人类重组红细胞生成素作用的研究进展
作者：雷建蓉 张玲
单位：重庆医科大学第二临床学院肾内科 400010
关键词：
重庆医学000574
人类重组红细胞生成素(rHuEPO)是利用DNA重组技术人工合成的激素，它的产生，标志着贫血治疗的一个新阶段，目前rHuEPO已成为治疗肾性贫血的首选药物。近年来随着对rHuEPO研究的不断深入，人们对rHuEPO在慢性肾功能衰竭(CRF)患者中的临床作用又增添了许多新的知识。下面就这些研究进展作一简述。
1 对红细胞质量及免疫功能的影响
研究表明CRF患者氧自由基脂质过氧化物(LPO)水平↑、超氧化物歧化酶(SOD)活性↓、红细胞膜Na+-K+ATPase活性↓，经rHuEPO治疗后，不但LPO↓、SOD↑，机体抗氧化能力增强，LPO对组织细胞损伤减轻，而且Na+-K+ATPase活性增高，离子转运功能得到改善。进一步研究提示rHuEPO改善CRF患者红细胞膜Na+-K+ATPase活性可能与rHuEPO的抗氧化作用阻断脂质过氧化反应有关。总之，rHuEPO可改善CRF患者红细胞膜的流动性及通透性，从而提高红细胞质量[1]。
, 百拇医药
红细胞具有多种免疫学功能，如清除循环免疫复合物、增强吞噬细胞的吞噬功能等。红细胞免疫功能低下是导致CRF患者机体抵抗力低下的重要原因之一。研究发现，CRF患者红细胞C3b受体花环率(RCR)降低，红细胞免疫复合物花环率(RICR)升高，说明红细胞免疫吸附功能下降，接受EPO治疗后，RCR明显上升，RICR下降，提示EPO能够增强红细胞免疫功能[2]。进一步还发现，EPO对红细胞免疫的作用并非单纯通过增加血红蛋白或降低血肌酐、尿素氮而实现的，而是其直接增强作用，可能与EPO能消除一些细胞因子对免疫功能的影响有关[3]。
2 对粒细胞的影响
利用琼脂体外细胞培养方法，观察慢性肾衰未透析未用EPO治疗患者的骨髓粒系祖细胞(CFU-G)生长情况，以及EPO加入培养体系中对CFU-G生长的影响，结果显示培养体系中加EPO组的CFU-G产率明显高于未加EPO组的产率，说明EPO参与了CFU-G分化成熟的调控。其机制可能为：(1)CRF患者体内毒素对造血微环境抑制，使用EPO后可改善造血微环境，有利于CFU-G分化成熟；(2)CRF患者体内毒素影响造血祖细胞(包括 CFU-G)的细胞代谢，细胞成熟受阻，寿命缩短，EPO可使细胞形态恢复正常，促进粒系祖细胞的生长繁殖[4]。
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EPO不仅促进粒系发育，还可改善尿毒症患者中性粒细胞(NP)的粘附、趋化和吞噬功能[5]。Bartunkova等人[6]也发现血透患者全血中性粒细胞杀念珠菌活性降低，去除尿毒症血清后，其活性可恢复至正常水平，体外加入rHuEPO可明显增强其活性。
3 对淋巴细胞的影响
文献报道CRF血透患者T淋巴细胞对有丝分裂原的反应降低，接受rHuEPO治疗6周后，T淋巴细胞对植物血凝素(PHA)、刀豆球蛋白A(ConA)的增殖反应增加。国内研究表明CRF病人免疫球蛋白IgA、IgG低于健康人，经EPO治疗后，IgA、IgG均有所提高，其中IgG明显高于非EPO组，而与健康组接近[7]。
4 对肾功能的影响
动物实验显示，应用EPO在改善肾性贫血的同时，亦影响肾功能不全的进展，rHuEPO对残存肾功能的作用尚有争议。有研究认为，如能在肾功能损伤的早期使用EPO纠正贫血状态，其肾功能衰竭进展可能较不使用者延缓。1997年Kuriyama等[8]报道在同时接受低盐、低蛋白饮食、使用钙离子通道阻滞剂及ACEI类降压药控制血压、尚未透析的CRF患者中，接受rHuEPO治疗组的患者，血肌酐值倍增的例数明显低于未治疗组。EPO保护残余肾功能的机制尚不清楚，但已知低氧导致肾组织破坏，血红蛋白的提高有助于肾组织的氧传送，从而减少了肾组织的破坏，延缓肾衰的进展。但同时发现，EPO纠正贫血，改善肾组织缺氧，仅对非糖尿病患者的肾功能减退有延缓作用，而对糖尿病患者的肾功能无改善。提示不仅肾组织缺氧导致肾功能减退的进展，对糖尿病患者还存在其它机制。推测由于糖尿病存在某种代谢的损伤，在这种代谢损伤的条件下，糖尿病患者对EPO的反应可能是不一样的，在这方面还需进一步的研究。
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5 对营养状况的影响
有研究表明，经rHuEPO治疗3月和6月后，尿毒症血透患者的蛋白质和能量摄入和一些人体学测量及生化指标均较用药前有增加，其中以6月后的蛋白质、能量摄入和三头肌皮褶厚度、转铁蛋白、纤维连接蛋白水平增加更为显著，这表明EPO在纠正患者贫血的同时，改善了患者的营养状况[9]。其可能的机制是，EPO发挥了合成代谢的效应，机体能更好的利用被摄入的蛋白质。
瘦素(Leptin)是一个由脂肪细胞合成的由ob基因编码的16KD的蛋白质，阻碍作为食欲刺激物质的神经肽Y的合成和释放，调节食欲和能量的平衡。血浆瘦素是通过肾脏清除的，尿毒症患者肾功能减退导致血浆瘦素水平升高。Kokot[10]观察使用rHuEPO前后尿毒症患者的血浆瘦素和神经肽Y的变化，结果显示rHuEPO可能通过抑制脂肪细胞的瘦素合成或者促进瘦素的代谢使血浆瘦素浓度降低，同时发现血浆瘦素和神经肽Y之间并无明显的相关关系。有关这方面的研究尚需进一步深入。
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6 对内分泌异常的调节
尿毒症患者由于体内毒素的积聚，可出现一系列内分泌紊乱，如胰岛素抵抗、甲状腺功能减退等。近年来，研究发现rHuEPO对尿毒症患者的内分泌异常有调节作用。其机制目前仍不明确，除了可能与纠正贫血有关外，rHuEPO似乎还有直接的内分泌调节功能。
6.1 对胰岛素的影响 对青春期透析病人的研究表明，rHuEPO治疗可显著增加胰岛素敏感性达33%～53%[11]；在稳定血透的成人尿毒症患者，亦可观察到胰岛素抵抗指数下降和组织摄取葡萄糖增加[12]。提示长期的rHuEPO治疗具有逆转尿毒症患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症的作用。另外Rigalleau等[13]报道rHuEPO治疗，短期内使非胰岛素依赖性糖尿病尿毒症病人的糖尿病恶化。造成rHuEPO对糖代谢的长、短期影响不同的机制有待于进一步研究。
6.2 对性激素的影响 性功能障碍是尿毒症病人中普遍存在的问题。近年来，发现rHuEPO治疗可通过降低尿毒症患者的高泌乳素(PRL)水平而改善其性功能异常[14]。但另一些资料显示rHuEPO治疗后PRL水平无明显下降。
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6.3 对甲状腺功能的影响 尿毒症病人可伴有甲状腺功能减退。有研究观察到尿毒症伴有甲状腺功能异常的病人经长期rHuEPO治疗后，血清T4、TSH显著增高[14]。
综上所述，rHuEPO在慢性肾衰患者中的应用，使人类在治疗上进了一大步，明显地改善了CRF患者的生存和生活质量。rHuEPO除对肾性贫血的治疗效果令人满意外，尚可对CRF患者免疫、肾功能、营养代谢及内分泌系统等发挥作用，但究竟是rHuEPO的直接作用，还是通过改善贫血而间接影响所致，尚需进一步研究。随着这些机制的阐明，rHuEPO在慢性肾衰患者中的应用价值将得到更全面、更科学的评价。
参考文献
1，江德文，高丽贞，郭淑霞.促红细胞生成素改善慢性肾功能衰竭血透患者的红细胞质量.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(1)：36
, http://www.100md.com
2，王志宏，徐学明，于伟光.红细胞生成素对慢性肾功能衰竭病人红细胞免疫功能的影响.新药与临床，1996，15(2)：81
3，陈晓岚，徐学康，施岚，等.rHuEPO对慢性肾功能衰竭患者红细胞免疫功能的影响.临床内科杂志，1997，14(4)：203
4，姚峥，陈秉良.红细胞生成素对慢性肾功能不全患者骨髓粒系祖细胞体外生长的影响.中华内科杂志，1997，36(12)：833
5，姚峥，陈秉良.促红细胞生成素对尿毒症患者中性粒细胞功能的影响.临床内科杂志，1999，16(5)：259
6，Bartunkova J,Sulkova S,Cebecauer M.The effect of recombinant erythropoietin on candidicidal activity of polymorphonuclear leukocytes in hemodialyzed patients.Cas Lek Cesk,1995,134(23):756
, http://www.100md.com
7，王志宏，徐学明.促红细胞生成素对慢性肾衰病人免疫球蛋白的影响.中国实验临床免疫学杂志，1996，8(1)：22
8，Kuriyama S,Tomonari H,Yoshida H,et al.Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure ,especially in nondiabetic patients.Nephron,1997,77(2):176
9，葛煜强，吴兆龙，廖履坦，等.应用红细胞生成素改善血液透析患者的营养状况.中华肾脏病杂志，1998，14(6)：373
10，Kokot F,Wiecek A,Mesjasz J,et al.Influence of long-term recombinant human erythropoietin(rHuEPO)therapy on plasma leptin and neuropeptide Y concentration in hemodialysed uremic patients.Nephrology Dialysis Transplantion,1998,13(5):1200
, http://www.100md.com
11，Mark RH.Effect of recombinant human erythropoietin on insulin,amino acid,and lipid metabolism in uremia.J Pediatr,1996,129(1):97
12，Allrgra V,Mengozzi G,Martimbianco L,et al.Early and late effects of erythropoietin on glucose metabolism in maintenance hemodialysis patients.Am J Nephrol,1996,16(4):304
13，Rigalleau V,Blanchetier V,Aparicio M,et al.Erythropoietin can deteriorate glucose control in uraemic non-insulin-dependent diabetic patients.Diabetes Metab,1998,24(1):62
14，Kokot F,Wiecek A,Schmidt GH,et al.Function of endocrine organs in hemodialyzed patients of long-term erythropoietin therapy.Artif Organs,1995,19(5):428, 百拇医药
单位：重庆医科大学第二临床学院肾内科 400010
关键词：
重庆医学000574
人类重组红细胞生成素(rHuEPO)是利用DNA重组技术人工合成的激素，它的产生，标志着贫血治疗的一个新阶段，目前rHuEPO已成为治疗肾性贫血的首选药物。近年来随着对rHuEPO研究的不断深入，人们对rHuEPO在慢性肾功能衰竭(CRF)患者中的临床作用又增添了许多新的知识。下面就这些研究进展作一简述。
1 对红细胞质量及免疫功能的影响
研究表明CRF患者氧自由基脂质过氧化物(LPO)水平↑、超氧化物歧化酶(SOD)活性↓、红细胞膜Na+-K+ATPase活性↓，经rHuEPO治疗后，不但LPO↓、SOD↑，机体抗氧化能力增强，LPO对组织细胞损伤减轻，而且Na+-K+ATPase活性增高，离子转运功能得到改善。进一步研究提示rHuEPO改善CRF患者红细胞膜Na+-K+ATPase活性可能与rHuEPO的抗氧化作用阻断脂质过氧化反应有关。总之，rHuEPO可改善CRF患者红细胞膜的流动性及通透性，从而提高红细胞质量[1]。
, 百拇医药
红细胞具有多种免疫学功能，如清除循环免疫复合物、增强吞噬细胞的吞噬功能等。红细胞免疫功能低下是导致CRF患者机体抵抗力低下的重要原因之一。研究发现，CRF患者红细胞C3b受体花环率(RCR)降低，红细胞免疫复合物花环率(RICR)升高，说明红细胞免疫吸附功能下降，接受EPO治疗后，RCR明显上升，RICR下降，提示EPO能够增强红细胞免疫功能[2]。进一步还发现，EPO对红细胞免疫的作用并非单纯通过增加血红蛋白或降低血肌酐、尿素氮而实现的，而是其直接增强作用，可能与EPO能消除一些细胞因子对免疫功能的影响有关[3]。
2 对粒细胞的影响
利用琼脂体外细胞培养方法，观察慢性肾衰未透析未用EPO治疗患者的骨髓粒系祖细胞(CFU-G)生长情况，以及EPO加入培养体系中对CFU-G生长的影响，结果显示培养体系中加EPO组的CFU-G产率明显高于未加EPO组的产率，说明EPO参与了CFU-G分化成熟的调控。其机制可能为：(1)CRF患者体内毒素对造血微环境抑制，使用EPO后可改善造血微环境，有利于CFU-G分化成熟；(2)CRF患者体内毒素影响造血祖细胞(包括 CFU-G)的细胞代谢，细胞成熟受阻，寿命缩短，EPO可使细胞形态恢复正常，促进粒系祖细胞的生长繁殖[4]。
, 百拇医药
EPO不仅促进粒系发育，还可改善尿毒症患者中性粒细胞(NP)的粘附、趋化和吞噬功能[5]。Bartunkova等人[6]也发现血透患者全血中性粒细胞杀念珠菌活性降低，去除尿毒症血清后，其活性可恢复至正常水平，体外加入rHuEPO可明显增强其活性。
3 对淋巴细胞的影响
文献报道CRF血透患者T淋巴细胞对有丝分裂原的反应降低，接受rHuEPO治疗6周后，T淋巴细胞对植物血凝素(PHA)、刀豆球蛋白A(ConA)的增殖反应增加。国内研究表明CRF病人免疫球蛋白IgA、IgG低于健康人，经EPO治疗后，IgA、IgG均有所提高，其中IgG明显高于非EPO组，而与健康组接近[7]。
4 对肾功能的影响
动物实验显示，应用EPO在改善肾性贫血的同时，亦影响肾功能不全的进展，rHuEPO对残存肾功能的作用尚有争议。有研究认为，如能在肾功能损伤的早期使用EPO纠正贫血状态，其肾功能衰竭进展可能较不使用者延缓。1997年Kuriyama等[8]报道在同时接受低盐、低蛋白饮食、使用钙离子通道阻滞剂及ACEI类降压药控制血压、尚未透析的CRF患者中，接受rHuEPO治疗组的患者，血肌酐值倍增的例数明显低于未治疗组。EPO保护残余肾功能的机制尚不清楚，但已知低氧导致肾组织破坏，血红蛋白的提高有助于肾组织的氧传送，从而减少了肾组织的破坏，延缓肾衰的进展。但同时发现，EPO纠正贫血，改善肾组织缺氧，仅对非糖尿病患者的肾功能减退有延缓作用，而对糖尿病患者的肾功能无改善。提示不仅肾组织缺氧导致肾功能减退的进展，对糖尿病患者还存在其它机制。推测由于糖尿病存在某种代谢的损伤，在这种代谢损伤的条件下，糖尿病患者对EPO的反应可能是不一样的，在这方面还需进一步的研究。
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5 对营养状况的影响
有研究表明，经rHuEPO治疗3月和6月后，尿毒症血透患者的蛋白质和能量摄入和一些人体学测量及生化指标均较用药前有增加，其中以6月后的蛋白质、能量摄入和三头肌皮褶厚度、转铁蛋白、纤维连接蛋白水平增加更为显著，这表明EPO在纠正患者贫血的同时，改善了患者的营养状况[9]。其可能的机制是，EPO发挥了合成代谢的效应，机体能更好的利用被摄入的蛋白质。
瘦素(Leptin)是一个由脂肪细胞合成的由ob基因编码的16KD的蛋白质，阻碍作为食欲刺激物质的神经肽Y的合成和释放，调节食欲和能量的平衡。血浆瘦素是通过肾脏清除的，尿毒症患者肾功能减退导致血浆瘦素水平升高。Kokot[10]观察使用rHuEPO前后尿毒症患者的血浆瘦素和神经肽Y的变化，结果显示rHuEPO可能通过抑制脂肪细胞的瘦素合成或者促进瘦素的代谢使血浆瘦素浓度降低，同时发现血浆瘦素和神经肽Y之间并无明显的相关关系。有关这方面的研究尚需进一步深入。
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6 对内分泌异常的调节
尿毒症患者由于体内毒素的积聚，可出现一系列内分泌紊乱，如胰岛素抵抗、甲状腺功能减退等。近年来，研究发现rHuEPO对尿毒症患者的内分泌异常有调节作用。其机制目前仍不明确，除了可能与纠正贫血有关外，rHuEPO似乎还有直接的内分泌调节功能。
6.1 对胰岛素的影响 对青春期透析病人的研究表明，rHuEPO治疗可显著增加胰岛素敏感性达33%～53%[11]；在稳定血透的成人尿毒症患者，亦可观察到胰岛素抵抗指数下降和组织摄取葡萄糖增加[12]。提示长期的rHuEPO治疗具有逆转尿毒症患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症的作用。另外Rigalleau等[13]报道rHuEPO治疗，短期内使非胰岛素依赖性糖尿病尿毒症病人的糖尿病恶化。造成rHuEPO对糖代谢的长、短期影响不同的机制有待于进一步研究。
6.2 对性激素的影响 性功能障碍是尿毒症病人中普遍存在的问题。近年来，发现rHuEPO治疗可通过降低尿毒症患者的高泌乳素(PRL)水平而改善其性功能异常[14]。但另一些资料显示rHuEPO治疗后PRL水平无明显下降。
, 百拇医药
6.3 对甲状腺功能的影响 尿毒症病人可伴有甲状腺功能减退。有研究观察到尿毒症伴有甲状腺功能异常的病人经长期rHuEPO治疗后，血清T4、TSH显著增高[14]。
综上所述，rHuEPO在慢性肾衰患者中的应用，使人类在治疗上进了一大步，明显地改善了CRF患者的生存和生活质量。rHuEPO除对肾性贫血的治疗效果令人满意外，尚可对CRF患者免疫、肾功能、营养代谢及内分泌系统等发挥作用，但究竟是rHuEPO的直接作用，还是通过改善贫血而间接影响所致，尚需进一步研究。随着这些机制的阐明，rHuEPO在慢性肾衰患者中的应用价值将得到更全面、更科学的评价。
参考文献
1，江德文，高丽贞，郭淑霞.促红细胞生成素改善慢性肾功能衰竭血透患者的红细胞质量.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(1)：36
, http://www.100md.com
2，王志宏，徐学明，于伟光.红细胞生成素对慢性肾功能衰竭病人红细胞免疫功能的影响.新药与临床，1996，15(2)：81
3，陈晓岚，徐学康，施岚，等.rHuEPO对慢性肾功能衰竭患者红细胞免疫功能的影响.临床内科杂志，1997，14(4)：203
4，姚峥，陈秉良.红细胞生成素对慢性肾功能不全患者骨髓粒系祖细胞体外生长的影响.中华内科杂志，1997，36(12)：833
5，姚峥，陈秉良.促红细胞生成素对尿毒症患者中性粒细胞功能的影响.临床内科杂志，1999，16(5)：259
6，Bartunkova J,Sulkova S,Cebecauer M.The effect of recombinant erythropoietin on candidicidal activity of polymorphonuclear leukocytes in hemodialyzed patients.Cas Lek Cesk,1995,134(23):756
, http://www.100md.com
7，王志宏，徐学明.促红细胞生成素对慢性肾衰病人免疫球蛋白的影响.中国实验临床免疫学杂志，1996，8(1)：22
8，Kuriyama S,Tomonari H,Yoshida H,et al.Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure ,especially in nondiabetic patients.Nephron,1997,77(2):176
9，葛煜强，吴兆龙，廖履坦，等.应用红细胞生成素改善血液透析患者的营养状况.中华肾脏病杂志，1998，14(6)：373
10，Kokot F,Wiecek A,Mesjasz J,et al.Influence of long-term recombinant human erythropoietin(rHuEPO)therapy on plasma leptin and neuropeptide Y concentration in hemodialysed uremic patients.Nephrology Dialysis Transplantion,1998,13(5):1200
, http://www.100md.com
11，Mark RH.Effect of recombinant human erythropoietin on insulin,amino acid,and lipid metabolism in uremia.J Pediatr,1996,129(1):97
12，Allrgra V,Mengozzi G,Martimbianco L,et al.Early and late effects of erythropoietin on glucose metabolism in maintenance hemodialysis patients.Am J Nephrol,1996,16(4):304
13，Rigalleau V,Blanchetier V,Aparicio M,et al.Erythropoietin can deteriorate glucose control in uraemic non-insulin-dependent diabetic patients.Diabetes Metab,1998,24(1):62
14，Kokot F,Wiecek A,Schmidt GH,et al.Function of endocrine organs in hemodialyzed patients of long-term erythropoietin therapy.Artif Organs,1995,19(5):428, 百拇医药