胃癌NO水平与免疫状态的研究进展
作者：浦涧
单位：浦涧(右江民族医学院附属医院外科，广西百色533000)
关键词：胃；癌；一氧化氮；免疫，自然
右江民族医学院学报0005118 中图分类号：R 735.2 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0801-02
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，近20年来，在世界范围内胃癌发生率在持续下降，但在我国其死亡率仍居首位。一氧化氮(NO)是生物体内一种结构简单的自由基，是由一氧化氮合酶(NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)生成。其参与调节人体一系列的生理功能及病理过程。NO的生物学特征尤其在肿瘤的发生、发展及转移方面的作用是目前国内外研究的热点之一。有关胃癌患者血清、癌体及其癌旁组织NO水平与免疫功能的关系，国内、外学者相继开展了一系列实验研究，取得了一定进展，现综述如下。
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1 胃癌血清、癌体及癌旁组织NO水平
NOS广泛存在于消化道粘膜内，活化的NOS经催化L-Arg产生NO，NO对胃粘膜具有强大的保护作用，其粘膜保护作用的机理涉及胃粘膜屏障的各个方面。大量的研究报道表明，胃癌患者血清NO水平低下[1～3]。这可能与肿瘤大量增殖，产生大量代谢产物以及多量NOS抑制因子释放入血有关[2,3]。在胃癌，低浓度NO可促进肿瘤的发展和转移[2]。Thomsen等在研究肿瘤基质中巨噬细胞(MΦ)iNOS表达与消化道癌标本分级的关系时认为，肿瘤微环境中的细胞因子和化学因子可为巨噬细胞维持低水平的NO和活性提供适当的信号，有利于肿瘤的发展。故推测应用NO供体药物可能对抑制肿瘤的生成与发展有帮助。对瘤体的研究，多数实验报道认为，胃癌组织中3种类型NOS(即iNOS、eNOS、nNOS)均有表达，但NOS在消化道肿瘤表达活性普遍处于抑制状态，而MΦ在未被活化之前NO产量也较低，这可能最终导致患者血清NO合成或释放低下。但孙恒芳等报道，胃癌组织NO含量明显高于癌旁组织，癌组织NO水平高而血清NO水平低。故对胃癌癌体及其癌旁组织NO水平的研究尚须深入。
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2 胃癌免疫
胃癌病人的免疫状态尤其是细胞免疫与其预后关系密切。进展期胃癌病人免疫处于抑制状态，这是肿瘤源性的。细胞免疫是参与机体免疫并影响胃癌生存期、预后的一个重要因子；除活性的巨噬细胞外，外周血T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8、CD4/CD8的百分率亦是反映细胞免疫状态的一个重要指标。肿瘤局部的与全身性的免疫反应并非同步发生，浸润到肿瘤局部的免疫细胞比循环淋巴细胞更直接、客观地反映肿瘤—宿主的免疫应答状态。而肿瘤组织局部浸润的淋巴细胞、巨噬细胞较好反映了肿瘤局部细胞免疫应答状态。局部浸润的淋巴细胞称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)[4]，Lipponen[5]认为，肿瘤组织内TIL含量多少，可作为评价预后的独立指标。局部浸润的巨噬细胞称为肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)[6]。TNF-α、IL-6、IL-8是单核巨噬细胞、内皮细胞、淋巴样细胞分泌的细胞因子，在机体的抗肿瘤免疫调节中起重要作用。TNF-α具有直接溶解肿瘤细胞的作用，还与多种杀伤肿瘤效应细胞的活性有关[7]。陈垦等[8]报道，TNF-α、IL-6、IL-8水平的高低与胃癌的分期有关，随病情加重，水平增高，病灶切除后其血清水平下降；肿瘤组织局部免疫细胞的浸润在早期相对较多，随着癌的进展而减少。实验表明，进展期胃癌外周血T淋巴亚群CD3、CD4、CD4/CD8低于正常人，CD8则高于正常人[9]。钱科卿等[10]认为，消化道癌CD4代表的辅助T细胞(Th)受抑，CD8代表的抑制T细胞(Ts)呈优势，机体的细胞呈负调节状态，识别和杀伤突变细胞能力下降，利于肿瘤细胞生长和转移。以上提示胃癌病人免疫功能低下是全身性的。而胃癌术后病人近期内免疫仍处于抑制状态已成定论。这些表明，在胃癌，术前术后过多或术后过早使用抑制细胞免疫功能的抗癌药，不会给病人带来益处。
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3 胃癌血清NO水平与免疫
有报道，NO大量合成对减轻手术应激导致的免疫抑制有益处。在胃癌，NO与NOS生成增多，其免疫抑制程度减轻[11]。我们在一组胃癌的实验研究中发现，胃癌血清NO水平与外周T淋巴细胞水平呈正直线相关。Hibbs[12]用IL-2+CD8活化T细胞疗法治疗晚期癌症时，患者血、尿NO+3水平会明显上升，表明经免疫治疗后体内有大量的NO合成，提示NO的产生具有可诱导性。通过调节体内NO水平，可改善肿瘤患者的免疫状态，故干预NO的产生将为发展新的抗癌战略作出贡献。
4 胃癌及其癌旁组织NO水平与免疫
胃癌瘤体及其癌旁组织NO水平增高，有利于肿瘤局部细胞免疫。Heys[13]研究表明，短期补充药理剂量NO前体物质L-精氨酸可显著改善消化道肿瘤组织中TIL的表达状况。高水平的NO在体内主要表现为细胞毒作用，可在多方面损伤细胞，主要在于直接杀伤肿瘤细胞和介导MΦ杀伤肿瘤细胞两个方面。活性的MΦ具有广谱杀瘤作用，NO是介导MΦ杀伤作用的一个重要因子；MΦ主要分布在癌周间质内，其浸润密度与癌周组织NO含量正相关，MΦ浸润的数量影响NO的生成量，间接影响血清NO水平。此外，NO亦介导了内皮细胞的溶瘤作用。NO亦能介导瘤细胞内P53蛋白集聚，使体内对NO介导杀伤敏感的高NO产量的肿瘤细胞能被杀死，在P53缺失或突变的瘤细胞中却表现为对NO介导损伤的耐受。而胃癌组织存在P53过表达[14,15]。目前认为，NO介导的抗肿瘤作用机理与干扰肿瘤细胞能量代谢、基因毒素、抑制蛋白质合成、NO诱导细胞凋亡等有关。但NO对肿瘤的生长具有两面性，存在浓度依赖性，适量的NO在机体防御和基因突变方面有重要的生理功能，高浓度的NO存在于细胞中，可抑制肿瘤的生长，但亦可损伤DNA并导致基因突变及巨噬细胞凋亡，促进肿瘤的生成与发展[16～18]。
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5 结语
在胃癌，低水平NO介导的肿瘤细胞生长和转移机制，可能包括如下方面：①直接刺激瘤细胞生长。②促进瘤细胞转移。③促进肿瘤血管生成。④促进肿瘤新生血管中微循环的建立。⑤抑制宿主的抗肿瘤反应，但除②③较肯定外，其他需进一步证明。NO在胃癌肿瘤的发生、发展、免疫作用多样、机理复杂，尽管目前对NO的研究比较肤浅，但相信随研究的深入，必将为进一步阐明胃癌的侵袭，转移的机制及有效防治作出应有的贡献。
参考文献：
[1] Caldeon G, Zhi-Heng Huang, Gage DA, et al. Isolation of a nitric oxide inhibition from mammary tumor cells and its characerization as phosphatidyl serine [J]. J Exp Med，1994；180(3)：945.
, http://www.100md.com
[2] Jenkins DC, Charles IG, Thomsen LL, et al. Roles of nitric oxide in tumor grouth [J]. Prol Natl Acadsci USA，1995；29(10)：4392～4396.
[3] 孙恒芳，张旭东，罗源，等.胃癌患者血清和组织一氧化氮水平变化及临床意义[J].中国肿瘤临床，1998；(4)：285～286.
[4] Rosenberg SA, Ospiess P, Lafreniere R, et al. A new approach to adoptive immunotherapy of cancer with tumor infiltrating lymphocytes [J]. Science，1986；233：1318.
[5] Lippone PK, Eskelinen MJ, Jauhiainen K, et al. Tumor infiltrating lymphocyte as an independent prognosis factor in transtional cell bladder cancer [J]. Eur J Cancer，1992；29：69.
, http://www.100md.com
[6] Mcbride WH. Phentype and funcitons of intratumoral macrophages [J]. Biochem Biophys acta，1986；865：27.
[7] 于建功，李东复，刘伯纯，等.慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌患者粘膜组织IL-1、IL-8及TNF-A活性测定[J].中国免疫学杂志，1997；13(6)：374～379.
[8] 陈垦，汤斌，许庆文，等.胃癌病人血清3种细胞因子测定及其临床意义探讨[J].实用癌症杂志，2000；(1)：37～39.
[9] 浦涧，农乐根.三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌的临床研究[J].实用医学杂志，1999；(15)：339～340.
[10] 钱科卿，程晓文，李世荣，等.消化道癌患者外周血T细胞亚群检测及其意义[J].临床肿瘤学杂志，1999；4(1)：54～55.
, 百拇医药
[11] 费哲为，姚静，张一楚，等.一氧化氮与创伤、全肠外营养、免疫及肠道细菌易位关系研究[J].中国实用外科杂志，1998；(12)：730～732.
[12] Hibbs JB Jr, Westenfelder C, Taintor R, et al. Evidence for cytoking indacible nitric oxide synthesis form L-arginine in patients receiving intreleukin-2 therapy [J]. J Clin Invest，1992；89：867.
[13] Hey SD, Segar A, Payne S, et al. Dietary Supplementation with L-arginine: modolation of tumour infiltrating lymphocytes in patients with colorectal cancer [J]. Br J Surg，1997；84(2)：238.
, 百拇医药
[14] 朱斌.胃癌N内分泌分化中P53表达的免疫组化研究[J].中华外科杂志，1997；35(5)：298.
[15] Brito MJ, Williams GT, Thompson H, et al. Expression of P53 in early (T1) gastric carcinoma and precancerous adjacent mucosa [J]. Gut，1994；35(12)：1697～1700.
[16] Ohsima H, Barfsch H. Chronic infections and inflammatory processes as cancer risk factors: Possible roles of nitric oxide in carcinogenesis [J]. Mufoot Res，1994；305(2)：253.
, http://www.100md.com
[17] Zhao Z, Francis CE, Welch G, et al. Reduced glutathione prevents nitric oxide-induced apopatosis in vascular smooth muscle cells [J]. Biochem Biophys Acta，1997；1359(2)：143～152.
[18] Kim YM, Son K, Hong SJ, et al. Inhitition of protein synthesis by nitric oxide correlates with cytostatic activity: nitric oxide induces phosphorylation factor elF-2 alpha [J]. Mol Med，1998；4(3)：179～190.
收稿日期：2000-07-19
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单位：浦涧(右江民族医学院附属医院外科，广西百色533000)
关键词：胃；癌；一氧化氮；免疫，自然
右江民族医学院学报0005118 中图分类号：R 735.2 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0801-02
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，近20年来，在世界范围内胃癌发生率在持续下降，但在我国其死亡率仍居首位。一氧化氮(NO)是生物体内一种结构简单的自由基，是由一氧化氮合酶(NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)生成。其参与调节人体一系列的生理功能及病理过程。NO的生物学特征尤其在肿瘤的发生、发展及转移方面的作用是目前国内外研究的热点之一。有关胃癌患者血清、癌体及其癌旁组织NO水平与免疫功能的关系，国内、外学者相继开展了一系列实验研究，取得了一定进展，现综述如下。
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1 胃癌血清、癌体及癌旁组织NO水平
NOS广泛存在于消化道粘膜内，活化的NOS经催化L-Arg产生NO，NO对胃粘膜具有强大的保护作用，其粘膜保护作用的机理涉及胃粘膜屏障的各个方面。大量的研究报道表明，胃癌患者血清NO水平低下[1～3]。这可能与肿瘤大量增殖，产生大量代谢产物以及多量NOS抑制因子释放入血有关[2,3]。在胃癌，低浓度NO可促进肿瘤的发展和转移[2]。Thomsen等在研究肿瘤基质中巨噬细胞(MΦ)iNOS表达与消化道癌标本分级的关系时认为，肿瘤微环境中的细胞因子和化学因子可为巨噬细胞维持低水平的NO和活性提供适当的信号，有利于肿瘤的发展。故推测应用NO供体药物可能对抑制肿瘤的生成与发展有帮助。对瘤体的研究，多数实验报道认为，胃癌组织中3种类型NOS(即iNOS、eNOS、nNOS)均有表达，但NOS在消化道肿瘤表达活性普遍处于抑制状态，而MΦ在未被活化之前NO产量也较低，这可能最终导致患者血清NO合成或释放低下。但孙恒芳等报道，胃癌组织NO含量明显高于癌旁组织，癌组织NO水平高而血清NO水平低。故对胃癌癌体及其癌旁组织NO水平的研究尚须深入。
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2 胃癌免疫
胃癌病人的免疫状态尤其是细胞免疫与其预后关系密切。进展期胃癌病人免疫处于抑制状态，这是肿瘤源性的。细胞免疫是参与机体免疫并影响胃癌生存期、预后的一个重要因子；除活性的巨噬细胞外，外周血T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8、CD4/CD8的百分率亦是反映细胞免疫状态的一个重要指标。肿瘤局部的与全身性的免疫反应并非同步发生，浸润到肿瘤局部的免疫细胞比循环淋巴细胞更直接、客观地反映肿瘤—宿主的免疫应答状态。而肿瘤组织局部浸润的淋巴细胞、巨噬细胞较好反映了肿瘤局部细胞免疫应答状态。局部浸润的淋巴细胞称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)[4]，Lipponen[5]认为，肿瘤组织内TIL含量多少，可作为评价预后的独立指标。局部浸润的巨噬细胞称为肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)[6]。TNF-α、IL-6、IL-8是单核巨噬细胞、内皮细胞、淋巴样细胞分泌的细胞因子，在机体的抗肿瘤免疫调节中起重要作用。TNF-α具有直接溶解肿瘤细胞的作用，还与多种杀伤肿瘤效应细胞的活性有关[7]。陈垦等[8]报道，TNF-α、IL-6、IL-8水平的高低与胃癌的分期有关，随病情加重，水平增高，病灶切除后其血清水平下降；肿瘤组织局部免疫细胞的浸润在早期相对较多，随着癌的进展而减少。实验表明，进展期胃癌外周血T淋巴亚群CD3、CD4、CD4/CD8低于正常人，CD8则高于正常人[9]。钱科卿等[10]认为，消化道癌CD4代表的辅助T细胞(Th)受抑，CD8代表的抑制T细胞(Ts)呈优势，机体的细胞呈负调节状态，识别和杀伤突变细胞能力下降，利于肿瘤细胞生长和转移。以上提示胃癌病人免疫功能低下是全身性的。而胃癌术后病人近期内免疫仍处于抑制状态已成定论。这些表明，在胃癌，术前术后过多或术后过早使用抑制细胞免疫功能的抗癌药，不会给病人带来益处。
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3 胃癌血清NO水平与免疫
有报道，NO大量合成对减轻手术应激导致的免疫抑制有益处。在胃癌，NO与NOS生成增多，其免疫抑制程度减轻[11]。我们在一组胃癌的实验研究中发现，胃癌血清NO水平与外周T淋巴细胞水平呈正直线相关。Hibbs[12]用IL-2+CD8活化T细胞疗法治疗晚期癌症时，患者血、尿NO+3水平会明显上升，表明经免疫治疗后体内有大量的NO合成，提示NO的产生具有可诱导性。通过调节体内NO水平，可改善肿瘤患者的免疫状态，故干预NO的产生将为发展新的抗癌战略作出贡献。
4 胃癌及其癌旁组织NO水平与免疫
胃癌瘤体及其癌旁组织NO水平增高，有利于肿瘤局部细胞免疫。Heys[13]研究表明，短期补充药理剂量NO前体物质L-精氨酸可显著改善消化道肿瘤组织中TIL的表达状况。高水平的NO在体内主要表现为细胞毒作用，可在多方面损伤细胞，主要在于直接杀伤肿瘤细胞和介导MΦ杀伤肿瘤细胞两个方面。活性的MΦ具有广谱杀瘤作用，NO是介导MΦ杀伤作用的一个重要因子；MΦ主要分布在癌周间质内，其浸润密度与癌周组织NO含量正相关，MΦ浸润的数量影响NO的生成量，间接影响血清NO水平。此外，NO亦介导了内皮细胞的溶瘤作用。NO亦能介导瘤细胞内P53蛋白集聚，使体内对NO介导杀伤敏感的高NO产量的肿瘤细胞能被杀死，在P53缺失或突变的瘤细胞中却表现为对NO介导损伤的耐受。而胃癌组织存在P53过表达[14,15]。目前认为，NO介导的抗肿瘤作用机理与干扰肿瘤细胞能量代谢、基因毒素、抑制蛋白质合成、NO诱导细胞凋亡等有关。但NO对肿瘤的生长具有两面性，存在浓度依赖性，适量的NO在机体防御和基因突变方面有重要的生理功能，高浓度的NO存在于细胞中，可抑制肿瘤的生长，但亦可损伤DNA并导致基因突变及巨噬细胞凋亡，促进肿瘤的生成与发展[16～18]。
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5 结语
在胃癌，低水平NO介导的肿瘤细胞生长和转移机制，可能包括如下方面：①直接刺激瘤细胞生长。②促进瘤细胞转移。③促进肿瘤血管生成。④促进肿瘤新生血管中微循环的建立。⑤抑制宿主的抗肿瘤反应，但除②③较肯定外，其他需进一步证明。NO在胃癌肿瘤的发生、发展、免疫作用多样、机理复杂，尽管目前对NO的研究比较肤浅，但相信随研究的深入，必将为进一步阐明胃癌的侵袭，转移的机制及有效防治作出应有的贡献。
参考文献：
[1] Caldeon G, Zhi-Heng Huang, Gage DA, et al. Isolation of a nitric oxide inhibition from mammary tumor cells and its characerization as phosphatidyl serine [J]. J Exp Med，1994；180(3)：945.
, http://www.100md.com
[2] Jenkins DC, Charles IG, Thomsen LL, et al. Roles of nitric oxide in tumor grouth [J]. Prol Natl Acadsci USA，1995；29(10)：4392～4396.
[3] 孙恒芳，张旭东，罗源，等.胃癌患者血清和组织一氧化氮水平变化及临床意义[J].中国肿瘤临床，1998；(4)：285～286.
[4] Rosenberg SA, Ospiess P, Lafreniere R, et al. A new approach to adoptive immunotherapy of cancer with tumor infiltrating lymphocytes [J]. Science，1986；233：1318.
[5] Lippone PK, Eskelinen MJ, Jauhiainen K, et al. Tumor infiltrating lymphocyte as an independent prognosis factor in transtional cell bladder cancer [J]. Eur J Cancer，1992；29：69.
, http://www.100md.com
[6] Mcbride WH. Phentype and funcitons of intratumoral macrophages [J]. Biochem Biophys acta，1986；865：27.
[7] 于建功，李东复，刘伯纯，等.慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌患者粘膜组织IL-1、IL-8及TNF-A活性测定[J].中国免疫学杂志，1997；13(6)：374～379.
[8] 陈垦，汤斌，许庆文，等.胃癌病人血清3种细胞因子测定及其临床意义探讨[J].实用癌症杂志，2000；(1)：37～39.
[9] 浦涧，农乐根.三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌的临床研究[J].实用医学杂志，1999；(15)：339～340.
[10] 钱科卿，程晓文，李世荣，等.消化道癌患者外周血T细胞亚群检测及其意义[J].临床肿瘤学杂志，1999；4(1)：54～55.
, 百拇医药
[11] 费哲为，姚静，张一楚，等.一氧化氮与创伤、全肠外营养、免疫及肠道细菌易位关系研究[J].中国实用外科杂志，1998；(12)：730～732.
[12] Hibbs JB Jr, Westenfelder C, Taintor R, et al. Evidence for cytoking indacible nitric oxide synthesis form L-arginine in patients receiving intreleukin-2 therapy [J]. J Clin Invest，1992；89：867.
[13] Hey SD, Segar A, Payne S, et al. Dietary Supplementation with L-arginine: modolation of tumour infiltrating lymphocytes in patients with colorectal cancer [J]. Br J Surg，1997；84(2)：238.
, 百拇医药
[14] 朱斌.胃癌N内分泌分化中P53表达的免疫组化研究[J].中华外科杂志，1997；35(5)：298.
[15] Brito MJ, Williams GT, Thompson H, et al. Expression of P53 in early (T1) gastric carcinoma and precancerous adjacent mucosa [J]. Gut，1994；35(12)：1697～1700.
[16] Ohsima H, Barfsch H. Chronic infections and inflammatory processes as cancer risk factors: Possible roles of nitric oxide in carcinogenesis [J]. Mufoot Res，1994；305(2)：253.
, http://www.100md.com
[17] Zhao Z, Francis CE, Welch G, et al. Reduced glutathione prevents nitric oxide-induced apopatosis in vascular smooth muscle cells [J]. Biochem Biophys Acta，1997；1359(2)：143～152.
[18] Kim YM, Son K, Hong SJ, et al. Inhitition of protein synthesis by nitric oxide correlates with cytostatic activity: nitric oxide induces phosphorylation factor elF-2 alpha [J]. Mol Med，1998；4(3)：179～190.
收稿日期：2000-07-19
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