新鲜羊膜重建眼表术后局部应用FK-506的临床研究
作者：林跃生 王敏华 陈家祺 刘永民 周世友 孙明霞
单位：林跃生(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；王敏华(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；陈家祺(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；刘永民(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；周世友(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；孙明霞(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)
关键词：FK-506；羊膜；排斥反应；眼表重建术
现代诊断与治疗000503 摘要：目的 寻找新鲜羊膜重建眼表术后主要并发症的有效治 疗措施。方法 对32例32只严重化学伤患眼施新鲜羊膜重建眼表手术，按 随机方法将研究对象分为投药组及对照组各16只眼；治疗组于术后1周应用0.5mg/ml的FK-5 06滴眼液，对照组应用1%CsA滴眼液，观察两组病例术后睑球粘连角膜新生血管、假性胬肉 及移植组织排斥反应指数。结果 在随访期内，投药组的组织排斥反应时 间、发生率、角膜假性胬肉及睑球粘连、四个指标均明显优于对照组。结论 局部应用FK-506可有效提高新鲜羊膜重建眼表手术的成功率。
, http://www.100md.com
中图分类号：R772.2 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2000)05-0262-02
Clinical Study on Topical Use of FK-506 after Ocular Surface Reconstru ction with Fresh Amniotic Membrane
LIN Yue-sheng，WANG Min-hua，CHEN Jia-qi，LIU Yong-min，ZHOU Shi-you，SUN Ming-xia
(Zhongshan Ophthalmic Center,Yat-sen Medical University,G uangzhou 510060,China)
Abstract:Objective To find out an effective treatment f or complications after ocular surface reconstruction with fresh amniotic membran e.Method The fresh human amniotic membrane transplantation were performed in 32 patients(32 eyes) suffered from severe chemical burn,in which p atients were randomly divided into the experimental group(16 eyes) and the contr ol group (16 eyes).The experimental group received additional ophthalmic solutio n with FK-506(0.5mg/ml) for one week after operation and the control group rece ived 1% CsA at the same time.The symblepharon,new vessels of cornea,false pteryg ium and the rejection index of transplanted tissue were observed.Results During the course of follow-up,the time and occurrent rate of rejecti on,false pteryggium and symblepharon in experimental group were significantly su perior to those in control group.Conclusions The local applying of FK-506 can improve effectively the successful rate in ocular surface recons truction with fresh amniotic membrane.
, 百拇医药
Key words:FK-506;Amniotic membrane;Rejection;Ocular surface rec onstruction
由化学伤、热灼伤及其它原因造成的眼表疾病是我国常见而 严重的致盲眼病之一，目前正引起眼科界的高度重视。为了使这类患者有效地脱盲，目前多 采用眼表重建术以恢复结膜与角膜的正常解剖生理功能。然而导致眼表重建术失败的主要原 因是移植物排斥反应。为有效地提高新鲜羊膜重建眼表手术的成功率，我们于术后局部应用 新型高效免疫抑制剂(FK-506)，收到一定的临床效果，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择 选择1997年1月至1998年12月在我院角膜病科住院的严重眼表疾病 患者32例(32只眼)。其中男24例，女8例，平均年龄32.2(26～49)岁。致盲原因分别为化学 伤20例(62.5%)、热灼伤8例(25%)、复发性胬肉4例(12.5%)。
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1.2 手术方法 施行单纯羊膜移植手术8例；睑球粘连分离+羊膜移植术20例；睑粘连分离+ 羊膜移植+角膜缘移植术4例；所有羊膜及角膜供体材料均应用新鲜短期保存材料。手术主要 步骤包括：(1)彻底清除病变组织，暴露植床，恢复眼球活动度。(2)创面烧灼止血。(3)羊 膜植片缝合固定。羊膜植片用8-0可吸收线缝合，角膜缘及角膜移植用10-0尼龙线缝合。
1.3 药物 FK-506为日本Fujisawa药品有限公司上市注射液(5mg/ml),经我院眼药制剂室 将溶剂中的乙醇与氢化蓖麻油去除，然后加入适量的NaCl、羟丙基甲基纤维素及硫柳汞、注 射用水调剂成0.5mg/ml的标准水溶性滴眼液。经动物实验、人体耐受性试验及药代动力学研 究，确认其安全性与有效性后应用于上述病例；环胞霉素A(CsA)采用Sandoz药厂出品的口服 液，应用蓖麻油稀释为1%CsA溶液；皮质类固醇应用美国爱尔康公司上市产品点必舒；Solco seryl Eye Gel为瑞士素高药厂上市产品。
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1.4 投药方案 将上述研究病例按随机原则分试引验组及对照组各16例(16只眼)。试验组 的投药方案为：FK-506+点必舒+Solcoseryl Eye Gel；对照眼的投药方案为：1%CsA+点必 舒+Solcoseryl Eye Gel每种药物均为每天4次，点必舒于术后1个月开始逐步减量。术后5天 开始投药，持续3～9个月，平均随访期6个月。
1.5 观察指标 (1)睑球粘连改善程度：分0～3级，0级为术后无睑球粘连(0分)；1级为睑 球粘连象限<1/3圆周，睑球活动无明显影响(1分)；2级为睑球粘连1/3～1/2圆周，穹窿变浅 ，睑球活动中度受限(2分)；3级为睑球粘连>1/2圆周，穹窿消失，睑球活动严重受限(3分) 。(2)假性胬肉指数分0～3级：0级为无假性胬肉长入；1级为胬肉长入角膜的径长与弦长之 和≤5mm(1分)；2级为胬肉的径长与弦长之和5～10mm(2分)；3级为胬肉的径长与弦长之和≥ 10mm(3分)。(3)角膜新生血管指数分0～3级：0级为术后角膜新生血管无增加(0分)；1级为 新生血管轻度增加(≤10条，1分)；2级为新生血管中度增加(10～20条，2分)；3级为新生血 管重度增加(>20条，3分)。(4)移植物排斥反应分为0～3级：0级羊膜透明光滑，Fl(-)，眼 球活动正常；1级为羊膜轻度水肿混浊，Fl(±)(1分)；2级为羊膜组织水肿混浊，上皮Fl浓 密着色(2分)；3级为羊膜溶解或部分溶解(3分)。
, 百拇医药
1.6 结果记录与统计方法 本研究病例全部由我院角膜病科教授在统一标准下施行手术， 术后由专人负责定期随访记录，所有数字输入计算机作统计学分析。
2 结果
2.1 睑球粘连 随访期末，两组按观察指标评分，治疗组平均分数为1.31±0.87 ，对照组平均分数为2.60±1.03，两组差异有显著意义(U检验，P<0.05)。
2.2 假性胬肉发生指数 按上述评价，治疗组及对照组假性胬肉发生指数分别为1.04±0.8 1及2.31±1.33(U检验，P<0.05)。
2.3 角膜新生血管指数 在随访期内，治疗组与对照组角膜移植片新生血管指数分别为1.4 6±1.01及2.34±1.53)，两组间有显著性差异(U检验，P<0.01)。
2.4 移植片排斥反应 随访期末，治疗组及对照组羊膜移植片排斥指数分别为1.13±0.79 及2.67±1.19，移植片排斥反应发生率分别为43.8%及75.0%，两组间同样有极显著差异(U 检验，P均<0.01)。
, 百拇医药
2.5 不良反应发生率 FK-506局部滴眼未见刺激痛、上皮毒性等不良反应，而1%CsA滴眼 液却有明显刺激痛感。
3 讨论
3.1 新鲜羊膜重建眼表手术在治疗严重眼表疾病中的位置与存在的问题 近年来 许多学者在羊膜生物特性的研究中发现，羊膜具有抗原性低、促进眼表上皮化、减轻炎症反 应、抑制纤维组织增生和新生血管形成的作用[1]。用羊膜修复眼结膜和角膜缺损 创面，可提供一个理想的基底膜，使其迅速上皮化及创口愈合，因而在治疗严重的急性炎症 期及瘢痕期眼表疾病中发挥着重要作用，其临床治疗价值受到国内外学者的广泛重视[ 2，3]。国内陈家祺等对新鲜羊膜移植治疗严重眼表疾病的手术方法、手术适应证、术中 及术后的注意事项进行了卓有成效的研究，展示了良好的临床推广价值[4]。然而 ，羊膜移植重建眼表术后中远期的主要存在问题仍是移植物部分排斥反应及上皮化生问题。 羊膜移植手术虽然成了目前治疗眼表疾病(Ocular surface disease,OSDs)的重要手段，但 术后移植物排斥仍是影响手术效果的头号并发症。面对这一临床难题，传统的治疗方法是应 用糖皮质激素及CsA，但效果都不尽人意。为了有效解决上述问题，提高眼表重建术的临床 效果，研制新型、高效、安全的免疫抑制剂是提高眼表重建术成功率的关键措施。
, 百拇医药
3.2 FK-506局部应用的药理基础及临床价值 FK-506是日本藤泽制药有限公司研制的新 型高效免疫抑制剂，国内外的研究结果一致表明，该药可有效抑制机体的细胞与体液免疫， 对多种器官的同种异体移植排斥反应均显示了高度的免疫抑制效果，且效价明显高于CsA。 它与CsA相似，其主要作用机理是使T细胞增殖与活化受到限制[5，6]。我们经药代 动力学及人体耐受性试验研究发现，该药的局部应用具有安全、高效、无全身毒副作用的特 点，其0.5mg/ml的滴眼液是将5mg/ml的注射液用抽真空离心方法，去除其中的乙醇而配制成 标准的水溶液，经初步的临床应用取得了良好的效果。
综上所述，新鲜羊膜移植在抢救严重眼表烧伤中发挥了重要的作用，羊膜组织虽然抗原性低 ，但术后中远期的临床观察发现术后移植物免疫排斥反应仍然是影响其手术质量的主要因素 。传统的抗排斥措施是局部应用糖皮质激素及CsA，但两者均不能完全抑制该并发症的出现 ，且前者长期应用可出现青光眼、白内障及持续性上皮缺损，后者局部应用有刺激性大，生 物利用度较低等副作用而进一步影响其临床使用的时间与效果。我们在动物实验、人体耐受 试验及药代动力学研究的基础上，对FK-506局部临床应用进行了有效的探索。经过研究配 制成的0.5mg/ml的FK-506滴眼液具有无刺激性、临床效价高、无全身毒副作用的优点。本 研究表明，该药可有效的抑制角膜新生血管的再生、延长羊膜移植片透明维持时间、有效降 低排斥反应的发生率与严重程度，其临床的免疫抑制效价明显高于1%CsA，具有良好的开发 应用前景。我们相信，在其它药物(如DGF、Solcoseryl Eye Gel等)的协同作用下，该药的 局部应用可望成为提高眼表重建手术成功率的另一重要措施。
, 百拇医药
(李定章教授 审)
本研究承卫生部课题基金(961122)，广东省自然科学基金(960145)及广东省重点科技攻关项目(962205004)资助
作者简介：林跃生(1960-)，男，广东省揭阳市人，中山医科大学眼科中 心主任医师，硕士生导师，主要从事角膜病、角膜移植、角膜屈光手术、眼表疾病的研究。
参考文献：
[1]Shimazaki J,Yang HY,Tsubota K.Amniotic membrane transplanta tion for ocular surface reconstruction in patients with chemical and thermal bur ns[J].Ophthalmology,1997，104：2068-2076.
, 百拇医药
[2]Kim JC,Tseng SC.Transplantion of preserved human amniotic membrane f or surface reconstruction in severely damaged rabbit corneas[J].Cornea,1995，1 4：473-483.
[3]Tseng SC,Prabhasawat P,Lee SH.Amniotic membrane transplantation for conjunctival surface reconstruction[J].Am J Ophthalmol，1997，124：765-774.[ ZK)〗
[4]陈家祺，周世有，黄 挺，等.新鲜羊膜移植治疗严重的急性炎症期及瘢痕期 眼表疾病的临床研究[J].中华眼科杂志.2000，36(1)：13-17.
[5]Mills RA,Jones DB,Winkler CR,et al.Topical FK-506 prevents experime ntal cornea allograft rejection[J].Cornea，1995，14：157-160.
[6]吕 岚，张文华，孙旭光.FK-506抑制大鼠角膜移植排斥反应的研究[J].中 华眼科杂志，1999，35(1)：25-27.
收稿日期：2000-03-17, 百拇医药
单位：林跃生(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；王敏华(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；陈家祺(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；刘永民(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；周世友(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)；孙明霞(中山医科大学 中山眼科中心，广东 广州 510060)
关键词：FK-506；羊膜；排斥反应；眼表重建术
现代诊断与治疗000503 摘要：目的 寻找新鲜羊膜重建眼表术后主要并发症的有效治 疗措施。方法 对32例32只严重化学伤患眼施新鲜羊膜重建眼表手术，按 随机方法将研究对象分为投药组及对照组各16只眼；治疗组于术后1周应用0.5mg/ml的FK-5 06滴眼液，对照组应用1%CsA滴眼液，观察两组病例术后睑球粘连角膜新生血管、假性胬肉 及移植组织排斥反应指数。结果 在随访期内，投药组的组织排斥反应时 间、发生率、角膜假性胬肉及睑球粘连、四个指标均明显优于对照组。结论 局部应用FK-506可有效提高新鲜羊膜重建眼表手术的成功率。
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中图分类号：R772.2 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2000)05-0262-02
Clinical Study on Topical Use of FK-506 after Ocular Surface Reconstru ction with Fresh Amniotic Membrane
LIN Yue-sheng，WANG Min-hua，CHEN Jia-qi，LIU Yong-min，ZHOU Shi-you，SUN Ming-xia
(Zhongshan Ophthalmic Center,Yat-sen Medical University,G uangzhou 510060,China)
Abstract:Objective To find out an effective treatment f or complications after ocular surface reconstruction with fresh amniotic membran e.Method The fresh human amniotic membrane transplantation were performed in 32 patients(32 eyes) suffered from severe chemical burn,in which p atients were randomly divided into the experimental group(16 eyes) and the contr ol group (16 eyes).The experimental group received additional ophthalmic solutio n with FK-506(0.5mg/ml) for one week after operation and the control group rece ived 1% CsA at the same time.The symblepharon,new vessels of cornea,false pteryg ium and the rejection index of transplanted tissue were observed.Results During the course of follow-up,the time and occurrent rate of rejecti on,false pteryggium and symblepharon in experimental group were significantly su perior to those in control group.Conclusions The local applying of FK-506 can improve effectively the successful rate in ocular surface recons truction with fresh amniotic membrane.
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Key words:FK-506;Amniotic membrane;Rejection;Ocular surface rec onstruction
由化学伤、热灼伤及其它原因造成的眼表疾病是我国常见而 严重的致盲眼病之一，目前正引起眼科界的高度重视。为了使这类患者有效地脱盲，目前多 采用眼表重建术以恢复结膜与角膜的正常解剖生理功能。然而导致眼表重建术失败的主要原 因是移植物排斥反应。为有效地提高新鲜羊膜重建眼表手术的成功率，我们于术后局部应用 新型高效免疫抑制剂(FK-506)，收到一定的临床效果，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择 选择1997年1月至1998年12月在我院角膜病科住院的严重眼表疾病 患者32例(32只眼)。其中男24例，女8例，平均年龄32.2(26～49)岁。致盲原因分别为化学 伤20例(62.5%)、热灼伤8例(25%)、复发性胬肉4例(12.5%)。
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1.2 手术方法 施行单纯羊膜移植手术8例；睑球粘连分离+羊膜移植术20例；睑粘连分离+ 羊膜移植+角膜缘移植术4例；所有羊膜及角膜供体材料均应用新鲜短期保存材料。手术主要 步骤包括：(1)彻底清除病变组织，暴露植床，恢复眼球活动度。(2)创面烧灼止血。(3)羊 膜植片缝合固定。羊膜植片用8-0可吸收线缝合，角膜缘及角膜移植用10-0尼龙线缝合。
1.3 药物 FK-506为日本Fujisawa药品有限公司上市注射液(5mg/ml),经我院眼药制剂室 将溶剂中的乙醇与氢化蓖麻油去除，然后加入适量的NaCl、羟丙基甲基纤维素及硫柳汞、注 射用水调剂成0.5mg/ml的标准水溶性滴眼液。经动物实验、人体耐受性试验及药代动力学研 究，确认其安全性与有效性后应用于上述病例；环胞霉素A(CsA)采用Sandoz药厂出品的口服 液，应用蓖麻油稀释为1%CsA溶液；皮质类固醇应用美国爱尔康公司上市产品点必舒；Solco seryl Eye Gel为瑞士素高药厂上市产品。
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1.4 投药方案 将上述研究病例按随机原则分试引验组及对照组各16例(16只眼)。试验组 的投药方案为：FK-506+点必舒+Solcoseryl Eye Gel；对照眼的投药方案为：1%CsA+点必 舒+Solcoseryl Eye Gel每种药物均为每天4次，点必舒于术后1个月开始逐步减量。术后5天 开始投药，持续3～9个月，平均随访期6个月。
1.5 观察指标 (1)睑球粘连改善程度：分0～3级，0级为术后无睑球粘连(0分)；1级为睑 球粘连象限<1/3圆周，睑球活动无明显影响(1分)；2级为睑球粘连1/3～1/2圆周，穹窿变浅 ，睑球活动中度受限(2分)；3级为睑球粘连>1/2圆周，穹窿消失，睑球活动严重受限(3分) 。(2)假性胬肉指数分0～3级：0级为无假性胬肉长入；1级为胬肉长入角膜的径长与弦长之 和≤5mm(1分)；2级为胬肉的径长与弦长之和5～10mm(2分)；3级为胬肉的径长与弦长之和≥ 10mm(3分)。(3)角膜新生血管指数分0～3级：0级为术后角膜新生血管无增加(0分)；1级为 新生血管轻度增加(≤10条，1分)；2级为新生血管中度增加(10～20条，2分)；3级为新生血 管重度增加(>20条，3分)。(4)移植物排斥反应分为0～3级：0级羊膜透明光滑，Fl(-)，眼 球活动正常；1级为羊膜轻度水肿混浊，Fl(±)(1分)；2级为羊膜组织水肿混浊，上皮Fl浓 密着色(2分)；3级为羊膜溶解或部分溶解(3分)。
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1.6 结果记录与统计方法 本研究病例全部由我院角膜病科教授在统一标准下施行手术， 术后由专人负责定期随访记录，所有数字输入计算机作统计学分析。
2 结果
2.1 睑球粘连 随访期末，两组按观察指标评分，治疗组平均分数为1.31±0.87 ，对照组平均分数为2.60±1.03，两组差异有显著意义(U检验，P<0.05)。
2.2 假性胬肉发生指数 按上述评价，治疗组及对照组假性胬肉发生指数分别为1.04±0.8 1及2.31±1.33(U检验，P<0.05)。
2.3 角膜新生血管指数 在随访期内，治疗组与对照组角膜移植片新生血管指数分别为1.4 6±1.01及2.34±1.53)，两组间有显著性差异(U检验，P<0.01)。
2.4 移植片排斥反应 随访期末，治疗组及对照组羊膜移植片排斥指数分别为1.13±0.79 及2.67±1.19，移植片排斥反应发生率分别为43.8%及75.0%，两组间同样有极显著差异(U 检验，P均<0.01)。
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2.5 不良反应发生率 FK-506局部滴眼未见刺激痛、上皮毒性等不良反应，而1%CsA滴眼 液却有明显刺激痛感。
3 讨论
3.1 新鲜羊膜重建眼表手术在治疗严重眼表疾病中的位置与存在的问题 近年来 许多学者在羊膜生物特性的研究中发现，羊膜具有抗原性低、促进眼表上皮化、减轻炎症反 应、抑制纤维组织增生和新生血管形成的作用[1]。用羊膜修复眼结膜和角膜缺损 创面，可提供一个理想的基底膜，使其迅速上皮化及创口愈合，因而在治疗严重的急性炎症 期及瘢痕期眼表疾病中发挥着重要作用，其临床治疗价值受到国内外学者的广泛重视[ 2，3]。国内陈家祺等对新鲜羊膜移植治疗严重眼表疾病的手术方法、手术适应证、术中 及术后的注意事项进行了卓有成效的研究，展示了良好的临床推广价值[4]。然而 ，羊膜移植重建眼表术后中远期的主要存在问题仍是移植物部分排斥反应及上皮化生问题。 羊膜移植手术虽然成了目前治疗眼表疾病(Ocular surface disease,OSDs)的重要手段，但 术后移植物排斥仍是影响手术效果的头号并发症。面对这一临床难题，传统的治疗方法是应 用糖皮质激素及CsA，但效果都不尽人意。为了有效解决上述问题，提高眼表重建术的临床 效果，研制新型、高效、安全的免疫抑制剂是提高眼表重建术成功率的关键措施。
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3.2 FK-506局部应用的药理基础及临床价值 FK-506是日本藤泽制药有限公司研制的新 型高效免疫抑制剂，国内外的研究结果一致表明，该药可有效抑制机体的细胞与体液免疫， 对多种器官的同种异体移植排斥反应均显示了高度的免疫抑制效果，且效价明显高于CsA。 它与CsA相似，其主要作用机理是使T细胞增殖与活化受到限制[5，6]。我们经药代 动力学及人体耐受性试验研究发现，该药的局部应用具有安全、高效、无全身毒副作用的特 点，其0.5mg/ml的滴眼液是将5mg/ml的注射液用抽真空离心方法，去除其中的乙醇而配制成 标准的水溶液，经初步的临床应用取得了良好的效果。
综上所述，新鲜羊膜移植在抢救严重眼表烧伤中发挥了重要的作用，羊膜组织虽然抗原性低 ，但术后中远期的临床观察发现术后移植物免疫排斥反应仍然是影响其手术质量的主要因素 。传统的抗排斥措施是局部应用糖皮质激素及CsA，但两者均不能完全抑制该并发症的出现 ，且前者长期应用可出现青光眼、白内障及持续性上皮缺损，后者局部应用有刺激性大，生 物利用度较低等副作用而进一步影响其临床使用的时间与效果。我们在动物实验、人体耐受 试验及药代动力学研究的基础上，对FK-506局部临床应用进行了有效的探索。经过研究配 制成的0.5mg/ml的FK-506滴眼液具有无刺激性、临床效价高、无全身毒副作用的优点。本 研究表明，该药可有效的抑制角膜新生血管的再生、延长羊膜移植片透明维持时间、有效降 低排斥反应的发生率与严重程度，其临床的免疫抑制效价明显高于1%CsA，具有良好的开发 应用前景。我们相信，在其它药物(如DGF、Solcoseryl Eye Gel等)的协同作用下，该药的 局部应用可望成为提高眼表重建手术成功率的另一重要措施。
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(李定章教授 审)
本研究承卫生部课题基金(961122)，广东省自然科学基金(960145)及广东省重点科技攻关项目(962205004)资助
作者简介：林跃生(1960-)，男，广东省揭阳市人，中山医科大学眼科中 心主任医师，硕士生导师，主要从事角膜病、角膜移植、角膜屈光手术、眼表疾病的研究。
参考文献：
[1]Shimazaki J,Yang HY,Tsubota K.Amniotic membrane transplanta tion for ocular surface reconstruction in patients with chemical and thermal bur ns[J].Ophthalmology,1997，104：2068-2076.
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[2]Kim JC,Tseng SC.Transplantion of preserved human amniotic membrane f or surface reconstruction in severely damaged rabbit corneas[J].Cornea,1995，1 4：473-483.
[3]Tseng SC,Prabhasawat P,Lee SH.Amniotic membrane transplantation for conjunctival surface reconstruction[J].Am J Ophthalmol，1997，124：765-774.[ ZK)〗
[4]陈家祺，周世有，黄 挺，等.新鲜羊膜移植治疗严重的急性炎症期及瘢痕期 眼表疾病的临床研究[J].中华眼科杂志.2000，36(1)：13-17.
[5]Mills RA,Jones DB,Winkler CR,et al.Topical FK-506 prevents experime ntal cornea allograft rejection[J].Cornea，1995，14：157-160.
[6]吕 岚，张文华，孙旭光.FK-506抑制大鼠角膜移植排斥反应的研究[J].中 华眼科杂志，1999，35(1)：25-27.
收稿日期：2000-03-17, 百拇医药