国产盐酸头孢他美酯片临床疗效观察
作者：余泽波 向小琴 王其南 李崇智
单位：重庆医科大学第一临床学院传染科 400016
关键词：
重庆医学000565
盐酸头孢他美酯是新的第三代口服头孢菌素，服用后水解为有抗菌活性的头孢他美，后者对大多数革兰阴性细菌及部分革兰阳性细菌有较好的抗菌活性，且对细菌产生的多种β一内酰胺酶稳定，组织穿透性强，可用于治疗呼吸道、泌尿生殖系统及其他系统的感染[1、2]。
本试验采用成都制药四厂生产的头孢他美酯与进口头孢他美酯进行随机对照及开放临床试验，以评价国产头孢他美酯的安全性及有效性。
1 研究方法
, http://www.100md.com 1.1 病例选择及试验方法 病人年龄18～65岁，平均年龄39.41岁，男性27例，女性27例。临床症状、体征、实验室检查均符合细菌感染诊断标准，试验开始前未使用过其他抗菌药物或用过后确证无效，同意参加本试验者。对青霉素及头孢菌素药物过敏者，有严重心、肝、肾疾患者，妊娠、哺乳期妇女，已知有胃炎等疾病而可能影响药物吸收及不良反应评价者，重症感染，需肠道外用药者，均不入选为试验病例。对依从性差，不能按试验方案完成者，对试验或对照药物耐药株感染者，用药不足72小时者，因严重不良反应而停药者均为剔除病例。对严重不良反应停药者，不计临床疗效，但统计不良反应。
采用随机对照及开放临床试验方法。
1.2 剂量、给药方法及疗程 国产头孢他美酯片由成都制药四厂研制，批号：970804，规格250mg/片。进口头孢他美酯片由意大利罗氏公司生产，批号：230597-29，500mg/片。
用法：治疗组与对照组及开放组均为500mg、Bid，餐后1小时口服；疗程：5～10天，个别较重病例可延长至14天。
, 百拇医药
1.3 临床观察与实验室检查 试验前、试验中及试验后详细观察并记录患者症状、体征的变化。试验前、试验第4天及试验后查血常规(含血小板)、尿常规(含尿糖)、肝肾功能试验(ALT、AST、ALP、TBiL、DBiL、BUN、Cr)、血糖。若系呼吸道感染，用药前摄胸片，停药后复查。
1.4 细菌学评价 于用药前、用药后第4天、停药后第1天及第3天各作一次细菌培养，鉴定致病菌。对临床分离的致病菌做以下5种药物纸片法及试管法药敏试验，包括国产头孢他美酯、进口头孢他美酯、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克罗。细菌学疗效按清除、部分清除、未清除、替换、再感染五项标准进行细菌学评价并统计细菌清除率。
1.5 疗效评定 按照卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》中疗效判定标准，按痊愈、显效、进步、无效四级评定疗效，痊愈加显效合称为有效，据此计算有效率。
1.6 不良反应评价标准 对试验中出现的不良反应、化验异常与所试验药物之间的关系作出评价，按有关、可能有关、可能无关、无关、无法评定五级标准进行，前两者计为不良反应。
, http://www.100md.com
1.7 数据分析及统计处理 临床定性资料按χ2检验计算P值，比较试验组与对照组相应指标有否差异。
2 实验结果
2.1 一般资料比较 随机对照组：试验组完成21例，对照组完成21例，开放组完成12例。试验组分别与对照组、开放组各相应指标比较P>0.05，说明各组资料具有可比性，见表1。
2.2 临床疗效评价 国产头孢他美酯随机组治疗呼吸道、泌尿道感染的痊愈率和有效率分别为71.4%和85.7%；开放组分别为66.7%和83.3%。国产药总的痊愈和有效率分别为69.7%和84.9%。对照组进口头孢他美酯分别为71.4%和90.5%。经统计学处理无显著性差异(P>0.05)，见表2。
2.3 细菌学评价 试验药国产头孢他美酯对各种致病的细菌清除率为92.0%，与对照药进口头孢他美酯95.0%比较，无显著性差异(P>0.05)，见表3。
, 百拇医药
2.4 细菌药敏试验 对临床分离的45株致病菌进行纸片法药物敏感度测定，结果见表4。国产头孢他美酯高敏率为97.8%，进口头孢他美酯为95.6%，两组比较无显著性差异(P>0.05)。同时对分离的菌株作试管法药物敏感度试验，结果见表5及表6。国产头孢他美酯对大肠杆菌、克雷伯杆菌、B群链球菌的MIC90分别为2、2、0.5，抑菌率均为100%，与进口头孢他美酯相同，显示国产头孢他美酯与进口头孢他美酯抗菌活性无显著性差异。
2.5 不良反应监测结果 对本试验54例病人，进行不良反应监测，试验组2例在用药后出现恶心，未停药经对症处理后消失，判定与试验药有关；对照组无不良反应发生；开放组1例用药后出现散在皮疹，未停药给予抗过敏治疗后消失，另1例用药后出现恶心，经对症处理后消失，判为可能有关。试验药与对照药总的不良反应分别为12.12%和0%。二组的副反应均轻微，无因药物不良反应而停药者，未发现用药后确切的肝、肾功能损害及造血系统毒副作用。
, http://www.100md.com 3 讨 论
盐酸头孢他美酯是新的第三代口服头孢菌素，对大多数革兰阴性细菌及部分革兰阳性细菌如各型链球菌、敏感的甲氧西林葡萄球菌有较好的抗菌活性，且对细菌产生的多种β-内酰胺酶稳定，组织穿透性强，可用于呼吸道、泌尿道等多个系统的感染。
本研究以国产头孢他美酯片与进口头孢他美酯片作随机对照与开放试验，共治疗轻、中度呼吸道感染、泌尿道感染共54例。试验结果显示，国产头孢他美酯随机组治疗呼吸道、泌尿道感染的痊愈率、有效率及清除率分别为71.4%、85.7%、93.8%；开放组分别为66.7%、83.3%、88.9%；国产药总的为69.7%、84.9%、92.0%；对照组进口头孢他美酯为71.4%、90.5%、95.0%。经统计学处理，无显著性差异，两者疗效相似，与文献报道基本一致。
本试验中试验组及开放组细菌清除率为92%，对照组为95%(P>0.05)，无显著性差异。从分离的致病菌纸片法敏感试验结果表明，致病菌的高敏率试验药为97.8%，对照药为95.6%，两者比较无显著性差异。同时作试管法药物敏感度试验测定MIC值，结果显示试验药与对照药对大肠杆菌、克雷伯杆菌、B群链球菌MIC90均在0.5～2mg/L之间，抑菌率均为100%，两者比较无显著性差异，与文献报道一致。
, http://www.100md.com
二种药均副作用轻微。
综上所述，临床上使用头孢他美酯片治疗革兰阴性细菌及多数革兰阳性细菌引起的感染，疗效确切，不良反应轻微，可用于敏感菌所致的轻、中度呼吸系统、泌尿生殖系统等部位的感染。
表1 一般资料比较 项 目
试验组
对照组
开放组
例 数
21
21
12
性别(女/男)
, 百拇医药
13/8
8/13
6/6
年龄(x±sd)岁
37.00±13.81
42.43±14.43
38.33±13.49
体重(x±sd)Kg
57.62±7.95
58.19±8.80
56.17±9.92
病情程度轻
, http://www.100md.com
3
2
2
病情程度中
18
19
10
剂量(x±sd)g
7.10±1.04
7.43±1.21
7.25±1.60
疗程(x±sd)
7.10±1.04
, 百拇医药
7.43±1.21
7.25±1.60
体温升高人数
14
16
9
白细胞升高人数
17
17
6
呼吸道感染
10
10
, http://www.100md.com
6
泌尿道感染
11
11
6
表2 临床疗效评价 病种
试验组(21)
对照组(21)
开放组(12)
例
数
痊
愈
, 百拇医药
显
效
进
步
无
效
例
数
痊
愈
显
效
进
步
, 百拇医药
无
效
例
数
痊
愈
显
效
进
步
无
效
急性咽喉炎
2
, 百拇医药
2
1
1
急性扁桃体炎
2
2
2
2
2
2
慢支炎急性发作
1
1
急性支气管炎
, 百拇医药
3
3
肺炎
4
1
2
1
4
1
1
2
3
2
1
, 百拇医药
支扩伴感染
1
1
猩红热
1
1
急性肾盂肾炎
3
2
1
7
5
2
1
, 百拇医药
1
慢性肾盂肾炎
急性发作
2
1
1
2
1
1
1
1
急性膀胱炎
4
4
, http://www.100md.com
2
2
4
3
1
急性盆腔炎
2
2
合 计
21
15
3
3
21
, 百拇医药
15
4
2
12
8
2
2
痊愈率(%)
71.4
71.4
66.7
有效率(%)
85.7
, 百拇医药
90.5
83.3
表3 各组细菌清除率比较
菌 种
总
株
试验组(21)
对照组(21)
开放组(12)
株数
清除
未清除
株数
, http://www.100md.com
清除
未清除
株数
清除
未清除
金黄色葡萄球菌
1
1
1
表皮葡萄球菌
1
1
1
B群链球菌
, http://www.100md.com
7
3
3
3
3
1
1
肺炎链球菌
1
1
1
大肠埃希杆菌
19
9
, 百拇医药
7
1
8
7
1
2
2
克雷伯杆菌
9
1
1
4
4
4
, 百拇医药
4
产碱假单孢杆菌
1
1
1
肠杆菌
5
1
1
3
3
1
1
不动杆菌
, 百拇医药
1
1
1
合 计
45
16
15
1
20
19
1
9
8
1
, 百拇医药
细菌阳性率(%)
76.2
95.2
75.0
细菌清除率(%)
93.8
95.0
88.9
表4 细菌纸片敏试结果 菌 种
株
数
头孢他美
进口头孢他美
, 百拇医药
头孢氨苄
头孢拉定
头孢克洛
S
I
R
S
I
R
S
I
R
S
I
, 百拇医药
R
S
I
R
金黄色葡萄球菌
1
1
1
1
1
1
表皮葡萄球菌
1
1
, 百拇医药
1
1
1
1
B群链球菌
7
6
1
6
1
5
1
1
4
, 百拇医药
3
6
1
肺炎链球菌
1
1
1
1
1
1
大肠埃希杆菌
19
19
19
, 百拇医药
16
2
1
15
3
1
18
1
克雷伯杆菌
9
9
9
8
1
, 百拇医药
8
1
9
产碱假单孢杆菌
1
1
1
1
1
1
肠杆菌
5
5
5
, 百拇医药
2
3
2
3
2
3
不动杆菌
1
1
1
1
1
1
合 计
, http://www.100md.com
45
44
1
43
2
35
3
7
33
3
9
39
1
5
, http://www.100md.com
高敏率(%)
97.8%
95.6
77.8
73.3
86.7
敏感率(%)
100
100
84.4
80.0
88.9
表5 头孢他美酯、进口头孢他美酯等五种抗生素的MIC90(mg/L)和抑菌率(%) 细 菌
, 百拇医药
株
数
国产头孢他美酯MIC90 抑菌率
进口头孢他美酯MIC90 抑菌率
头孢氨苄
MIC90 抑菌率
头孢拉定
MIC90 抑菌率
头孢克洛
MIC90 抑菌率
大肠杆菌
, 百拇医药
18
2 100%
2 100%
16 94.4%
16 94.4%
8 94.4%
克雷伯杆菌
9
2 100%
2 100%
16 100%
16 88.9%
, http://www.100md.com 8 100%
B群链球菌
7
0.5 100%
0.5 100%
0.25 100%
8 85.7%
0.5 100%
表6 头孢他美酯、进口头孢他美酯等五种抗生素对株数较少细菌的MIC(mg/L) 细 菌
株数
国产头孢他美酯
进口头孢他美酯
, http://www.100md.com
头孢氨苄
头孢拉定
头孢克洛
肠杆菌
3
2，4，64
2，4，64
4，8，>128
16，32，>128
2，4，>128
金黄色葡萄球菌
1
4
, 百拇医药
4
8
32
8
表皮葡萄菌
1
64
64
16
16
8
肺炎链球菌
1
0.5
, http://www.100md.com
0.5
0.06
2
<0.03
产碱假单孢杆菌
1
2
2
16
32
4
不动杆菌
1
1
1
4
4
2, 百拇医药
单位：重庆医科大学第一临床学院传染科 400016
关键词：
重庆医学000565
盐酸头孢他美酯是新的第三代口服头孢菌素，服用后水解为有抗菌活性的头孢他美，后者对大多数革兰阴性细菌及部分革兰阳性细菌有较好的抗菌活性，且对细菌产生的多种β一内酰胺酶稳定，组织穿透性强，可用于治疗呼吸道、泌尿生殖系统及其他系统的感染[1、2]。
本试验采用成都制药四厂生产的头孢他美酯与进口头孢他美酯进行随机对照及开放临床试验，以评价国产头孢他美酯的安全性及有效性。
1 研究方法
, http://www.100md.com 1.1 病例选择及试验方法 病人年龄18～65岁，平均年龄39.41岁，男性27例，女性27例。临床症状、体征、实验室检查均符合细菌感染诊断标准，试验开始前未使用过其他抗菌药物或用过后确证无效，同意参加本试验者。对青霉素及头孢菌素药物过敏者，有严重心、肝、肾疾患者，妊娠、哺乳期妇女，已知有胃炎等疾病而可能影响药物吸收及不良反应评价者，重症感染，需肠道外用药者，均不入选为试验病例。对依从性差，不能按试验方案完成者，对试验或对照药物耐药株感染者，用药不足72小时者，因严重不良反应而停药者均为剔除病例。对严重不良反应停药者，不计临床疗效，但统计不良反应。
采用随机对照及开放临床试验方法。
1.2 剂量、给药方法及疗程 国产头孢他美酯片由成都制药四厂研制，批号：970804，规格250mg/片。进口头孢他美酯片由意大利罗氏公司生产，批号：230597-29，500mg/片。
用法：治疗组与对照组及开放组均为500mg、Bid，餐后1小时口服；疗程：5～10天，个别较重病例可延长至14天。
, 百拇医药
1.3 临床观察与实验室检查 试验前、试验中及试验后详细观察并记录患者症状、体征的变化。试验前、试验第4天及试验后查血常规(含血小板)、尿常规(含尿糖)、肝肾功能试验(ALT、AST、ALP、TBiL、DBiL、BUN、Cr)、血糖。若系呼吸道感染，用药前摄胸片，停药后复查。
1.4 细菌学评价 于用药前、用药后第4天、停药后第1天及第3天各作一次细菌培养，鉴定致病菌。对临床分离的致病菌做以下5种药物纸片法及试管法药敏试验，包括国产头孢他美酯、进口头孢他美酯、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克罗。细菌学疗效按清除、部分清除、未清除、替换、再感染五项标准进行细菌学评价并统计细菌清除率。
1.5 疗效评定 按照卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》中疗效判定标准，按痊愈、显效、进步、无效四级评定疗效，痊愈加显效合称为有效，据此计算有效率。
1.6 不良反应评价标准 对试验中出现的不良反应、化验异常与所试验药物之间的关系作出评价，按有关、可能有关、可能无关、无关、无法评定五级标准进行，前两者计为不良反应。
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1.7 数据分析及统计处理 临床定性资料按χ2检验计算P值，比较试验组与对照组相应指标有否差异。
2 实验结果
2.1 一般资料比较 随机对照组：试验组完成21例，对照组完成21例，开放组完成12例。试验组分别与对照组、开放组各相应指标比较P>0.05，说明各组资料具有可比性，见表1。
2.2 临床疗效评价 国产头孢他美酯随机组治疗呼吸道、泌尿道感染的痊愈率和有效率分别为71.4%和85.7%；开放组分别为66.7%和83.3%。国产药总的痊愈和有效率分别为69.7%和84.9%。对照组进口头孢他美酯分别为71.4%和90.5%。经统计学处理无显著性差异(P>0.05)，见表2。
2.3 细菌学评价 试验药国产头孢他美酯对各种致病的细菌清除率为92.0%，与对照药进口头孢他美酯95.0%比较，无显著性差异(P>0.05)，见表3。
, 百拇医药
2.4 细菌药敏试验 对临床分离的45株致病菌进行纸片法药物敏感度测定，结果见表4。国产头孢他美酯高敏率为97.8%，进口头孢他美酯为95.6%，两组比较无显著性差异(P>0.05)。同时对分离的菌株作试管法药物敏感度试验，结果见表5及表6。国产头孢他美酯对大肠杆菌、克雷伯杆菌、B群链球菌的MIC90分别为2、2、0.5，抑菌率均为100%，与进口头孢他美酯相同，显示国产头孢他美酯与进口头孢他美酯抗菌活性无显著性差异。
2.5 不良反应监测结果 对本试验54例病人，进行不良反应监测，试验组2例在用药后出现恶心，未停药经对症处理后消失，判定与试验药有关；对照组无不良反应发生；开放组1例用药后出现散在皮疹，未停药给予抗过敏治疗后消失，另1例用药后出现恶心，经对症处理后消失，判为可能有关。试验药与对照药总的不良反应分别为12.12%和0%。二组的副反应均轻微，无因药物不良反应而停药者，未发现用药后确切的肝、肾功能损害及造血系统毒副作用。
, http://www.100md.com 3 讨 论
盐酸头孢他美酯是新的第三代口服头孢菌素，对大多数革兰阴性细菌及部分革兰阳性细菌如各型链球菌、敏感的甲氧西林葡萄球菌有较好的抗菌活性，且对细菌产生的多种β-内酰胺酶稳定，组织穿透性强，可用于呼吸道、泌尿道等多个系统的感染。
本研究以国产头孢他美酯片与进口头孢他美酯片作随机对照与开放试验，共治疗轻、中度呼吸道感染、泌尿道感染共54例。试验结果显示，国产头孢他美酯随机组治疗呼吸道、泌尿道感染的痊愈率、有效率及清除率分别为71.4%、85.7%、93.8%；开放组分别为66.7%、83.3%、88.9%；国产药总的为69.7%、84.9%、92.0%；对照组进口头孢他美酯为71.4%、90.5%、95.0%。经统计学处理，无显著性差异，两者疗效相似，与文献报道基本一致。
本试验中试验组及开放组细菌清除率为92%，对照组为95%(P>0.05)，无显著性差异。从分离的致病菌纸片法敏感试验结果表明，致病菌的高敏率试验药为97.8%，对照药为95.6%，两者比较无显著性差异。同时作试管法药物敏感度试验测定MIC值，结果显示试验药与对照药对大肠杆菌、克雷伯杆菌、B群链球菌MIC90均在0.5～2mg/L之间，抑菌率均为100%，两者比较无显著性差异，与文献报道一致。
, http://www.100md.com
二种药均副作用轻微。
综上所述，临床上使用头孢他美酯片治疗革兰阴性细菌及多数革兰阳性细菌引起的感染，疗效确切，不良反应轻微，可用于敏感菌所致的轻、中度呼吸系统、泌尿生殖系统等部位的感染。
表1 一般资料比较 项 目
试验组
对照组
开放组
例 数
21
21
12
性别(女/男)
, 百拇医药
13/8
8/13
6/6
年龄(x±sd)岁
37.00±13.81
42.43±14.43
38.33±13.49
体重(x±sd)Kg
57.62±7.95
58.19±8.80
56.17±9.92
病情程度轻
, http://www.100md.com
3
2
2
病情程度中
18
19
10
剂量(x±sd)g
7.10±1.04
7.43±1.21
7.25±1.60
疗程(x±sd)
7.10±1.04
, 百拇医药
7.43±1.21
7.25±1.60
体温升高人数
14
16
9
白细胞升高人数
17
17
6
呼吸道感染
10
10
, http://www.100md.com
6
泌尿道感染
11
11
6
表2 临床疗效评价 病种
试验组(21)
对照组(21)
开放组(12)
例
数
痊
愈
, 百拇医药
显
效
进
步
无
效
例
数
痊
愈
显
效
进
步
, 百拇医药
无
效
例
数
痊
愈
显
效
进
步
无
效
急性咽喉炎
2
, 百拇医药
2
1
1
急性扁桃体炎
2
2
2
2
2
2
慢支炎急性发作
1
1
急性支气管炎
, 百拇医药
3
3
肺炎
4
1
2
1
4
1
1
2
3
2
1
, 百拇医药
支扩伴感染
1
1
猩红热
1
1
急性肾盂肾炎
3
2
1
7
5
2
1
, 百拇医药
1
慢性肾盂肾炎
急性发作
2
1
1
2
1
1
1
1
急性膀胱炎
4
4
, http://www.100md.com
2
2
4
3
1
急性盆腔炎
2
2
合 计
21
15
3
3
21
, 百拇医药
15
4
2
12
8
2
2
痊愈率(%)
71.4
71.4
66.7
有效率(%)
85.7
, 百拇医药
90.5
83.3
表3 各组细菌清除率比较
菌 种
总
株
试验组(21)
对照组(21)
开放组(12)
株数
清除
未清除
株数
, http://www.100md.com
清除
未清除
株数
清除
未清除
金黄色葡萄球菌
1
1
1
表皮葡萄球菌
1
1
1
B群链球菌
, http://www.100md.com
7
3
3
3
3
1
1
肺炎链球菌
1
1
1
大肠埃希杆菌
19
9
, 百拇医药
7
1
8
7
1
2
2
克雷伯杆菌
9
1
1
4
4
4
, 百拇医药
4
产碱假单孢杆菌
1
1
1
肠杆菌
5
1
1
3
3
1
1
不动杆菌
, 百拇医药
1
1
1
合 计
45
16
15
1
20
19
1
9
8
1
, 百拇医药
细菌阳性率(%)
76.2
95.2
75.0
细菌清除率(%)
93.8
95.0
88.9
表4 细菌纸片敏试结果 菌 种
株
数
头孢他美
进口头孢他美
, 百拇医药
头孢氨苄
头孢拉定
头孢克洛
S
I
R
S
I
R
S
I
R
S
I
, 百拇医药
R
S
I
R
金黄色葡萄球菌
1
1
1
1
1
1
表皮葡萄球菌
1
1
, 百拇医药
1
1
1
1
B群链球菌
7
6
1
6
1
5
1
1
4
, 百拇医药
3
6
1
肺炎链球菌
1
1
1
1
1
1
大肠埃希杆菌
19
19
19
, 百拇医药
16
2
1
15
3
1
18
1
克雷伯杆菌
9
9
9
8
1
, 百拇医药
8
1
9
产碱假单孢杆菌
1
1
1
1
1
1
肠杆菌
5
5
5
, 百拇医药
2
3
2
3
2
3
不动杆菌
1
1
1
1
1
1
合 计
, http://www.100md.com
45
44
1
43
2
35
3
7
33
3
9
39
1
5
, http://www.100md.com
高敏率(%)
97.8%
95.6
77.8
73.3
86.7
敏感率(%)
100
100
84.4
80.0
88.9
表5 头孢他美酯、进口头孢他美酯等五种抗生素的MIC90(mg/L)和抑菌率(%) 细 菌
, 百拇医药
株
数
国产头孢他美酯MIC90 抑菌率
进口头孢他美酯MIC90 抑菌率
头孢氨苄
MIC90 抑菌率
头孢拉定
MIC90 抑菌率
头孢克洛
MIC90 抑菌率
大肠杆菌
, 百拇医药
18
2 100%
2 100%
16 94.4%
16 94.4%
8 94.4%
克雷伯杆菌
9
2 100%
2 100%
16 100%
16 88.9%
, http://www.100md.com 8 100%
B群链球菌
7
0.5 100%
0.5 100%
0.25 100%
8 85.7%
0.5 100%
表6 头孢他美酯、进口头孢他美酯等五种抗生素对株数较少细菌的MIC(mg/L) 细 菌
株数
国产头孢他美酯
进口头孢他美酯
, http://www.100md.com
头孢氨苄
头孢拉定
头孢克洛
肠杆菌
3
2，4，64
2，4，64
4，8，>128
16，32，>128
2，4，>128
金黄色葡萄球菌
1
4
, 百拇医药
4
8
32
8
表皮葡萄菌
1
64
64
16
16
8
肺炎链球菌
1
0.5
, http://www.100md.com
0.5
0.06
2
<0.03
产碱假单孢杆菌
1
2
2
16
32
4
不动杆菌
1
1
1
4
4
2, 百拇医药