尿激酶延迟溶栓治疗下肢深静脉血栓形成的安全性和有效性
作者：刘立根 董骏武 王萃山 舒启丁 李中义
单位：刘立根(上海市第五人民医院血液科 上海，200240)；董骏武(江汉油田中心医院血液科)；王萃山(上海市第五人民医院血液科 上海，200240)；舒启丁(江汉油田中心医院血液科)；李中义(江汉油田中心医院血液科)
关键词：尿激酶；溶栓疗法；深静脉血栓形成
临床血液学杂志000507 摘要 目的：探讨尿激酶延迟溶栓疗法治疗下肢深静脉血栓 形成(LEDVT)的安全性和有效性。方法：在静脉造影确诊后，采用尿激酶延迟溶栓疗法(50万u 10 min内推 入，随后1 h内静脉输液100万u，2～3 d每天静脉输液100万u，4～14 d每天静脉输液25～ 50万u)加每天皮下注射肝素钙50 mg(每12 h 1次)和口服阿司匹林100 mg(每天1次)治疗LEDV T患者9例。结果：血栓完全溶解1例(11.11%)，部分溶解伴再通5例(55.56%) ，部分溶解伴未再通3例(33.33%)。仅3例肝素注射部位有出血。结论：采用尿激酶延迟溶栓疗法治疗LEDVT具有较好的安全性和一定的有 效性。
, 百拇医药
Safety and efficiency of delayed thrombolysis with urokinase in the treatment of low extremity deep venous thrombosis
LIU Li-gen WANG Cui-shan
(Department of Hematology,Fifth Municipal Hospital of Shanghai,Shanghai 200240)
DONG Jun-wu SHU Qi-ding LI Zhong-yi
(Department of Hematology,Central Hospital of Jianghan Oil Fie ld,Hubei)
, 百拇医药
Abstract Objective:To investigate the safety and effi cacy of delayed thrombolysis with urokinase(UK) in the treatment of low extremit y deep venous thrombosis(LEDVT).Method:Nine cases of patients with LEDVT were enrolled in the study. Mean duration of illnesss was 6 weeks,among which 7 cases were betwee n 2 and 3 weeks. After the diagnosis was confirmed by phlebogram,one half of mil lion units of UK was infused during 10 minutes and 1 million units was followed in one hour;in the second and third day, 1 million units was given during 1 hour respectively;from the fourth day to the fourteenth day,a quarter or half millio n units per day was infused during 1 hour. In the meantime,heparin and aspirin w ere given.Result:Camplete lysis was found in one case (11.11%) p artial lysis with repatenoy (55.56%) in 5 cases and partial lysis without re patency in 3 cases (33.33%). Three cases had mild haemorrhage in the local s ite of heparin injection.Conclusion:Delayed thrombolysis with UK in the treatment o f LEDVT had relative safety and certain efficacy.
, 百拇医药
Key words Urokinase Thrombolysis Deep venous thrombosis
下肢深静脉血栓形成(Low extremity deep venous thrombos is,LEDVT)以在72 h之内溶栓治疗为佳，但也有在1周之内溶栓治疗有效的报道〔1〕 。由于患者临床症状不典型，就诊意识不强，加上诊断技术受限，许多LEDVT患者往往已超 过最佳溶栓时机。对于部分年轻且一般状况良好的患者，及时解除血管阻塞具有重要意义。 我们在有关采用尿激酶延迟溶栓治疗髂股静脉血栓获得成功的报道〔2〕启发下，采 取尿激酶延迟溶栓疗法治疗LEDVT患者9例，现报告如下，并就其安全性和有效性进行探讨。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1998年1月～1999年3月住我院的LEDVT患者9例，男2例，女7例，年龄19～65岁，平均40.6岁。均为单侧肢体受累，左侧7例， 右侧2例；髂股月 国静脉血 栓形成3例，髂股静脉血栓形成3例，股静脉血栓形成1例，单纯股静脉血栓形成2例。病程2 ～24周，平均6周，其中<3周者7例。手术所致4例(右月 国窝囊肿切除术、子宫全切术、卵巢囊肿切除术、 胆囊切除术各1例)，自然分娩后1例，左足背刀砍伤所致1例，系统性红 斑狼疮所致1例，原因不明2例。全部患者均经下肢静脉造影和超声多普勒检查确诊。治疗期 间均无活动性出血性疾病，女性患者处非月经期。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
溶栓疗法：采用尿激酶冲击疗法。静脉造影确诊后，经足背静脉推注尿激酶50万u(溶于生理 盐水50 ml中，10 min内推完)，随后1 h内静脉输注尿激酶100万u，2～3 d每天静脉输注尿 激酶100万u(1 h内输完)，4～14 d每天静脉输注尿激酶25～50万u(1 h内输完)。
抗凝疗法：皮下注射肝素钙50 mg，每12 h 1次，与尿激酶同期应用。
药物疗法：口服阿司匹林片100 mg，每天1次，与尿激酶同期应用。
1.3 监测指标与方法
治疗期间监测如下指标：①血小板计数，每周2次；②活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血 酶时间(TT)，治疗1～3 d时，每12 h测定1次，以后每三天测定1次；③血纤维蛋白原(Fg)， 治疗1～3 d时，每天测定1次，以后每三天测定1次。当TT为正常对照的3倍以上、Fg降至1 g /L以下时停用尿激酶。从治疗第7天开始，每天采用静脉B超和超声多普勒检查血栓情况，如 果提示完全再通，则进一步用静脉造影证实。
, 百拇医药
1.4 疗效判断
根据B超、超声多普勒或(和)血管造影结果，将疗效分为：①血栓完全溶解；②血栓部分溶 解伴再通；③血栓部分溶解伴未再通；④血栓无变化；⑤血栓加重。
2 结果
9例患者中，除1例(11.11%)在治疗第9天被证实血栓完全溶解而停用尿激酶外 ，8例患者均接受了14 d的尿激酶治疗，其中部分溶解伴再通5例(55.56%)，部分溶解伴 未再通3例(33.33%)。无脑出血、消化道出血和血尿等严重并发症。
6例再通者随访6～12个月，除1例完全再通者外，余5例有一定程度血栓后静脉瓣膜功能不全 ，但不影响日常生活。
3 讨论
应用尿激酶治疗深静脉血栓形成目前尚无统一方案，国外一般采用4 400 u/kg冲 击治疗，然后以4 400 u/kg持续静脉输液12～72 h〔3，4〕。这种方案的主要危险 来自出血并发症，部分患者可能因颅内出血而死亡。Goldhaber等〔5〕采用尿激酶冲 击疗法[(100万u/次)×3次，12～24 h 1次]联合应用肝素(夜间100 u/h，持续12 h)治疗2 7例DVT患者，未发现严重的出血并发症，认为冲击给药疗法较持续静脉给药安全。我们借鉴 冲击给药法的经验，在溶栓治疗1～3 d时，每天应用100～150万u尿激酶，随后根据血液学 监测情况调整尿激酶用量，每天25～50万u。除1例血栓完全溶解者外，其余患者均接受了14 d溶栓治疗，结果未出现严重的出血并发症，安全性较好。本治疗方案安全性较好的原因可 能有：①尿激酶半衰期约20 min〔3〕，采用冲击给药可避免全身纤溶状态的持续激 活。②小剂量肝素钙皮下注射时，肝素抗Xa作用较好，临床上表现为抗栓作用强而抗凝作用 弱〔6〕。③选择病例较适合。本组病例年龄最大65岁，平均40.6岁，除1例26岁 女患者有3年系统性红斑狼疮病史外，其余患者健康状况良好，无慢性疾病病史。
, 百拇医药
本组随访资料表明，溶栓治疗对于血栓后静脉瓣功能不全也有一定的作用。由此可见，尿激 酶冲击疗法配用肝素和阿司匹林具有一定的临床有效。分析治疗有效的机制可能有：①机体 内血栓形成是一个动态演变过程，即便是病程>2周的患者，也有新的血栓形成。②长疗程 尿激酶的应用，增加了血栓溶解的可能性。③联合应用肝素和阿司匹林有利于血栓溶解。据 文献〔6〕报道，尿激酶停用4～6 h之后，TT降至正常对照的2倍以下，24 h后恢复正 常。而从肝素皮下注射的作用时间来看，尿激酶和肝素的作用高峰时间错开又互补，避免了 出血的严重并发症。尽管静脉血栓形成中血小板的作用不同于动脉血栓形成，但也不容忽视 。
总之，对于一些年轻和身体健康状况良好的LEDVT患者来说，不能由于患者病程超出2周而轻 易放弃溶栓治疗，应有选择的使用尿激酶延迟溶栓治疗，这是安全和有效的。
(编辑 王铨)
参考文献
, 百拇医药
1，朱元珏，赵永强.静脉血栓形成.见：汪钟，郑植栓主编.现代血栓 病学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997.346～346
2，张宝忠.尿激酶延迟多次溶栓治疗髂股静脉血栓2例.临床荟萃，1998，13：233～234
3，Rodgers G M.Thrombolytic therapy.In:Richard G,Foerster J,Lukens J,et al.Wintr obe′s clinical hematology.10 th ed.Philadephia:Williams & Wilkins,1999,1804～1 805
4，Hull R D.Peripheral venous disease.In:Goldman L,Bennett J C.Cecil textbook of medicine.21 st ed.Philadephia:W B Saunders Company,2000.370～371
, http://www.100md.com
5，Goldhaber S Z,Polak J F,Feldstein M L,et al.Efficacy and safety of repeated b olouses of urokinase in the treatment of deep venous thrombosis.Am J Cardiol,199 4,73:75～79
6，Rodgers G M.Thrombolytic therapy.In:Richard G,Foerster J,Lukens J,et al.Wintr obe′s clinical hematology.10th ed.Philadephia:Williams & Wilkins,1999.1795～1796
(收稿 1999-10-10 修回 2000-07-10), 百拇医药
单位：刘立根(上海市第五人民医院血液科 上海，200240)；董骏武(江汉油田中心医院血液科)；王萃山(上海市第五人民医院血液科 上海，200240)；舒启丁(江汉油田中心医院血液科)；李中义(江汉油田中心医院血液科)
关键词：尿激酶；溶栓疗法；深静脉血栓形成
临床血液学杂志000507 摘要 目的：探讨尿激酶延迟溶栓疗法治疗下肢深静脉血栓 形成(LEDVT)的安全性和有效性。方法：在静脉造影确诊后，采用尿激酶延迟溶栓疗法(50万u 10 min内推 入，随后1 h内静脉输液100万u，2～3 d每天静脉输液100万u，4～14 d每天静脉输液25～ 50万u)加每天皮下注射肝素钙50 mg(每12 h 1次)和口服阿司匹林100 mg(每天1次)治疗LEDV T患者9例。结果：血栓完全溶解1例(11.11%)，部分溶解伴再通5例(55.56%) ，部分溶解伴未再通3例(33.33%)。仅3例肝素注射部位有出血。结论：采用尿激酶延迟溶栓疗法治疗LEDVT具有较好的安全性和一定的有 效性。
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Safety and efficiency of delayed thrombolysis with urokinase in the treatment of low extremity deep venous thrombosis
LIU Li-gen WANG Cui-shan
(Department of Hematology,Fifth Municipal Hospital of Shanghai,Shanghai 200240)
DONG Jun-wu SHU Qi-ding LI Zhong-yi
(Department of Hematology,Central Hospital of Jianghan Oil Fie ld,Hubei)
, 百拇医药
Abstract Objective:To investigate the safety and effi cacy of delayed thrombolysis with urokinase(UK) in the treatment of low extremit y deep venous thrombosis(LEDVT).Method:Nine cases of patients with LEDVT were enrolled in the study. Mean duration of illnesss was 6 weeks,among which 7 cases were betwee n 2 and 3 weeks. After the diagnosis was confirmed by phlebogram,one half of mil lion units of UK was infused during 10 minutes and 1 million units was followed in one hour;in the second and third day, 1 million units was given during 1 hour respectively;from the fourth day to the fourteenth day,a quarter or half millio n units per day was infused during 1 hour. In the meantime,heparin and aspirin w ere given.Result:Camplete lysis was found in one case (11.11%) p artial lysis with repatenoy (55.56%) in 5 cases and partial lysis without re patency in 3 cases (33.33%). Three cases had mild haemorrhage in the local s ite of heparin injection.Conclusion:Delayed thrombolysis with UK in the treatment o f LEDVT had relative safety and certain efficacy.
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Key words Urokinase Thrombolysis Deep venous thrombosis
下肢深静脉血栓形成(Low extremity deep venous thrombos is,LEDVT)以在72 h之内溶栓治疗为佳，但也有在1周之内溶栓治疗有效的报道〔1〕 。由于患者临床症状不典型，就诊意识不强，加上诊断技术受限，许多LEDVT患者往往已超 过最佳溶栓时机。对于部分年轻且一般状况良好的患者，及时解除血管阻塞具有重要意义。 我们在有关采用尿激酶延迟溶栓治疗髂股静脉血栓获得成功的报道〔2〕启发下，采 取尿激酶延迟溶栓疗法治疗LEDVT患者9例，现报告如下，并就其安全性和有效性进行探讨。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1998年1月～1999年3月住我院的LEDVT患者9例，男2例，女7例，年龄19～65岁，平均40.6岁。均为单侧肢体受累，左侧7例， 右侧2例；髂股月 国静脉血 栓形成3例，髂股静脉血栓形成3例，股静脉血栓形成1例，单纯股静脉血栓形成2例。病程2 ～24周，平均6周，其中<3周者7例。手术所致4例(右月 国窝囊肿切除术、子宫全切术、卵巢囊肿切除术、 胆囊切除术各1例)，自然分娩后1例，左足背刀砍伤所致1例，系统性红 斑狼疮所致1例，原因不明2例。全部患者均经下肢静脉造影和超声多普勒检查确诊。治疗期 间均无活动性出血性疾病，女性患者处非月经期。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
溶栓疗法：采用尿激酶冲击疗法。静脉造影确诊后，经足背静脉推注尿激酶50万u(溶于生理 盐水50 ml中，10 min内推完)，随后1 h内静脉输注尿激酶100万u，2～3 d每天静脉输注尿 激酶100万u(1 h内输完)，4～14 d每天静脉输注尿激酶25～50万u(1 h内输完)。
抗凝疗法：皮下注射肝素钙50 mg，每12 h 1次，与尿激酶同期应用。
药物疗法：口服阿司匹林片100 mg，每天1次，与尿激酶同期应用。
1.3 监测指标与方法
治疗期间监测如下指标：①血小板计数，每周2次；②活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血 酶时间(TT)，治疗1～3 d时，每12 h测定1次，以后每三天测定1次；③血纤维蛋白原(Fg)， 治疗1～3 d时，每天测定1次，以后每三天测定1次。当TT为正常对照的3倍以上、Fg降至1 g /L以下时停用尿激酶。从治疗第7天开始，每天采用静脉B超和超声多普勒检查血栓情况，如 果提示完全再通，则进一步用静脉造影证实。
, 百拇医药
1.4 疗效判断
根据B超、超声多普勒或(和)血管造影结果，将疗效分为：①血栓完全溶解；②血栓部分溶 解伴再通；③血栓部分溶解伴未再通；④血栓无变化；⑤血栓加重。
2 结果
9例患者中，除1例(11.11%)在治疗第9天被证实血栓完全溶解而停用尿激酶外 ，8例患者均接受了14 d的尿激酶治疗，其中部分溶解伴再通5例(55.56%)，部分溶解伴 未再通3例(33.33%)。无脑出血、消化道出血和血尿等严重并发症。
6例再通者随访6～12个月，除1例完全再通者外，余5例有一定程度血栓后静脉瓣膜功能不全 ，但不影响日常生活。
3 讨论
应用尿激酶治疗深静脉血栓形成目前尚无统一方案，国外一般采用4 400 u/kg冲 击治疗，然后以4 400 u/kg持续静脉输液12～72 h〔3，4〕。这种方案的主要危险 来自出血并发症，部分患者可能因颅内出血而死亡。Goldhaber等〔5〕采用尿激酶冲 击疗法[(100万u/次)×3次，12～24 h 1次]联合应用肝素(夜间100 u/h，持续12 h)治疗2 7例DVT患者，未发现严重的出血并发症，认为冲击给药疗法较持续静脉给药安全。我们借鉴 冲击给药法的经验，在溶栓治疗1～3 d时，每天应用100～150万u尿激酶，随后根据血液学 监测情况调整尿激酶用量，每天25～50万u。除1例血栓完全溶解者外，其余患者均接受了14 d溶栓治疗，结果未出现严重的出血并发症，安全性较好。本治疗方案安全性较好的原因可 能有：①尿激酶半衰期约20 min〔3〕，采用冲击给药可避免全身纤溶状态的持续激 活。②小剂量肝素钙皮下注射时，肝素抗Xa作用较好，临床上表现为抗栓作用强而抗凝作用 弱〔6〕。③选择病例较适合。本组病例年龄最大65岁，平均40.6岁，除1例26岁 女患者有3年系统性红斑狼疮病史外，其余患者健康状况良好，无慢性疾病病史。
, 百拇医药
本组随访资料表明，溶栓治疗对于血栓后静脉瓣功能不全也有一定的作用。由此可见，尿激 酶冲击疗法配用肝素和阿司匹林具有一定的临床有效。分析治疗有效的机制可能有：①机体 内血栓形成是一个动态演变过程，即便是病程>2周的患者，也有新的血栓形成。②长疗程 尿激酶的应用，增加了血栓溶解的可能性。③联合应用肝素和阿司匹林有利于血栓溶解。据 文献〔6〕报道，尿激酶停用4～6 h之后，TT降至正常对照的2倍以下，24 h后恢复正 常。而从肝素皮下注射的作用时间来看，尿激酶和肝素的作用高峰时间错开又互补，避免了 出血的严重并发症。尽管静脉血栓形成中血小板的作用不同于动脉血栓形成，但也不容忽视 。
总之，对于一些年轻和身体健康状况良好的LEDVT患者来说，不能由于患者病程超出2周而轻 易放弃溶栓治疗，应有选择的使用尿激酶延迟溶栓治疗，这是安全和有效的。
(编辑 王铨)
参考文献
, 百拇医药
1，朱元珏，赵永强.静脉血栓形成.见：汪钟，郑植栓主编.现代血栓 病学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997.346～346
2，张宝忠.尿激酶延迟多次溶栓治疗髂股静脉血栓2例.临床荟萃，1998，13：233～234
3，Rodgers G M.Thrombolytic therapy.In:Richard G,Foerster J,Lukens J,et al.Wintr obe′s clinical hematology.10 th ed.Philadephia:Williams & Wilkins,1999,1804～1 805
4，Hull R D.Peripheral venous disease.In:Goldman L,Bennett J C.Cecil textbook of medicine.21 st ed.Philadephia:W B Saunders Company,2000.370～371
, http://www.100md.com
5，Goldhaber S Z,Polak J F,Feldstein M L,et al.Efficacy and safety of repeated b olouses of urokinase in the treatment of deep venous thrombosis.Am J Cardiol,199 4,73:75～79
6，Rodgers G M.Thrombolytic therapy.In:Richard G,Foerster J,Lukens J,et al.Wintr obe′s clinical hematology.10th ed.Philadephia:Williams & Wilkins,1999.1795～1796
(收稿 1999-10-10 修回 2000-07-10), 百拇医药