心肌缺血预适应的研究新进展
作者：曾凤兰
单位：曾凤兰(广西壮族自治区民族医院，广西南宁530001)
关键词：心肌梗塞；心肌缺血；心肌再灌注
右江民族医学院学报0005127 中图分类号：R542.2+2 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0820-02
1986年Murry等[1]首先发现心肌反复短暂缺血可以限制随后较长时间缺血的心肌梗塞范围(Myocardial Infarction Size, MIS)，因此，提示了心肌缺血预适应(Ischemic Preconditioning，IP)的概念，即心肌能从短暂的缺血中快速反应，对随后较长时间缺血的心肌具有保护作用。这一概念的提出为缺血的心肌的保护及其机理探讨开辟了新的领域。近年来，一些研究者用不同的预适应方法，在不同种属的动物身上，从整体到离体器官及细胞水平进行了广泛深入的研究，大量实验资料表明：预适应现象普遍存在于正常动物的不同组织器官。心肌缺血预适应现象具有以下几个特点[2]：①缺血预适应发生时ATP消耗速率减慢；②与侧枝循环血流形成的关系不大；③单次的冠状动脉阻塞也能使心肌出现缺血预适应；④如果持续缺血时间超过90min，缺血预适应这种保护机理可能丧失；⑤缺血、热休克。α1-肾上腺素能刺激也有可能使心肌出现类似“缺血预适应”现象的反应。目前，尽管众多的动物实验与临床研究资料均证实心肌“缺血预适应”现象的存在，但其发生机理至今尚未完全清楚，笔者就IP机制研究现状综述如下。
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1 内源性保护物质释放
1.1 腺苷假说 内源性腺苷在预缺血时释放增多，认为是心肌能耐受长时间缺血的主要原因。Wikstrom等[3]在猪心模型中，采用4次IP，发现血液中腺苷浓度在第一次短暂缺血时显著升高，随后腺苷浓度逐渐降低。认为IP引起腺苷一过性释放增多是导致其心肌保护作用的一个重要因素。腺苷释放后可能通过两方面作用。一方面激活心肌细胞膜上腺苷受体。研究表明[4]，兔心在缺血前使用高选择性腺苷A1受体激动剂2-chloro-N6-cyclopentyladenosine可缩小心肌梗塞面积。且腺苷A1受体拮抗剂8-cyclopentyl-1,3-diprophyxanthin只有在IP或长时间缺血时加入才能消除对心肌的保护作用，而复灌时加入则无影响，所以认为，腺苷对心肌保护作用是由于IP时腺苷一过性产生增多，足以激活腺苷A1受体，并维持到长时间缺血期，而且也只有腺苷A1受体长时间缺血时被激活，才能起到心肌保护作用。另一方面腺苷作为体液物质发挥保护作用。但值得注意的是，腺苷假说最早来自于兔心实验，而鼠心的IP作用并不通过腺苷介导[5]。
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1.2 内皮源性介质的保护作用 目前已发现[6]：缓激肽、前列环素和一氧化碳(NO)系统在预适应的条件中发挥重要的作用。缓激肽可以刺激离体心脏和心肌细胞葡萄糖的摄取，减少细胞内K+的丢失，对动作电位的时程产生有利影响，减少心律失常的发生，并可以作用于前列环素(PGI2)的产生和NO系统。在家兔的在体心脏模型上观察到冠状动脉内输入缓激肽可以模拟IP的作用，使心肌梗塞面积缩小，用缓激肽受体阻滞剂HDE140则消除了IP的保护作用。把缓激肽输入冠状动脉内可以减轻狗的缺血后心律失常的严重程度，这种保护作用可以被一氧化氮合酸(Nitric Oxide Synthase, NOS)抑制剂LNAME所阻滞，提示缓激肽可能通过NO释放而参与IP的保护。环氧化酶抑制剂Sodium Medonamade可以阻断IP的抗心律失常作用，认为前列腺素类，尤其PGI2很可能是IP时参与心脏保护的介质之一。
2 心肌细胞能量需求减少
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在猪的在体心脏I/R损伤模型上发现，IP可以改善长期I/R时心肌细胞内ATP和磷酸肌酸下降的程度[7]。大鼠离体心脏的IP作用可以被代谢抑制剂氰化钠所模拟，提示能量代谢需要的下降可以保护I/R心肌[8]。由于心肌细胞能量需求减少，乳酸生成率降低，细胞内酸中毒减轻而使心肌细胞对缺血性损伤的耐受能力增强。细胞内酸中毒减轻，使细胞内H+增加量较少，Na+-H+交换相对减少，细胞内Na+则较少增加，从而进一步使Na+-Ca2+交换相对减少，细胞内钙超载减轻，从而减轻因细胞内钙超载导致细胞内酶类激活所致的细胞损伤[9]。
3 钾离子通道开放
在心室细胞上存在KATP通道，KATP通道开放剂，如Pinacidil和Nicorandil能够模拟IP缩小心肌梗塞面积；KATP通道阻滞剂格列苯脲(Glibenclamide)可消除IP及这些KATP通道开放剂的心肌保护作用[10]，可见，IP的心肌保护作用可能与KATP通道开放有密切关系。KATP通道活性依赖于细胞内ATP浓度，当细胞内ATP浓度增高时，其活性下降。生理条件下，ATP达mmol级，KATP通道活性被抑制，IP时KATP通道开放机理尚不清楚，可能与IP早期缺血部位ATP下降(可达μmol)有关；或与IP时降低KATP通道对ATP的敏感性，使KATP通道的活性增高有关。实验证明腺苷受体激动后KATP通道随之激活[10]，说明KATP通道在IP的腺苷机制中起一定的中介作用。
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4 细胞内受体的作用
4.1 α1肾上腺素能受体 研究发现[11]心肌缺血增加肾上腺素释放，刺激α1受体，通过G蛋白激活PKC，促进心肌功能恢复，产生预适应。经利血平预处理耗竭突触前神经末梢肾上腺素后，兔心肌缺血预适应的保护作用减弱，阻滞α受体也减弱此保护作用。然而应用酚苄胺及胺苯茶碱同时阻滞α受体及腺苷A1受体并不影响预适应的心肌保护作用，用多粘菌素B直接抑制PKC的活性时可完全消除此作用，提示预适应依赖于PKC的激活，而非完全由腺苷A1受体及α受体激动介导。
4.2 血管紧张素Ⅱ受体 心肌细胞血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体中的AT1亚型通过G蛋白偶联PKC信号传递系统。AⅡ预处理兔心肌，激活PKC，可限制心肌缺血梗塞范围。多粘菌素B则抑制PCK活性，减弱AⅡ对心肌的保护作用，表明AⅡ作用于AT1受体，激活PKC而起作用[11]。但也有人提出相反的观点[12]，外源性AⅡ增加心肌缺血复灌的损伤作用，TCV-116(AT1受体拮抗剂)可使心脏AⅡ量下降，阻断这种损伤作用，发挥对缺血—再灌注心肌的保护作用。
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5 抑制性G蛋白(Gi蛋白)
Gi蛋白是细胞内重要的第二信使，胆碱M受体、肾上腺素受体、腺苷A1受体的激活，可以通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，减少CAMP，限制Ca2+内流，激活磷脂酶AC。百日咳杆菌毒素(PT)可使Gi蛋白亚单位ADP核糖基化而失去与M、α2、A1受体结合能力，因而失去传递信号的作用。Piacentini等[13]在离体大鼠心脏K-H液灌注预适应模型中发现，预适应缺血前48h腹腔注入PT能阻断IP的抗心律失常作用，乙酰胆碱不能减慢PT组大鼠的心率，表明Gi蛋白已被PT阻滞。但Lawson等[14]在离体大鼠心脏血液灌注模型中发现PT并不能阻滞IP的抗心律失常的作用。两个不同实验结果，有待于进一步研究，因此Gi蛋白是否介导心肌IP抗心律失常作用仍在争论。
6 氧自由基清除系统的作用
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IP可以使心肌细胞中几种主要的氧自由基清除酶(Mn-SOD)、触酶、谷胱甘肽过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶)活性升高，并改善再灌注后左室功能的抑制[15]。Yamashita等[16]发现，IP24h后心肌细胞内Mn-SOD活性升高并有细胞抗氧化能力的升高，提示氧自由基清除酶在IP延迟保护中有作用。
7 血管内皮细胞释放内皮素减少
有报道[17]IP时兔冠状窦血内皮素减少，内皮素是迄今所知体内最强的缩血管物质，是由血管内皮细胞分泌的活性多肽，具有多种生物学活性。对冠脉、主动脉、肺动脉、肠系膜动脉等均具有强烈的收缩作用。生理状态下内皮素的浓度极低，病理状态下大量分泌，成为一种内源性损伤因子。在急性心肌梗塞发病过程中，内皮素有重要作用，它可直接作用于心肌，或抑制心肌细胞膜的转运功能。干扰心肌细胞代谢，或引起微血管强烈收缩，导致心肌微循环障碍，致心肌细胞严重受损，促进梗塞形成。IP可减少急性心肌梗塞所致的冠脉血管内皮细胞释放内皮素，因此而缩小梗塞面积。但IP时冠脉血管内皮细胞释放内皮素减少机理尚未清楚，需要进一步研究。
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8 心肌击昏(心肌顿抑)与预处理
心肌击昏(Myocardial Stunning)是指由于短暂的I/R损伤后引起严重的可逆性的心肌收缩功能抑制状态[18]。这处状态可以明显减少ATP的消耗，从某种意义上来说是一种保护作用，有人报道认为心肌击昏与IP的保护作用有关[19]。
综上所述，IP的保护机制可能是多种因素综合作用的结果。预适应使心肌产生一系列内源性物质(腺苷、前列环素、缓激肽、一氧化氮等)，通过一系列中间环节的介导而减少缺血和再灌注损伤，其机理是复杂的，并存在动物种系差异。IP心脏保持的确切机理有待于进一步阐明。
参考文献：
[1] Murry CF, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium [J]. Circulation，1986；74：1124.
, http://www.100md.com
[2] 伍贵富，陈国伟.心肌“缺血预适应”：概念、可能的发生机制及其临床意义[J].国外医学(内科分册)，1996；23(4)：153.
[3] Wikstrom BG, Ronquist G, Waldenstom A, et al. Dynamics of myocardial metabolism in the preconditioned procine heart studied using contiauous microdialysis [J]. Eur Heart J，1995；16(4)：563.
[4] Thornton JD, Thornton CS, Downey JA. Effect of adenosine receptor blockade: Preventing protective preconditioning depends on time of initiation [J]. Am J Physiol，1993；265(2pt2)：H504.
, 百拇医药
[5] Klans V, Kari Y, Keijo P, et al. Mechanisms of ischemic preconditioning in rat myocardium [J]. Circulation，1995；91：2810.
[6] 武旭东，徐成斌.心脏缺血预处理机理的研究进展[J].心血管病学进展，1997；18(5)：276.
[7] Miyamae M, Fujiwara H, Kida M, et al. Preconditioning impvoves energy metabolism during reperfusion but does not affenuate myocardial stunning in porcine hearts [J]. Circulation，1993；88：223.
[8] Albuquerque CP, Weiss GRG. Importance of metabolic inhibition and cellular PH in mediating preconditioning contratile and metabolic effects in rat hearts [J]. Circ Res，1993；72：112.
, http://www.100md.com
[9] Steenbergen C, Perlman ME, Londou RE, et al. Mechanism of preconditioning: ionic alterations [J]. Circ Res，1993；72：112.
[10] Yao Z, Garrett GJ. A comparison of adenosime-induced cardioprotection and ischemic preconditioning in dogs. Efficacy, time course, and role of KATP channels [J]. Circulation，1994；89(3)：1229.
[11] 魏向荣，张远慧.心肌缺血预适应的研究进展[J].国外医学(心血管疾病分册)，1996；23(4)：205.
[12] Woolfson RG, Patel VC, Neild GH, et al. Inhibition of nitric oxide synthesis reduces infarct size by an adenosine-dependent mechanism [J]. Circulation，1995；91(5)：1545.
, 百拇医药
[13] Piacentini L, Wainwright CL, Parratt JR. The antiarrhymic effect of ischaemic preconditioning in isolated rat heart involves a pertussis toxin sensitive mechanism [J]. Cardiovase Res，1993；27(4)：674.
[14] Lawson CS, Coltart DJ, Hearse DJ. The antiarrthmic action of ischaemic preconditioning in rat hearts does not involve functional Gi Proteins [J]. Cardiovasc Res，1993；27(4)：681.
[15] Das DK, Engelman RM, Kimura Y. Molecular adaptation of cellular defences following preconditioning of the heart by repeated ischaemia [J]. Cardiovasc Res，1993；27：584.
, 百拇医药
[16] Yamashita N, Nishida M, Hoshida S, et al. Induction of manganese superoxide dismutase in rat cardiac myocytes increases tolerance to hypoxia 24 hours after preconditioning [J]. J Clin Invest，1994：2193.
[17] 张银环，刘承云，陈新科，等.缺血预适应对心肌保护效应的研究[J].临床心血管病杂志，1995；11(6)：363.
[18] Bolli R. Mechanism of myocardial "stunning" [J]. Circulation，1990；82：723.
[19] Flack J, Kimura Y, Engelman RM, et al. Preconditioning the heart by repeated stunning improves myocardial salvage [J]. Circulation，1991；84(Suppl 5)：369.
收稿日期：1999-11-02
, 百拇医药
单位：曾凤兰(广西壮族自治区民族医院，广西南宁530001)
关键词：心肌梗塞；心肌缺血；心肌再灌注
右江民族医学院学报0005127 中图分类号：R542.2+2 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0820-02
1986年Murry等[1]首先发现心肌反复短暂缺血可以限制随后较长时间缺血的心肌梗塞范围(Myocardial Infarction Size, MIS)，因此，提示了心肌缺血预适应(Ischemic Preconditioning，IP)的概念，即心肌能从短暂的缺血中快速反应，对随后较长时间缺血的心肌具有保护作用。这一概念的提出为缺血的心肌的保护及其机理探讨开辟了新的领域。近年来，一些研究者用不同的预适应方法，在不同种属的动物身上，从整体到离体器官及细胞水平进行了广泛深入的研究，大量实验资料表明：预适应现象普遍存在于正常动物的不同组织器官。心肌缺血预适应现象具有以下几个特点[2]：①缺血预适应发生时ATP消耗速率减慢；②与侧枝循环血流形成的关系不大；③单次的冠状动脉阻塞也能使心肌出现缺血预适应；④如果持续缺血时间超过90min，缺血预适应这种保护机理可能丧失；⑤缺血、热休克。α1-肾上腺素能刺激也有可能使心肌出现类似“缺血预适应”现象的反应。目前，尽管众多的动物实验与临床研究资料均证实心肌“缺血预适应”现象的存在，但其发生机理至今尚未完全清楚，笔者就IP机制研究现状综述如下。
, http://www.100md.com
1 内源性保护物质释放
1.1 腺苷假说 内源性腺苷在预缺血时释放增多，认为是心肌能耐受长时间缺血的主要原因。Wikstrom等[3]在猪心模型中，采用4次IP，发现血液中腺苷浓度在第一次短暂缺血时显著升高，随后腺苷浓度逐渐降低。认为IP引起腺苷一过性释放增多是导致其心肌保护作用的一个重要因素。腺苷释放后可能通过两方面作用。一方面激活心肌细胞膜上腺苷受体。研究表明[4]，兔心在缺血前使用高选择性腺苷A1受体激动剂2-chloro-N6-cyclopentyladenosine可缩小心肌梗塞面积。且腺苷A1受体拮抗剂8-cyclopentyl-1,3-diprophyxanthin只有在IP或长时间缺血时加入才能消除对心肌的保护作用，而复灌时加入则无影响，所以认为，腺苷对心肌保护作用是由于IP时腺苷一过性产生增多，足以激活腺苷A1受体，并维持到长时间缺血期，而且也只有腺苷A1受体长时间缺血时被激活，才能起到心肌保护作用。另一方面腺苷作为体液物质发挥保护作用。但值得注意的是，腺苷假说最早来自于兔心实验，而鼠心的IP作用并不通过腺苷介导[5]。
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1.2 内皮源性介质的保护作用 目前已发现[6]：缓激肽、前列环素和一氧化碳(NO)系统在预适应的条件中发挥重要的作用。缓激肽可以刺激离体心脏和心肌细胞葡萄糖的摄取，减少细胞内K+的丢失，对动作电位的时程产生有利影响，减少心律失常的发生，并可以作用于前列环素(PGI2)的产生和NO系统。在家兔的在体心脏模型上观察到冠状动脉内输入缓激肽可以模拟IP的作用，使心肌梗塞面积缩小，用缓激肽受体阻滞剂HDE140则消除了IP的保护作用。把缓激肽输入冠状动脉内可以减轻狗的缺血后心律失常的严重程度，这种保护作用可以被一氧化氮合酸(Nitric Oxide Synthase, NOS)抑制剂LNAME所阻滞，提示缓激肽可能通过NO释放而参与IP的保护。环氧化酶抑制剂Sodium Medonamade可以阻断IP的抗心律失常作用，认为前列腺素类，尤其PGI2很可能是IP时参与心脏保护的介质之一。
2 心肌细胞能量需求减少
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在猪的在体心脏I/R损伤模型上发现，IP可以改善长期I/R时心肌细胞内ATP和磷酸肌酸下降的程度[7]。大鼠离体心脏的IP作用可以被代谢抑制剂氰化钠所模拟，提示能量代谢需要的下降可以保护I/R心肌[8]。由于心肌细胞能量需求减少，乳酸生成率降低，细胞内酸中毒减轻而使心肌细胞对缺血性损伤的耐受能力增强。细胞内酸中毒减轻，使细胞内H+增加量较少，Na+-H+交换相对减少，细胞内Na+则较少增加，从而进一步使Na+-Ca2+交换相对减少，细胞内钙超载减轻，从而减轻因细胞内钙超载导致细胞内酶类激活所致的细胞损伤[9]。
3 钾离子通道开放
在心室细胞上存在KATP通道，KATP通道开放剂，如Pinacidil和Nicorandil能够模拟IP缩小心肌梗塞面积；KATP通道阻滞剂格列苯脲(Glibenclamide)可消除IP及这些KATP通道开放剂的心肌保护作用[10]，可见，IP的心肌保护作用可能与KATP通道开放有密切关系。KATP通道活性依赖于细胞内ATP浓度，当细胞内ATP浓度增高时，其活性下降。生理条件下，ATP达mmol级，KATP通道活性被抑制，IP时KATP通道开放机理尚不清楚，可能与IP早期缺血部位ATP下降(可达μmol)有关；或与IP时降低KATP通道对ATP的敏感性，使KATP通道的活性增高有关。实验证明腺苷受体激动后KATP通道随之激活[10]，说明KATP通道在IP的腺苷机制中起一定的中介作用。
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4 细胞内受体的作用
4.1 α1肾上腺素能受体 研究发现[11]心肌缺血增加肾上腺素释放，刺激α1受体，通过G蛋白激活PKC，促进心肌功能恢复，产生预适应。经利血平预处理耗竭突触前神经末梢肾上腺素后，兔心肌缺血预适应的保护作用减弱，阻滞α受体也减弱此保护作用。然而应用酚苄胺及胺苯茶碱同时阻滞α受体及腺苷A1受体并不影响预适应的心肌保护作用，用多粘菌素B直接抑制PKC的活性时可完全消除此作用，提示预适应依赖于PKC的激活，而非完全由腺苷A1受体及α受体激动介导。
4.2 血管紧张素Ⅱ受体 心肌细胞血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体中的AT1亚型通过G蛋白偶联PKC信号传递系统。AⅡ预处理兔心肌，激活PKC，可限制心肌缺血梗塞范围。多粘菌素B则抑制PCK活性，减弱AⅡ对心肌的保护作用，表明AⅡ作用于AT1受体，激活PKC而起作用[11]。但也有人提出相反的观点[12]，外源性AⅡ增加心肌缺血复灌的损伤作用，TCV-116(AT1受体拮抗剂)可使心脏AⅡ量下降，阻断这种损伤作用，发挥对缺血—再灌注心肌的保护作用。
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5 抑制性G蛋白(Gi蛋白)
Gi蛋白是细胞内重要的第二信使，胆碱M受体、肾上腺素受体、腺苷A1受体的激活，可以通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，减少CAMP，限制Ca2+内流，激活磷脂酶AC。百日咳杆菌毒素(PT)可使Gi蛋白亚单位ADP核糖基化而失去与M、α2、A1受体结合能力，因而失去传递信号的作用。Piacentini等[13]在离体大鼠心脏K-H液灌注预适应模型中发现，预适应缺血前48h腹腔注入PT能阻断IP的抗心律失常作用，乙酰胆碱不能减慢PT组大鼠的心率，表明Gi蛋白已被PT阻滞。但Lawson等[14]在离体大鼠心脏血液灌注模型中发现PT并不能阻滞IP的抗心律失常的作用。两个不同实验结果，有待于进一步研究，因此Gi蛋白是否介导心肌IP抗心律失常作用仍在争论。
6 氧自由基清除系统的作用
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IP可以使心肌细胞中几种主要的氧自由基清除酶(Mn-SOD)、触酶、谷胱甘肽过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶)活性升高，并改善再灌注后左室功能的抑制[15]。Yamashita等[16]发现，IP24h后心肌细胞内Mn-SOD活性升高并有细胞抗氧化能力的升高，提示氧自由基清除酶在IP延迟保护中有作用。
7 血管内皮细胞释放内皮素减少
有报道[17]IP时兔冠状窦血内皮素减少，内皮素是迄今所知体内最强的缩血管物质，是由血管内皮细胞分泌的活性多肽，具有多种生物学活性。对冠脉、主动脉、肺动脉、肠系膜动脉等均具有强烈的收缩作用。生理状态下内皮素的浓度极低，病理状态下大量分泌，成为一种内源性损伤因子。在急性心肌梗塞发病过程中，内皮素有重要作用，它可直接作用于心肌，或抑制心肌细胞膜的转运功能。干扰心肌细胞代谢，或引起微血管强烈收缩，导致心肌微循环障碍，致心肌细胞严重受损，促进梗塞形成。IP可减少急性心肌梗塞所致的冠脉血管内皮细胞释放内皮素，因此而缩小梗塞面积。但IP时冠脉血管内皮细胞释放内皮素减少机理尚未清楚，需要进一步研究。
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8 心肌击昏(心肌顿抑)与预处理
心肌击昏(Myocardial Stunning)是指由于短暂的I/R损伤后引起严重的可逆性的心肌收缩功能抑制状态[18]。这处状态可以明显减少ATP的消耗，从某种意义上来说是一种保护作用，有人报道认为心肌击昏与IP的保护作用有关[19]。
综上所述，IP的保护机制可能是多种因素综合作用的结果。预适应使心肌产生一系列内源性物质(腺苷、前列环素、缓激肽、一氧化氮等)，通过一系列中间环节的介导而减少缺血和再灌注损伤，其机理是复杂的，并存在动物种系差异。IP心脏保持的确切机理有待于进一步阐明。
参考文献：
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[3] Wikstrom BG, Ronquist G, Waldenstom A, et al. Dynamics of myocardial metabolism in the preconditioned procine heart studied using contiauous microdialysis [J]. Eur Heart J，1995；16(4)：563.
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[7] Miyamae M, Fujiwara H, Kida M, et al. Preconditioning impvoves energy metabolism during reperfusion but does not affenuate myocardial stunning in porcine hearts [J]. Circulation，1993；88：223.
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[17] 张银环，刘承云，陈新科，等.缺血预适应对心肌保护效应的研究[J].临床心血管病杂志，1995；11(6)：363.
[18] Bolli R. Mechanism of myocardial "stunning" [J]. Circulation，1990；82：723.
[19] Flack J, Kimura Y, Engelman RM, et al. Preconditioning the heart by repeated stunning improves myocardial salvage [J]. Circulation，1991；84(Suppl 5)：369.
收稿日期：1999-11-02
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