近年肥胖基础研究之进展
作者：何春黎(译) 欧阳烨(校)
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000509Jack A.Yanovski,MD,PhD Susan Z.Yanovski,MD
Recent Advances in Basic Obesity Research
美国成年人50%以上超重，体重指数超过25kg/m2(体重公斤数除以身高米的平方)1 。更令人担心的是，近20年来美国胖人(体重指数≥30 kg/m2)所占百分比增加了50%以上，超重儿童的数字也增加了一倍2。多数超重者都能成功地减轻一些体重，但5年内体重大多恢复原样3。
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遗传学研究表明，人类体重的变异，70%为遗传因素所致4,5。然而，过去20年之遗传背景变化，绝非美国人体重增加的唯一原因。易于获得美味高脂食品6以及体力活动减少7可能为目前肥胖在全世界流行的重要原因8。然而，即使在这种助长肥胖的环境里，仍有人能阻止体重的增加。体重基因与环境有明显的相互作用。近年，在体重调节研究方面的进展，进一步阐明了自然与自然反应是如何引起或防止肥胖的。
体重的增减取决于能量摄取与消耗的平衡。能量摄入获自食物和饮料。每日的能量消耗包括静止能量消耗、代谢食物所需能量(食物热效应)和活动所致能量消耗(图1)。能量摄入与能量消耗平衡，体重保持稳定。能量净盈余，无论是摄入较多还是消耗较少所致，则使体重增加。在儿童，多余的能量可用于线性骨骼的增长；但是不论是儿童还是成人，能量摄入净盈余均可导致非脂肪组织和脂肪组织增多。因此，引起能量进出不平衡的遗传和环境因素是决定体重的关键因素。
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图1 每日能量消耗
摘自Ravussin and Bogardus,Am J Clin Nutr.1989;49:968-975
过去5年来，我们对几个参与体重调节的基因已有较多了解。第一个重大进展是发现了来自脂细胞的激素leptin9，随后不久又发现了leptin受体10,11。由于Coleman12的试验显示，患肥胖和糖尿病的DB系小鼠有一种可使表型相似的OB系小鼠肥胖逆转的循环因子，因此很久以来就猜想有某种从脂肪细胞到脑的激素信号。已发现OB系小鼠有可破坏leptin基因的突变。OB系小鼠的循环leptin很低，注射leptin可治愈它们的肥胖和糖尿病13-15。Leptin治疗过的OB系小鼠自发地进食较少。与成对饲养、安慰剂治疗的同窝OB系小鼠比较，它们燃烧更多的能量14。研究发现DB系小鼠的leptin受体中有灭活性突变。DB系小鼠的循环leptin很高，但对leptin治疗有抗性14。后来在人类也发现了可破坏leptin16和leptin受体17基因的突变，而且含leptin基因的染色体位点与人的体重有遗传连锁18，因而证明它们与人的肥胖有关。然而，在绝大多数肥胖者，leptin及其受体基因序列都是正常的，与身体脂肪贮存相比，他们的leptin浓度是较高的19。实际上，已有证据提示，leptin的原始功能不是防止肥胖，而是作为能量摄入不足的信号20。循环leptin还可能是一种表明是否已有足够能量贮备启动青春期发育的信号21。重组的人leptin减轻体重的安全性和效能，尚在研究鉴定中22。
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后来，人们致力于阐明含leptin受体的下丘脑神经元的功能，以及那些接受leptin受体神经元神经输入信号的细胞的功能。已证明有几种神经递质系统对动物或许对人的体重调节具有重要作用。在一定程度上，它们可能为leptin的效应物，虽然leptin对身体组织也有直接作用23。神经肽y、阿片黑皮质素前体(促肾上腺皮质激素的前体肽)、黑素细胞刺激激素和内啡肽及(或)脑啡肽均为与食欲调节有关的肽(图2)。
图2 简化的人体重调节模式
Leptin由脂细胞产生,主要通过与下丘脑的Leptin受体结合起作用。已知的第二信使系统有：共同表达神经肽y(NPY)和刺鼠有关肽(AGRP)的神经元，表达包括α-黑素细胞刺激激素(MSH)在内的阿片黑皮质素(POMC)产物的神经元以及图中未显示的其他系统，急速给予Leptin可抑制NPY/AGRP，并刺激POMC分泌。一般认为MSH经黑皮质素-4(MC-4)受体起作用，而NPY则经一族NPY受体起作用，它们调节能量摄入，并通过调节植物神经系统的活动来影响能量的消耗。植物神经系统的活动，可调节骨胳肌和脂肪肌组织两者中的能量消耗，也许部分是经解偶联蛋白(UCP)2和UCP3的活性而实现的。现有贮存脂质的成熟脂细胞数量，部分可能是由γ-2型过氧化物酶体增值器激活性受体(PPAR-γ2)的活性决定的
, 百拇医药
最近，在肥胖 、红头发又有肾上腺机能不全的人发现了阿片黑皮质素前体基因序列的突变。此突变使阿片黑皮质素前体不能被酶分解为α-黑素细胞刺激激素和促肾上腺皮质激素24。我们设想肥胖是下丘脑黑素细胞激素不足的结果，因为此激素与黑皮质素-4受体结合时可调节食欲。
黑皮质素4-受体的活性是一种重要的食欲调节机制。黑皮质素-4受体基因突变可引起肥胖，在小鼠这是以常染色体隐性方式遗传的25，在几例非常肥胖的患者亦发现这种突变26,27。黑皮质素-4受体对体重的重要意义，在常染色体显性肥胖动物模型(黄鼠)亦得到证实。黄色动物不但肥胖而且皮毛呈黄色，这是因为它们过度表达从刺鼠基因转译来的刺鼠蛋白28。刺鼠蛋白正常时只在毛囊制造。刺鼠蛋白可在毛囊中拮抗α-黑素细胞刺激激素与黑皮质素1受体结合的能力，因而刺激真黑素的合成。黄鼠则有很多组织都过度表达刺鼠蛋白。对肥胖而言，最重要的是刺鼠蛋白在下丘脑的表达。在下丘脑它可影响黑皮质素-4受体的信号转导29。由于黑皮质素-4受体正常功能抑制，刺鼠蛋白的无节制表达即可引起食欲过度和身体脂肪增加。后来的研究还发现了一种与刺鼠蛋白有关的肽，它与刺鼠蛋白非常相似，是由下丘脑神经元制造的。这种与刺鼠蛋白有关的肽似乎能拮抗α-黑素细胞刺激激素对黑皮质素-4受体的作用。
, 百拇医药
寻找导致肥胖的分子缺陷，并非局限于在下丘脑内发挥效应的基因。凡是对脂肪细胞贮存脂肪以及对肌细胞等非脂肪组织消耗能量有影响的基因都受到很大注意。有一种可影响贮脂脂细胞数目的基因突变，就是γ-2型过氧化物酶体增殖器的激活性受体(the γ-2 type peroxisome proliferator-activating receptor)。前脂细胞是不贮存脂质的，但可发育为成熟的脂细胞，正常时它们含有γ-2型过氧化物酶体增殖器的激活性受体。当此受体被激活时，γ-2型过氧化物酶体增殖器激活性受体可使前脂细胞转变为成熟的脂细胞。最近有人提到，在某些严重肥胖的患者，γ-2型过氧化物酶体增殖器激活性受体突变体激活，引起无节制的受体信号转导，因而刺激前脂细胞分化为贮存脂质的脂细胞30。
身体组织能量消耗的调节也是决定体重的重要因素。最近有人指出一族解偶联蛋白(uncoupling proteins,UCPs)能使氧化磷酸化产生的质子流改道离开线粒体的三磷酸腺苷合成，因而把能量变作热消耗掉，而不是利用它们或将它们贮存起来。UCPs与人的肥胖有遗传连锁性，而且已有一篇研究31报道，UCP3基因的多形性与人静止能量消耗变化相关。UCPs对人体肥胖的重要意义尚需进一步阐明。
, 百拇医药
能量消耗各人不一，在阻止体重增加方面有一定的影响。过量喂食实验期间，体重增加量有很强的遗传成分，而且体重增加的变异性不能归因于静止能量消耗的不同。有人推测过量喂食时体重增加量与非静止能量消耗的大小有关；最近有一项研究32对此进行了验证。给16人过量喂食4200kJ/d，并对他们的静止能量消耗、食物热效应、体力活动的能量消耗和总能量消耗进行分析。过量喂食时见到的能量消耗增多，有2/3为坐立不安、保持姿态及其他日常生活活动造成的；作者称之为非运动性活动产热。非运动性活动产热有的人多，有的人少。这在很大程度上说明了这项研究的参加者对脂肪增加抵抗力的变异性。非运动性活动产热对体重具有调节作用导致这样一种可能，即：我们可以通过更多的不停活动减少肥胖发生。虽然那些基本上是不自觉的动作也许难以长期持续，但是这项研究表明了相对低强度体力活动对调节体重的潜在效果。原先肥胖的人，体重减轻后，都知道体力活动对保持体重非常重要。体重减轻很多且能长期保持者，大多报告他们经常参加体力活动33。
尽管对能量平衡的认识确有进展，但是我们治疗肥胖的能力却远远落后。国立卫生研究院颁布的确定、评价和治疗成年人肥胖指南为医生提供了一种有根据的方法3；一个专家委员会也发布了评价和治疗儿童肥胖的建议34。两个文件都强调饮食和运动仍然是治疗的主要支柱，但是也承认体重减轻难于长期维持。食品与药物管理局已批准的几种可长期应用治疗肥胖的药物，并非对所有人都有效，平均体重亦仅稍有减轻。手术治疗虽然有效35,36,但仅适用于非常肥胖的患者，而且还有不少手术合并症37。
令人高兴的是，将来对体重调节基础行为和代谢过程会 有更多的了解，对肥胖的治疗可能更有针对性也更有效。深入了解能量消耗在阻止体重增加和维持体重方面的重要性，为增加体力活动、结合健康饮食提供了有力的证据。对美国人达到并维持健康体重，这是最好的希望。
(参考文献从略), http://www.100md.com
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美国医学会杂志中文版000509Jack A.Yanovski,MD,PhD Susan Z.Yanovski,MD
Recent Advances in Basic Obesity Research
美国成年人50%以上超重，体重指数超过25kg/m2(体重公斤数除以身高米的平方)1 。更令人担心的是，近20年来美国胖人(体重指数≥30 kg/m2)所占百分比增加了50%以上，超重儿童的数字也增加了一倍2。多数超重者都能成功地减轻一些体重，但5年内体重大多恢复原样3。
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遗传学研究表明，人类体重的变异，70%为遗传因素所致4,5。然而，过去20年之遗传背景变化，绝非美国人体重增加的唯一原因。易于获得美味高脂食品6以及体力活动减少7可能为目前肥胖在全世界流行的重要原因8。然而，即使在这种助长肥胖的环境里，仍有人能阻止体重的增加。体重基因与环境有明显的相互作用。近年，在体重调节研究方面的进展，进一步阐明了自然与自然反应是如何引起或防止肥胖的。
体重的增减取决于能量摄取与消耗的平衡。能量摄入获自食物和饮料。每日的能量消耗包括静止能量消耗、代谢食物所需能量(食物热效应)和活动所致能量消耗(图1)。能量摄入与能量消耗平衡，体重保持稳定。能量净盈余，无论是摄入较多还是消耗较少所致，则使体重增加。在儿童，多余的能量可用于线性骨骼的增长；但是不论是儿童还是成人，能量摄入净盈余均可导致非脂肪组织和脂肪组织增多。因此，引起能量进出不平衡的遗传和环境因素是决定体重的关键因素。
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图1 每日能量消耗
摘自Ravussin and Bogardus,Am J Clin Nutr.1989;49:968-975
过去5年来，我们对几个参与体重调节的基因已有较多了解。第一个重大进展是发现了来自脂细胞的激素leptin9，随后不久又发现了leptin受体10,11。由于Coleman12的试验显示，患肥胖和糖尿病的DB系小鼠有一种可使表型相似的OB系小鼠肥胖逆转的循环因子，因此很久以来就猜想有某种从脂肪细胞到脑的激素信号。已发现OB系小鼠有可破坏leptin基因的突变。OB系小鼠的循环leptin很低，注射leptin可治愈它们的肥胖和糖尿病13-15。Leptin治疗过的OB系小鼠自发地进食较少。与成对饲养、安慰剂治疗的同窝OB系小鼠比较，它们燃烧更多的能量14。研究发现DB系小鼠的leptin受体中有灭活性突变。DB系小鼠的循环leptin很高，但对leptin治疗有抗性14。后来在人类也发现了可破坏leptin16和leptin受体17基因的突变，而且含leptin基因的染色体位点与人的体重有遗传连锁18，因而证明它们与人的肥胖有关。然而，在绝大多数肥胖者，leptin及其受体基因序列都是正常的，与身体脂肪贮存相比，他们的leptin浓度是较高的19。实际上，已有证据提示，leptin的原始功能不是防止肥胖，而是作为能量摄入不足的信号20。循环leptin还可能是一种表明是否已有足够能量贮备启动青春期发育的信号21。重组的人leptin减轻体重的安全性和效能，尚在研究鉴定中22。
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后来，人们致力于阐明含leptin受体的下丘脑神经元的功能，以及那些接受leptin受体神经元神经输入信号的细胞的功能。已证明有几种神经递质系统对动物或许对人的体重调节具有重要作用。在一定程度上，它们可能为leptin的效应物，虽然leptin对身体组织也有直接作用23。神经肽y、阿片黑皮质素前体(促肾上腺皮质激素的前体肽)、黑素细胞刺激激素和内啡肽及(或)脑啡肽均为与食欲调节有关的肽(图2)。
图2 简化的人体重调节模式
Leptin由脂细胞产生,主要通过与下丘脑的Leptin受体结合起作用。已知的第二信使系统有：共同表达神经肽y(NPY)和刺鼠有关肽(AGRP)的神经元，表达包括α-黑素细胞刺激激素(MSH)在内的阿片黑皮质素(POMC)产物的神经元以及图中未显示的其他系统，急速给予Leptin可抑制NPY/AGRP，并刺激POMC分泌。一般认为MSH经黑皮质素-4(MC-4)受体起作用，而NPY则经一族NPY受体起作用，它们调节能量摄入，并通过调节植物神经系统的活动来影响能量的消耗。植物神经系统的活动，可调节骨胳肌和脂肪肌组织两者中的能量消耗，也许部分是经解偶联蛋白(UCP)2和UCP3的活性而实现的。现有贮存脂质的成熟脂细胞数量，部分可能是由γ-2型过氧化物酶体增值器激活性受体(PPAR-γ2)的活性决定的
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最近，在肥胖 、红头发又有肾上腺机能不全的人发现了阿片黑皮质素前体基因序列的突变。此突变使阿片黑皮质素前体不能被酶分解为α-黑素细胞刺激激素和促肾上腺皮质激素24。我们设想肥胖是下丘脑黑素细胞激素不足的结果，因为此激素与黑皮质素-4受体结合时可调节食欲。
黑皮质素4-受体的活性是一种重要的食欲调节机制。黑皮质素-4受体基因突变可引起肥胖，在小鼠这是以常染色体隐性方式遗传的25，在几例非常肥胖的患者亦发现这种突变26,27。黑皮质素-4受体对体重的重要意义，在常染色体显性肥胖动物模型(黄鼠)亦得到证实。黄色动物不但肥胖而且皮毛呈黄色，这是因为它们过度表达从刺鼠基因转译来的刺鼠蛋白28。刺鼠蛋白正常时只在毛囊制造。刺鼠蛋白可在毛囊中拮抗α-黑素细胞刺激激素与黑皮质素1受体结合的能力，因而刺激真黑素的合成。黄鼠则有很多组织都过度表达刺鼠蛋白。对肥胖而言，最重要的是刺鼠蛋白在下丘脑的表达。在下丘脑它可影响黑皮质素-4受体的信号转导29。由于黑皮质素-4受体正常功能抑制，刺鼠蛋白的无节制表达即可引起食欲过度和身体脂肪增加。后来的研究还发现了一种与刺鼠蛋白有关的肽，它与刺鼠蛋白非常相似，是由下丘脑神经元制造的。这种与刺鼠蛋白有关的肽似乎能拮抗α-黑素细胞刺激激素对黑皮质素-4受体的作用。
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寻找导致肥胖的分子缺陷，并非局限于在下丘脑内发挥效应的基因。凡是对脂肪细胞贮存脂肪以及对肌细胞等非脂肪组织消耗能量有影响的基因都受到很大注意。有一种可影响贮脂脂细胞数目的基因突变，就是γ-2型过氧化物酶体增殖器的激活性受体(the γ-2 type peroxisome proliferator-activating receptor)。前脂细胞是不贮存脂质的，但可发育为成熟的脂细胞，正常时它们含有γ-2型过氧化物酶体增殖器的激活性受体。当此受体被激活时，γ-2型过氧化物酶体增殖器激活性受体可使前脂细胞转变为成熟的脂细胞。最近有人提到，在某些严重肥胖的患者，γ-2型过氧化物酶体增殖器激活性受体突变体激活，引起无节制的受体信号转导，因而刺激前脂细胞分化为贮存脂质的脂细胞30。
身体组织能量消耗的调节也是决定体重的重要因素。最近有人指出一族解偶联蛋白(uncoupling proteins,UCPs)能使氧化磷酸化产生的质子流改道离开线粒体的三磷酸腺苷合成，因而把能量变作热消耗掉，而不是利用它们或将它们贮存起来。UCPs与人的肥胖有遗传连锁性，而且已有一篇研究31报道，UCP3基因的多形性与人静止能量消耗变化相关。UCPs对人体肥胖的重要意义尚需进一步阐明。
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能量消耗各人不一，在阻止体重增加方面有一定的影响。过量喂食实验期间，体重增加量有很强的遗传成分，而且体重增加的变异性不能归因于静止能量消耗的不同。有人推测过量喂食时体重增加量与非静止能量消耗的大小有关；最近有一项研究32对此进行了验证。给16人过量喂食4200kJ/d，并对他们的静止能量消耗、食物热效应、体力活动的能量消耗和总能量消耗进行分析。过量喂食时见到的能量消耗增多，有2/3为坐立不安、保持姿态及其他日常生活活动造成的；作者称之为非运动性活动产热。非运动性活动产热有的人多，有的人少。这在很大程度上说明了这项研究的参加者对脂肪增加抵抗力的变异性。非运动性活动产热对体重具有调节作用导致这样一种可能，即：我们可以通过更多的不停活动减少肥胖发生。虽然那些基本上是不自觉的动作也许难以长期持续，但是这项研究表明了相对低强度体力活动对调节体重的潜在效果。原先肥胖的人，体重减轻后，都知道体力活动对保持体重非常重要。体重减轻很多且能长期保持者，大多报告他们经常参加体力活动33。
尽管对能量平衡的认识确有进展，但是我们治疗肥胖的能力却远远落后。国立卫生研究院颁布的确定、评价和治疗成年人肥胖指南为医生提供了一种有根据的方法3；一个专家委员会也发布了评价和治疗儿童肥胖的建议34。两个文件都强调饮食和运动仍然是治疗的主要支柱，但是也承认体重减轻难于长期维持。食品与药物管理局已批准的几种可长期应用治疗肥胖的药物，并非对所有人都有效，平均体重亦仅稍有减轻。手术治疗虽然有效35,36,但仅适用于非常肥胖的患者，而且还有不少手术合并症37。
令人高兴的是，将来对体重调节基础行为和代谢过程会 有更多的了解，对肥胖的治疗可能更有针对性也更有效。深入了解能量消耗在阻止体重增加和维持体重方面的重要性，为增加体力活动、结合健康饮食提供了有力的证据。对美国人达到并维持健康体重，这是最好的希望。
(参考文献从略), http://www.100md.com