌是非遗传性的，但有5%～10%的乳腺癌病例，确是因为遗传的易感性而患病的。这些女患者具有遗传带来的变异，即基因突变，使她们容易发生癌症。其遗传模式相当于常染色体显性遗传，也就是说这一遗传特性将会遗传给50%的后代。
, http://www.100md.com
带有这种乳腺癌遗传特性的家族，其特征是这些家族中有许多人将会罹患乳腺癌，并且出现在年龄较轻时，两侧乳腺出现癌瘤者也并不罕见，而且，往往还可同时伴有其他肿瘤，尤其是卵巢癌。
与这种易感性或患病倾向有关的，主要是BRCA1和BRCA2两种基因，它们属于所谓的肿瘤抑制基因，其作用是防止细胞发生无限制的增生。如果这两种基因使有关细胞内肿瘤抑制基因的副本(等位基因)发生了变异(突变)，则后者将失去其肿瘤抑制作用，癌瘤将会发生。遗传性(继承性)癌症患者一个等位基因的突变将被遗传给后代，其第二等位基因的突变则将会在患者的生存期中因外源性因素而发生。BRCA1或BRCA2基因突变是约2/3家族性乳腺癌发生的原因。目前认为，至少还有一个迄今尚不了解的第三个基因与遗传性乳腺癌的易感性有关。BRCA1基因位于第17号染色体上，BRCA2基因则位于第13号染色体上。两个基因均很大，它们乃由100?000个以上碱基对组成，除负责细胞增生的调控外，尚参与对遗传物质的修复。业已证明，这两种基因的突变，集中出现于一定的人群，例如东欧犹太人或爱尔兰人。不同的突变，显著地影响着各个人的患癌危险性。现已发现，各个碱基对有着400种以上的不同变异。一个带有BRCA1或BRCA2基因突变的妇女，在70岁以前患乳腺癌的机率估计为80%，患卵巢癌的机率在具BRCA1突变者约为50%，而在具BRCA2突变者则低10%～20%。此数字源于有许多患者的高危家族。患病危险性与上述突变有关，并在不同家族呈现显著差异，例如在以色列家族，其常见的BRCA2基因突变及患乳腺癌的危险性仅35%，而在东欧地区，BRCA1基因的突变率及患乳腺癌的危险性则高达约60%。对于大多数突变而言，其患病危险性目前还不能肯定。此外，BRCA2基因突变也可能与男性乳腺癌有关，大约5%的男性突变患者在70岁前发生乳腺癌。具显著的遗传性BRCA1或BRCA2基因突变的家族，患其他癌瘤者也增多，如肠癌、前列腺癌、胰腺癌及皮肤癌等。为了确定某患者体内是否有BRCA1或BRCA2基因突变存在，可采取和分离其周围血细胞，并应用不同的分子生物学技术，对其遗传物质DNA进行分析。其一是对两种基因中带有遗传信息的区域(编码区)进行全面的测序，即逐一检测其遗传信息；其二是检测是否在某一区域内有基因突变存在。如果在临床上发现某乳腺癌或卵巢癌患者有BRCA1或BRCA2基因突变，则应对她的健康家属进行检查，以查明其是否有患癌的危险性，即所谓预测性诊断。这种诊断是新的，能预测对这部分人们日后生活具有重要意义的结果，因此应将其纳入对她们在妇科、遗传和精神方面的照顾。
, 百拇医药
当然，对于检测结果的评价也并非无问题：首先，并非所有DNA序列的易感性均可与患癌倾向等同起来；其次，人们对基因型与表现型的关系尚知之不多，即尚难以预测哪种基因突变与何种临床表现(及何种危险性)有关。因此，目前对BRCA1及BRCA2的分析还不是标准的诊断方法，而只能为有关的科学研究提供参考。
1997年以来，人们进行了关于乳腺癌和卵巢癌的研究，并得到德国11所大学抗癌中心的支持。有关家族的患者和寻求咨询者，可在这里的肿瘤危险性门诊部，就患癌的可能性、分子遗传学检测的作用和限度、临床后果以及与之相关的精神心理等问题，与研究人员进行细致的讨论。这里能提供的帮助包括妇科、人类遗传、精神治疗等科室有经验医生的咨询，并可酌情采血对有关家族成员进行相应的基因诊断，目的是借助这些方法，尽可能仔细地对有关个体的患癌危险性，以及可能的临床后果等作出判断。
如果分子遗传学检测发现患癌的危险性增高，则可向患者提供强化的预防措施，包括医生检查和营养建议、自我检查乳腺的方法，以及各种影像诊断，如超声检查、乳房X线摄影、磁共振断层摄影等。
, http://www.100md.com
预防患癌危险的其他措施还包括查明一般的健康状况，包括营养因素，如补充维生素(服用抗氧化剂如维生素A，C，E)，食用多纤维少脂肪的饮食，以及足够的体力活动。女性个体的内分泌状态(如初潮年龄、更年期、初次分娩、授乳期持续时间等)同样也是危险因素，当然这是难以控制的。高危人群对避孕丸或其他激素类药物的应用必须谨慎，并根据最新科学检测的结果才可使用。根据迄今为止的流行病变研究，多患乳腺癌家族的妇女，其患癌危险性要高出1.2～2倍，如服用激素类药物(如服用避孕丸，更年期后服用激素类药物)，可能发生乳腺癌，这在有BRCA1基因突变者已得到验证。相反，服用激素类药物则被认为对卵巢癌的发生具有预防作用。因此，对希望避孕或需要补充激素的各个患者，必须考虑到肿瘤可能因而较早发生的危险性(也许略高于一般情况下)。
当前的所谓化学预防治疗，就是探讨一定的药物治疗能否防止乳腺癌的发生。其依据为用三苯氧胺(Tamoxifen,一种抗雌激素药)对乳腺癌患者进行治疗的结果显示，她们另侧乳腺的患癌危险率降低了30%。现在研究的目的就是想确定此药能否预防健康人发生乳腺癌。其中最大的研究为1986年在英国皇家马斯顿医院开始的对2000名健康受试者的研究，以及由1992年在美国开始的、有12?000名受试者参加的研究。此外，还有不久前在意大利和北欧开始的观察。但目前还不能对该药能否预防乳腺癌作出结论。使人注意的是，有较多的受试妇女(20%～30%)中途退出实验，其原因首先是由于该药有较多的不良反应，如发热、潮红、经期不规则等。在进一步的研究中，人们应更有针对性地使用雌激素受体调节剂类药物，此类药物的不良反应可能较少。
至于外科治疗，如计划生育后及40岁后的全乳腺或全卵巢切除，根据目前的知识是不值得推荐的。只有在个别病例，如患者的心理负担过重或迫切要求的情况下，才可同意外科治疗。此时也应考虑手术后能有腺体组织保留下来(在朝向腋窝的部位常有散在的乳腺组织存在)。但从统计上看，在减少了腺组织的情况下，乳腺癌的危险性也相应地有所下降，对数百名进行了预防性手术患者的观察，可以得出结论，患癌的危险性下降了90%以上。
在德国进行的研究资料显示，在11个中心中有1000个家庭做过咨询，其中有530个家庭做过分子遗传学检查。结果是在高危家庭中有近50%呈BRCA1及BRCA2基因改变。分子遗传学的研究重点是，也对未分类的癌瘤变异型进行科学的处理，以及查出其他有关的基因。, 百拇医药
单位：同济医科大学
关键词：
德国医学000424Brustkrebs—ein genetischer Unfall?
Eva-Maria Grischke
Universitäts-Frauenklinik,Voβstraβe 9，D-69115 Heidelberg, Germany
乳腺癌是妇女一种最常见的肿瘤，大约有1/10的妇女罹患这一恶性疾病，它的发生是一个复杂的过程，有许多外源性和内源性因素参与了这一过程。近10年来已证实多种基因的变异可导致遗传性(但也有非遗传性)乳腺癌的发生。多数乳腺癌是非遗传性的，但有5%～10%的乳腺癌病例，确是因为遗传的易感性而患病的。这些女患者具有遗传带来的变异，即基因突变，使她们容易发生癌症。其遗传模式相当于常染色体显性遗传，也就是说这一遗传特性将会遗传给50%的后代。
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带有这种乳腺癌遗传特性的家族，其特征是这些家族中有许多人将会罹患乳腺癌，并且出现在年龄较轻时，两侧乳腺出现癌瘤者也并不罕见，而且，往往还可同时伴有其他肿瘤，尤其是卵巢癌。
与这种易感性或患病倾向有关的，主要是BRCA1和BRCA2两种基因，它们属于所谓的肿瘤抑制基因，其作用是防止细胞发生无限制的增生。如果这两种基因使有关细胞内肿瘤抑制基因的副本(等位基因)发生了变异(突变)，则后者将失去其肿瘤抑制作用，癌瘤将会发生。遗传性(继承性)癌症患者一个等位基因的突变将被遗传给后代，其第二等位基因的突变则将会在患者的生存期中因外源性因素而发生。BRCA1或BRCA2基因突变是约2/3家族性乳腺癌发生的原因。目前认为，至少还有一个迄今尚不了解的第三个基因与遗传性乳腺癌的易感性有关。BRCA1基因位于第17号染色体上，BRCA2基因则位于第13号染色体上。两个基因均很大，它们乃由100?000个以上碱基对组成，除负责细胞增生的调控外，尚参与对遗传物质的修复。业已证明，这两种基因的突变，集中出现于一定的人群，例如东欧犹太人或爱尔兰人。不同的突变，显著地影响着各个人的患癌危险性。现已发现，各个碱基对有着400种以上的不同变异。一个带有BRCA1或BRCA2基因突变的妇女，在70岁以前患乳腺癌的机率估计为80%，患卵巢癌的机率在具BRCA1突变者约为50%，而在具BRCA2突变者则低10%～20%。此数字源于有许多患者的高危家族。患病危险性与上述突变有关，并在不同家族呈现显著差异，例如在以色列家族，其常见的BRCA2基因突变及患乳腺癌的危险性仅35%，而在东欧地区，BRCA1基因的突变率及患乳腺癌的危险性则高达约60%。对于大多数突变而言，其患病危险性目前还不能肯定。此外，BRCA2基因突变也可能与男性乳腺癌有关，大约5%的男性突变患者在70岁前发生乳腺癌。具显著的遗传性BRCA1或BRCA2基因突变的家族，患其他癌瘤者也增多，如肠癌、前列腺癌、胰腺癌及皮肤癌等。为了确定某患者体内是否有BRCA1或BRCA2基因突变存在，可采取和分离其周围血细胞，并应用不同的分子生物学技术，对其遗传物质DNA进行分析。其一是对两种基因中带有遗传信息的区域(编码区)进行全面的测序，即逐一检测其遗传信息；其二是检测是否在某一区域内有基因突变存在。如果在临床上发现某乳腺癌或卵巢癌患者有BRCA1或BRCA2基因突变，则应对她的健康家属进行检查，以查明其是否有患癌的危险性，即所谓预测性诊断。这种诊断是新的，能预测对这部分人们日后生活具有重要意义的结果，因此应将其纳入对她们在妇科、遗传和精神方面的照顾。
, 百拇医药
当然，对于检测结果的评价也并非无问题：首先，并非所有DNA序列的易感性均可与患癌倾向等同起来；其次，人们对基因型与表现型的关系尚知之不多，即尚难以预测哪种基因突变与何种临床表现(及何种危险性)有关。因此，目前对BRCA1及BRCA2的分析还不是标准的诊断方法，而只能为有关的科学研究提供参考。
1997年以来，人们进行了关于乳腺癌和卵巢癌的研究，并得到德国11所大学抗癌中心的支持。有关家族的患者和寻求咨询者，可在这里的肿瘤危险性门诊部，就患癌的可能性、分子遗传学检测的作用和限度、临床后果以及与之相关的精神心理等问题，与研究人员进行细致的讨论。这里能提供的帮助包括妇科、人类遗传、精神治疗等科室有经验医生的咨询，并可酌情采血对有关家族成员进行相应的基因诊断，目的是借助这些方法，尽可能仔细地对有关个体的患癌危险性，以及可能的临床后果等作出判断。
如果分子遗传学检测发现患癌的危险性增高，则可向患者提供强化的预防措施，包括医生检查和营养建议、自我检查乳腺的方法，以及各种影像诊断，如超声检查、乳房X线摄影、磁共振断层摄影等。
, http://www.100md.com
预防患癌危险的其他措施还包括查明一般的健康状况，包括营养因素，如补充维生素(服用抗氧化剂如维生素A，C，E)，食用多纤维少脂肪的饮食，以及足够的体力活动。女性个体的内分泌状态(如初潮年龄、更年期、初次分娩、授乳期持续时间等)同样也是危险因素，当然这是难以控制的。高危人群对避孕丸或其他激素类药物的应用必须谨慎，并根据最新科学检测的结果才可使用。根据迄今为止的流行病变研究，多患乳腺癌家族的妇女，其患癌危险性要高出1.2～2倍，如服用激素类药物(如服用避孕丸，更年期后服用激素类药物)，可能发生乳腺癌，这在有BRCA1基因突变者已得到验证。相反，服用激素类药物则被认为对卵巢癌的发生具有预防作用。因此，对希望避孕或需要补充激素的各个患者，必须考虑到肿瘤可能因而较早发生的危险性(也许略高于一般情况下)。
当前的所谓化学预防治疗，就是探讨一定的药物治疗能否防止乳腺癌的发生。其依据为用三苯氧胺(Tamoxifen,一种抗雌激素药)对乳腺癌患者进行治疗的结果显示，她们另侧乳腺的患癌危险率降低了30%。现在研究的目的就是想确定此药能否预防健康人发生乳腺癌。其中最大的研究为1986年在英国皇家马斯顿医院开始的对2000名健康受试者的研究，以及由1992年在美国开始的、有12?000名受试者参加的研究。此外，还有不久前在意大利和北欧开始的观察。但目前还不能对该药能否预防乳腺癌作出结论。使人注意的是，有较多的受试妇女(20%～30%)中途退出实验，其原因首先是由于该药有较多的不良反应，如发热、潮红、经期不规则等。在进一步的研究中，人们应更有针对性地使用雌激素受体调节剂类药物，此类药物的不良反应可能较少。
至于外科治疗，如计划生育后及40岁后的全乳腺或全卵巢切除，根据目前的知识是不值得推荐的。只有在个别病例，如患者的心理负担过重或迫切要求的情况下，才可同意外科治疗。此时也应考虑手术后能有腺体组织保留下来(在朝向腋窝的部位常有散在的乳腺组织存在)。但从统计上看，在减少了腺组织的情况下，乳腺癌的危险性也相应地有所下降，对数百名进行了预防性手术患者的观察，可以得出结论，患癌的危险性下降了90%以上。
在德国进行的研究资料显示，在11个中心中有1000个家庭做过咨询，其中有530个家庭做过分子遗传学检查。结果是在高危家庭中有近50%呈BRCA1及BRCA2基因改变。分子遗传学的研究重点是，也对未分类的癌瘤变异型进行科学的处理，以及查出其他有关的基因。, 百拇医药