细胞凋亡与雄黄的临床应用
作者：丁晓辉 董爱红
单位：(山东省滨州地区人民医院 滨州 256610)
关键词：
浙江中西医结合杂志000552 雄黄的临床应用十分广泛。以往的药理研究多限于对雄黄的体外抗菌、杀虫方面。近年发现砷剂可以降低人类bcl-2基因表达，引起白血病细胞凋亡，此发现使我们重新认识雄黄的作用机理并拓宽其应用。
1 细胞凋亡概述
细胞凋亡是由基因调控下的细胞主动死亡过程，又称程序性细胞死亡(Programmed Cell Death PCD)。发生凋亡的细胞，膜皱缩，染色质致密随后断裂，进而胞膜内陷将细胞分割包围，形成多个膜结构完整，含有染色质断片的凋亡小体，最后为巨噬细胞吞噬清除。与坏死不同，其过程不引起任何炎症反应。核DNA凝胶电泳呈现特征性的梯状图谱，不同于坏死细胞的DNA电泳呈连续性条带[1]。目前研究促进凋亡的基因有：P53、Fas/Apo、Nur77、Cjun、C-myc等，抑制凋亡的基因有bcl-2及相关基因家族(bcl-x bax mcl-1和A1)其中bcl-2基因尤为重要，被看作是细胞凋亡调控的最后通路之一[2]。细胞凋亡现象广泛存在于人体组织细胞，参于许多生理病理过程，具有极其重要的生理病理意义。
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2 含砷中药雄黄对基因表达的影响
近年来，通过砷剂治疗白血病的分子水平研究发现，雄黄对急性粒细胞培养株NB4细胞及非急性粒细胞白血病细胞HL-60有诱导凋亡作用[3]。陈国强等报道三氧化二砷诱导细胞与bcl-2基因表达降低有关[4]。类似的报道还有砷剂作用于慢性粒细胞细胞株K562，某些恶性淋巴细胞，多发性骨髓瘤细胞KM3，胃癌细胞株等，均显示有细胞凋亡现象[5]。由于细胞凋亡与很多疾病相关，其意义不仅仅在于癌性疾病，而位于人染色体18q21的bcl-2基因在细胞凋亡中是关键一环，bcl-2基因表达抑制细胞凋亡，表达下调促进细胞凋亡[2]。由此引发对雄黄治病机理的探讨。
3 雄黄的临床应用与细胞凋亡
雄黄是一味古老的中药。《黄帝内经》有用其炼小金丹预防传染病的记载[6]。其性味辛、苦、温，有毒，归心、肝、胃经，有燥湿，祛风，杀虫，攻毒之效，用于多种疾病的治疗。
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3.1 雄黄治疗支气管哮喘及慢性支气管炎 雄黄内服治疗哮喘和慢性支气管炎有很好的效果[7，8]，研究发现哮喘病人不论在气道或血液中嗜酸性粒细胞(EC)数量都高于正常人，急性期尤其明显，缓解期比发作期明显减少，主要是有相当数量的EC发生了凋亡[9]。雄黄很可能在下调bcl-2基因引起EC调亡上起到重要作用。bcl-2下调可能引起多种炎性细胞的凋亡，故对慢性支气管炎有效。
3.2 雄黄外用治疗病毒性皮肤感染 研究发现一过性PCD在病毒感染中起重要作用，在急性EB病毒感染性单核细胞增多症儿童，发现T细胞的一过性大量PCD。麻疹病毒感染及艾滋病病毒感染出现类似现象，一过性PCD可能是控制细胞中病毒复制的普遍机制[10]。某些病毒基因如腺病毒、牛痘病毒有抑制凋亡的作用。若雄黄能引起局部染色体bcl-2基因下调触发PCD过程，则其治疗带状疱疹，单纯疱疹病毒等皮肤感染，当属必然。
3.3 雄黄外用治疗癌症和疟疾的思考 雄黄通常是治疗皮肤、粘膜癌症(包括胃癌、宫颈癌)中药复方中的重要成分。有人用姜捣空置雄黄粉焙干，穴位外贴辅助治疗多种癌症[11]。又有雄黄、巴豆粉耳穴外贴治疟疾的报道[8]。细胞凋亡与癌症关系密切，bcl-2基因通过阻止或降低细胞皱缩，染色质浓缩和DNA降解的发生而发挥作用[12]。设想穴位用药也能在下调bcl-2基因水平上引起癌细胞或含疟原虫的红细胞凋亡的话，其用药方式令人深思，穴位用药靠皮肤吸收入人体直接作用于靶细胞似乎可能性不大，推测穴位用药只是提供了一种信息，信息通过经络传导激活了靶器官的PCD程序，换言之，凋亡的所需条件已在细胞浆内，新生成的只是死亡的信号。癌细胞内保持着可被不同因素激活的“自杀程序”[12]。此或可是针灸、断食、气功治癌的机理所在。
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3.4 雄黄治疗癫痫 雄黄常是治疗癫痫的复方中药中的成分之一，其中有的以雄黄为主要成分[13]。在缺血性脑疾病已发现神经细胞的凋亡现象，以及包括P53.C-fos.bcl-2基因的表达[14]。Ruan等发现癫痫后脑组织中bcl-2蛋白增高[2]，说明bcl-2基因表达在癫痫病中的意义。此外，雄黄还用于破伤风，偏头痛、狂犬病[8]等神经系统疾病治疗。
3.5 雄黄治疗白血病[3～5][15～17] 雄黄应用之初主要是内服治疗慢性粒细胞白血病。雄黄的升华物为砒霜，两者均含“砷”。之后提取了三氧化二砷注射液，治疗复发性急性粒细胞白血病有很好的效果，且与全反式维甲酸无交叉耐药性，又从分子水平研究砷剂对白血病细胞的作用，分别从临床疗效、基因表达、细胞凋亡、诱导分化以及静脉用三氧化二砷的药代动力学及其毒性进行了研究，证明砷剂能在下调bcl-2基因水平上诱导细胞凋亡和分化，不引起骨髓抑制，疗效好且相对安全。
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3.6 雄黄的其他应用[6～8][13] ①雄黄用于布鲁氏菌病。此菌主要在细胞内繁殖，特异性抗体和抗菌药物均不易到达，推测雄黄治疗该病可能与细胞凋亡清除病菌有关。②用于治疗嗜伊红细胞增多症。血液中嗜酸细胞的增多常常与寄生虫、过敏性疾病、变态反应等因素有关，雄黄治疗该病有效与治疗支气管哮喘的机理可能有类似之处。亦有雄黄治疗风湿病的报道，说明雄黄可以抑制变态反应的某些环节。③雄黄用于避孕。据认为内服雄黄可以影响卵细胞的有丝分裂过程。雄黄对这种极具分化潜力的原始细胞的作用，使我们想到它改变基因表达，广泛应用于各系统疾病的疗效。④驱虫作用。治疗蛲虫、血吸虫、丝虫、鞭虫、钩虫等，在杀虫的同时抑制变态反应过程，使症状减轻。⑤其他。如预防流感，治疗痢疾，淋巴结炎，宫颈糜烂，病毒性肝炎，胆道蛔虫，肺结核，皮肤疮疡，痈疽，癣，白癜风，麻疯病，精神分裂症等。
细胞凋亡是目前研究的热门课题。综合对细胞凋亡的认识，笔者认为，细胞凋亡乃是人体对各种刺激物包括病毒、细菌、过敏原、寄生虫、物理因素、化学因素等)引起的衰败细胞的清除方式之一。如果这种方式为一过性的，表现为急性病；如果不足以清除刺激物或刺激物持续存在，则凋亡持续存在，表现为慢性病。其极端则表现为癌基因的开放，以保证该种细胞在恶劣环境中的生存。位于人染色体18q21的bcl-2基因家族与细胞凋亡关系密切。雄黄对其表达的改变和研究，将为进一步认识雄黄的药理作用开拓视野。
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参考文献
1，Evans VG Multiple poothway to apoptosis.Cell Biology Dternational，1993，17：461
2，Reed JC.Bcl-2 and the regulation of programmed Cell death. J Cell Biol，1993，75：241
3，白月辉，等.雄黄对NB4及HL-60细胞的促凋亡作用.中华血液学杂志，1998，19(9)：471
4，As2O3 induces NB4 cell apoptosis with doun regulation of bcl-2 expression and modulation of PML-RARα/PML proteins, Blood,1996，88：1052
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5，傅玉军，等.氧化砷诱导骨髓瘤细胞株KM3凋亡的研究.中华血液学杂志，1998，19(1)：591
6，明.张介宾.类经.北京：人民卫生出版社，1957.265
7，杨仓良，等.毒剧中药古今用.北京：中国医药科技出版社，1991，336
8，庞国明，等.常用药物新用途临床大全.北京：中国医药科技出版社，1994.863
9，俞善昌.细胞凋亡与哮喘.第六次全国小儿呼吸系统会议论文，1998，10：4
10，虞红，等.程序化死亡与艾滋病.医学综述，1998，4(6)：314
11，郎伟君，等.抗癌中药一千方.北京：中国医药科技出版社，1993.212
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12，周芳，等.细胞凋亡与肿瘤.医学综述，1998，4(8)：401
13，许浚，等.东医宝鉴.北京：人民卫生出版社，1957.99
14，蒋犁，等.神经细胞凋亡与缺血缺氧性脑损伤.中国实用儿科杂志，1998，13(5)：302
15，张亭栋，等.含砷中药治疗白血病的研究.中国中西医结合杂志，1998，18(10)：581～584
16，倪建华，等.静脉As2O3治疗APL的药代动力学分析.中华血液学杂志，1997，18(5)：250
17，肖冬梅，等.As2O3诱导K562细胞诱亡过程中酪氨酸蛋白激酶活性的变化.中华血液学杂志，1998，19(5)：234
收稿日期：1999-12-22, 百拇医药
单位：(山东省滨州地区人民医院 滨州 256610)
关键词：
浙江中西医结合杂志000552 雄黄的临床应用十分广泛。以往的药理研究多限于对雄黄的体外抗菌、杀虫方面。近年发现砷剂可以降低人类bcl-2基因表达，引起白血病细胞凋亡，此发现使我们重新认识雄黄的作用机理并拓宽其应用。
1 细胞凋亡概述
细胞凋亡是由基因调控下的细胞主动死亡过程，又称程序性细胞死亡(Programmed Cell Death PCD)。发生凋亡的细胞，膜皱缩，染色质致密随后断裂，进而胞膜内陷将细胞分割包围，形成多个膜结构完整，含有染色质断片的凋亡小体，最后为巨噬细胞吞噬清除。与坏死不同，其过程不引起任何炎症反应。核DNA凝胶电泳呈现特征性的梯状图谱，不同于坏死细胞的DNA电泳呈连续性条带[1]。目前研究促进凋亡的基因有：P53、Fas/Apo、Nur77、Cjun、C-myc等，抑制凋亡的基因有bcl-2及相关基因家族(bcl-x bax mcl-1和A1)其中bcl-2基因尤为重要，被看作是细胞凋亡调控的最后通路之一[2]。细胞凋亡现象广泛存在于人体组织细胞，参于许多生理病理过程，具有极其重要的生理病理意义。
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2 含砷中药雄黄对基因表达的影响
近年来，通过砷剂治疗白血病的分子水平研究发现，雄黄对急性粒细胞培养株NB4细胞及非急性粒细胞白血病细胞HL-60有诱导凋亡作用[3]。陈国强等报道三氧化二砷诱导细胞与bcl-2基因表达降低有关[4]。类似的报道还有砷剂作用于慢性粒细胞细胞株K562，某些恶性淋巴细胞，多发性骨髓瘤细胞KM3，胃癌细胞株等，均显示有细胞凋亡现象[5]。由于细胞凋亡与很多疾病相关，其意义不仅仅在于癌性疾病，而位于人染色体18q21的bcl-2基因在细胞凋亡中是关键一环，bcl-2基因表达抑制细胞凋亡，表达下调促进细胞凋亡[2]。由此引发对雄黄治病机理的探讨。
3 雄黄的临床应用与细胞凋亡
雄黄是一味古老的中药。《黄帝内经》有用其炼小金丹预防传染病的记载[6]。其性味辛、苦、温，有毒，归心、肝、胃经，有燥湿，祛风，杀虫，攻毒之效，用于多种疾病的治疗。
, http://www.100md.com
3.1 雄黄治疗支气管哮喘及慢性支气管炎 雄黄内服治疗哮喘和慢性支气管炎有很好的效果[7，8]，研究发现哮喘病人不论在气道或血液中嗜酸性粒细胞(EC)数量都高于正常人，急性期尤其明显，缓解期比发作期明显减少，主要是有相当数量的EC发生了凋亡[9]。雄黄很可能在下调bcl-2基因引起EC调亡上起到重要作用。bcl-2下调可能引起多种炎性细胞的凋亡，故对慢性支气管炎有效。
3.2 雄黄外用治疗病毒性皮肤感染 研究发现一过性PCD在病毒感染中起重要作用，在急性EB病毒感染性单核细胞增多症儿童，发现T细胞的一过性大量PCD。麻疹病毒感染及艾滋病病毒感染出现类似现象，一过性PCD可能是控制细胞中病毒复制的普遍机制[10]。某些病毒基因如腺病毒、牛痘病毒有抑制凋亡的作用。若雄黄能引起局部染色体bcl-2基因下调触发PCD过程，则其治疗带状疱疹，单纯疱疹病毒等皮肤感染，当属必然。
3.3 雄黄外用治疗癌症和疟疾的思考 雄黄通常是治疗皮肤、粘膜癌症(包括胃癌、宫颈癌)中药复方中的重要成分。有人用姜捣空置雄黄粉焙干，穴位外贴辅助治疗多种癌症[11]。又有雄黄、巴豆粉耳穴外贴治疟疾的报道[8]。细胞凋亡与癌症关系密切，bcl-2基因通过阻止或降低细胞皱缩，染色质浓缩和DNA降解的发生而发挥作用[12]。设想穴位用药也能在下调bcl-2基因水平上引起癌细胞或含疟原虫的红细胞凋亡的话，其用药方式令人深思，穴位用药靠皮肤吸收入人体直接作用于靶细胞似乎可能性不大，推测穴位用药只是提供了一种信息，信息通过经络传导激活了靶器官的PCD程序，换言之，凋亡的所需条件已在细胞浆内，新生成的只是死亡的信号。癌细胞内保持着可被不同因素激活的“自杀程序”[12]。此或可是针灸、断食、气功治癌的机理所在。
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3.4 雄黄治疗癫痫 雄黄常是治疗癫痫的复方中药中的成分之一，其中有的以雄黄为主要成分[13]。在缺血性脑疾病已发现神经细胞的凋亡现象，以及包括P53.C-fos.bcl-2基因的表达[14]。Ruan等发现癫痫后脑组织中bcl-2蛋白增高[2]，说明bcl-2基因表达在癫痫病中的意义。此外，雄黄还用于破伤风，偏头痛、狂犬病[8]等神经系统疾病治疗。
3.5 雄黄治疗白血病[3～5][15～17] 雄黄应用之初主要是内服治疗慢性粒细胞白血病。雄黄的升华物为砒霜，两者均含“砷”。之后提取了三氧化二砷注射液，治疗复发性急性粒细胞白血病有很好的效果，且与全反式维甲酸无交叉耐药性，又从分子水平研究砷剂对白血病细胞的作用，分别从临床疗效、基因表达、细胞凋亡、诱导分化以及静脉用三氧化二砷的药代动力学及其毒性进行了研究，证明砷剂能在下调bcl-2基因水平上诱导细胞凋亡和分化，不引起骨髓抑制，疗效好且相对安全。
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3.6 雄黄的其他应用[6～8][13] ①雄黄用于布鲁氏菌病。此菌主要在细胞内繁殖，特异性抗体和抗菌药物均不易到达，推测雄黄治疗该病可能与细胞凋亡清除病菌有关。②用于治疗嗜伊红细胞增多症。血液中嗜酸细胞的增多常常与寄生虫、过敏性疾病、变态反应等因素有关，雄黄治疗该病有效与治疗支气管哮喘的机理可能有类似之处。亦有雄黄治疗风湿病的报道，说明雄黄可以抑制变态反应的某些环节。③雄黄用于避孕。据认为内服雄黄可以影响卵细胞的有丝分裂过程。雄黄对这种极具分化潜力的原始细胞的作用，使我们想到它改变基因表达，广泛应用于各系统疾病的疗效。④驱虫作用。治疗蛲虫、血吸虫、丝虫、鞭虫、钩虫等，在杀虫的同时抑制变态反应过程，使症状减轻。⑤其他。如预防流感，治疗痢疾，淋巴结炎，宫颈糜烂，病毒性肝炎，胆道蛔虫，肺结核，皮肤疮疡，痈疽，癣，白癜风，麻疯病，精神分裂症等。
细胞凋亡是目前研究的热门课题。综合对细胞凋亡的认识，笔者认为，细胞凋亡乃是人体对各种刺激物包括病毒、细菌、过敏原、寄生虫、物理因素、化学因素等)引起的衰败细胞的清除方式之一。如果这种方式为一过性的，表现为急性病；如果不足以清除刺激物或刺激物持续存在，则凋亡持续存在，表现为慢性病。其极端则表现为癌基因的开放，以保证该种细胞在恶劣环境中的生存。位于人染色体18q21的bcl-2基因家族与细胞凋亡关系密切。雄黄对其表达的改变和研究，将为进一步认识雄黄的药理作用开拓视野。
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参考文献
1，Evans VG Multiple poothway to apoptosis.Cell Biology Dternational，1993，17：461
2，Reed JC.Bcl-2 and the regulation of programmed Cell death. J Cell Biol，1993，75：241
3，白月辉，等.雄黄对NB4及HL-60细胞的促凋亡作用.中华血液学杂志，1998，19(9)：471
4，As2O3 induces NB4 cell apoptosis with doun regulation of bcl-2 expression and modulation of PML-RARα/PML proteins, Blood,1996，88：1052
, http://www.100md.com
5，傅玉军，等.氧化砷诱导骨髓瘤细胞株KM3凋亡的研究.中华血液学杂志，1998，19(1)：591
6，明.张介宾.类经.北京：人民卫生出版社，1957.265
7，杨仓良，等.毒剧中药古今用.北京：中国医药科技出版社，1991，336
8，庞国明，等.常用药物新用途临床大全.北京：中国医药科技出版社，1994.863
9，俞善昌.细胞凋亡与哮喘.第六次全国小儿呼吸系统会议论文，1998，10：4
10，虞红，等.程序化死亡与艾滋病.医学综述，1998，4(6)：314
11，郎伟君，等.抗癌中药一千方.北京：中国医药科技出版社，1993.212
, 百拇医药
12，周芳，等.细胞凋亡与肿瘤.医学综述，1998，4(8)：401
13，许浚，等.东医宝鉴.北京：人民卫生出版社，1957.99
14，蒋犁，等.神经细胞凋亡与缺血缺氧性脑损伤.中国实用儿科杂志，1998，13(5)：302
15，张亭栋，等.含砷中药治疗白血病的研究.中国中西医结合杂志，1998，18(10)：581～584
16，倪建华，等.静脉As2O3治疗APL的药代动力学分析.中华血液学杂志，1997，18(5)：250
17，肖冬梅，等.As2O3诱导K562细胞诱亡过程中酪氨酸蛋白激酶活性的变化.中华血液学杂志，1998，19(5)：234
收稿日期：1999-12-22, 百拇医药
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