水溶性高分子基质中药贴膏的研制
作者：邓启焕 秦劬学
单位：桂林天和药业有限公司 541001
关键词：水溶性高分子基质；中药贴膏；制备工艺
中草药000516摘 要 以水溶性高分子为基质研制成新型中药贴膏，并考察了贴膏的粘贴性能、剥离强度、耐寒耐热、释药速率等指标，表明新型基质中药贴膏粘贴性好、剥离适宜、无致敏性和刺激性，稳定性高、释药速度快，生产工艺简便，避免了有机溶剂的使用及高温烘干工艺，临床治疗效果明显优于橡胶膏剂。
80年代起国外市场上出现新型基质的透皮制剂，如硝酸甘油、消心痛、烟碱、雌二醇、芬太尼和可乐定等〔1～2〕，不过其主药成分均为日剂量毫克级的西药。国内医用贴膏现主要为橡胶膏剂，易发生剥离脱落、过敏反应、刺激反应导致中断用药；粘度和剥离强度过大，剥离时产生强烈的疼痛感；制备产品要经过烘道高温干燥，药物会破坏与挥发，降低疗效；生产中大量使用有机溶剂，设备及劳动保护要求较高，还会造成环境污染〔3～5〕。笔者首次以水溶性高分子为基质，研制成新型的中药贴膏，中药浸膏含量达24%，初粘性、持粘性、剥离强度等指标均比较理想，且无过敏等不良反应。现报道如下。
, 百拇医药
1 制备
1.1 基质构成：新型贴膏基质应具备在规定期间贴膏应与皮肤密接；构成基质的聚合物和药物间有适当的互溶性；药物在基质中不会析出结晶；从基质到皮肤有合适的释放度；粘贴性好、剥离适宜、无过敏反应等。用下列物质以特定的比例构成水溶性高分子中药贴膏基质：聚丙烯酸钠(PAM)(上海金锦乐实业有限公司)，甘油(化学纯，广东西陇化工厂)，聚乙烯醇(PVA)(进口分装，广州医药化学试剂公司)，海藻酸钠(温州助剂厂)，氮酮(分析纯，广州助剂化工厂)，水溶性高分子粘合剂(自制)，蒸馏水(自制)，药物(伤湿中药浸膏，自制)。
1.2 正交设计：采用四因素三水平L9(43)，考察基质组成对胶层物理性质的影响。按配方设计的比例，将PAM和甘油搅拌均匀混合后加入适量的水，再加入已溶胀的海藻酸钠和PVA，一定时间后加入水溶性高分子粘合剂，充分搅拌，加入伤湿中药浸膏混合均匀后在橡胶涂布机涂布、固化、成形、分切、衬里。得胶层厚约60 μm、规格7 cm×10 cm的中药贴膏。并参照橡胶膏剂的国家标准GB4851-84、GB4852-84，医药行业YY0148-93测定剥离强度、初粘力、持粘力、拉力强度，正交设计结果见表1。
, 百拇医药
从实验结果分析可知，PAM和水溶性高分子粘合剂是基质的骨架、剥离强度的主因素，甘油的用量决定基质的柔韧性和初粘力，持粘力、拉力强度的主因素是水溶性高分子粘合剂，PVA在配方中控制药物的释放速度。
表1 水溶性高分子基质的正交设计实验结果 编号
PAM
甘油
PVA
粘合剂
剥离强度(F/N)
初粘力(×10-3，F/N)
拉力强度(F/N)
持粘力(min)
, 百拇医药
1
1
1
1
1
1.732
8.96
92.2
64.8
2
1
2
2
2
, 百拇医药
2.684
12.4
90.5
69.6
3
1
3
3
3
3.895
13.5
89.7
78.9
, 百拇医药
4
2
1
2
3
2.865
12.8
92.68
74.6
5
2
2
3
1
, http://www.100md.com
2.072
13.7
84.8
68.7
6
2
3
1
2
2.430
15.5
88.7
72.6
, 百拇医药
7
3
1
3
2
1.438
8.3
96.4
54.7
8
3
2
1
3
, 百拇医药
1.782
9.8
101.2
67.6
9
3
3
2
1
1.694
12.3
94.4
45.6
, http://www.100md.com
在考察范围内，选择最优的基质配比组成为4号方，并按此处方制备10批水溶性高分子基质中药贴膏和5批空白基质贴膏，供质量检查。
2 质量
2.1 外观质量：贴膏涂布均匀，无颗粒，无斑点，膏面细腻、有光泽。
2.2 粘贴性能：初粘性测定，依照GB4852-84的方法和条件，结果为(12.8±0.8)g(n=5)；持粘性按GB4851-84的方法，结果是(74.16±8.19)min(n=5)；拉力强度按GB4851-84的方法，结果为(92.68±4.37)F/N(n=5)。根据医药行业YY0148-93标准，测定剥离强度为(2.865±0.242)F/N(n=5)。
2.3 耐热耐寒试验：取样品100 cm2，置于120 ℃的烘箱中加热0.5 h，背衬材料无基质渗透现象，膏面仍光泽均匀；8 h后贴膏仅减重0.8%。取样品5片置于0 ℃的冰箱中72 h，初粘性、剥离强度等考察指标无明显变化。
, 百拇医药
2.4 粘贴试验：50名志愿受试者，将中药贴膏(7 cm×10 cm)贴于左前臂内侧，空白基质贴膏贴于右前臂内侧，作下列项目检查：①粘着性：贴8 h后观察贴敷状态。②出汗时的粘着性：使运动出汗观察贴敷状态。对贴敷状态分级评价：①良好：处于密接状态；②一般：周边有所脱离；③差：一半以内脱离；④极差：一半以上脱离，但没有脱落。实验结果表明，中药贴膏和空白基质贴膏的粘着性及出汗时的粘着性都处于良好水平。
2.5 过敏试验：在粘贴试验的同时，每隔一定时间观察皮肤的状态，在2，4，6，8，12 h粘贴时间内皮肤没有出现水泡、发疹、发红、发痒等不能耐受的过敏反应，呈正常状态。中药贴膏和空白基质贴膏无致敏性。
2.6 透皮试验：采用文献〔6，7〕的正常人体皮肤减量法，将中药贴膏(7 cm×10 cm)贴于前臂，分别于2，4，6，8，12，24 h撕下，洗脱膏层，萃取总生物碱，薄层层析分离乌头碱，薄层扫描测定乌头碱含量，同法平行3次，取平均值，得累计释药量，由零时间测得值计算累积释药百分率，作释放率曲线(图1)。
, http://www.100md.com
图1 水溶性高分子基质中药贴膏释放率曲线
3 总结
3.1 由线型或支型结构水溶性高分子在溶剂作用下以范德华力(或氢键等)相聚集交联形成的新型基质，为具有弹性半固体性质的多组分大分子三维网络体系，网眼中充满的溶剂不能自由流动，形成网络的高分子具有一定的柔顺性。实验结果表明，基质膏面光泽，涂布均匀，载药量大，粘度适宜，可在规定期间与皮肤任何部位长久粘附，剥离强度仅有(2.865±0.242)F/N，剥离时无拔毛现象和疼痛感，且无皮肤刺激性、过敏性及致敏性，拓宽了贴膏给药的适宜人群。
3.2 组成基质的高分子链相当长，一个分子链上可以带很多基团，分子间的作用力比较强，这样结合的基质在一定条件下是稳定与牢固的。在释药性能方面，处于高溶胀状态的基质有较大的平均孔径，容易让小分子、离子透过；由于溶剂的选择作用，含水的孔道有利于可溶水的药物通过；基质网络上分子带电的性质具有离子选择透过性。另外，水溶性高分子的覆盖增加了角质层的内源性水化作用，皮肤组织软化、膨胀、皱褶消失，渗透性显著增加。从释放率曲线分析可知，基质的释药在2～12 h直线上升，12 h就达到78.6%，而据报道〔7，8〕橡胶膏剂20 h释放率仅达到75.0%。从而表明水溶性高分子基质中药贴膏的释药性能远远强于橡胶膏剂。
, 百拇医药
3.3 水溶性高分子基质中药贴膏制备工艺简单，生产周期短，还可应用现有橡胶膏剂的打胶机涂布机进行工业化生产，直接固化成形，省掉涂布后高温烘干工艺，减少了中药有效成分的分解和挥发性成分的散失，明显提高了中药贴膏的临床治疗效果。
Address: Deng Qihuan, Guilin Tianhe Pharmaceutical Co. Lte., Guilin
邓启焕 男，25岁。1997年毕业于华东理工大学制药工程学院，学士学位，助工。曾获第四 届撎粽奖瓟上海市三等奖、全国鼓励奖、上海市优秀论文奖等奖项。现主要从事SCFE技术 应用和新型中药贴膏基质研究。
参 考 文 献
1，Ohien Y. Transdermal Controlled Systemic Medications. New York： Marcel Deker Inc, 1987：105
, http://www.100md.com
2，郑俊民，等.经皮给药新剂型.北京：人民卫生出版社，1997：3
3，沈 坚，等.药学通报，1985，20(5)：282
4，Butter G L. Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology.1982：189
5，梁秉文，等.经皮给药制剂.北京：中国医药科技出版社，1991
6，杨基森，等.中成药，1989，11(11)：2
7，潘晓明，等.中草药，1994，25(4)：215
收稿1999-05-06, 百拇医药
单位：桂林天和药业有限公司 541001
关键词：水溶性高分子基质；中药贴膏；制备工艺
中草药000516摘 要 以水溶性高分子为基质研制成新型中药贴膏，并考察了贴膏的粘贴性能、剥离强度、耐寒耐热、释药速率等指标，表明新型基质中药贴膏粘贴性好、剥离适宜、无致敏性和刺激性，稳定性高、释药速度快，生产工艺简便，避免了有机溶剂的使用及高温烘干工艺，临床治疗效果明显优于橡胶膏剂。
80年代起国外市场上出现新型基质的透皮制剂，如硝酸甘油、消心痛、烟碱、雌二醇、芬太尼和可乐定等〔1～2〕，不过其主药成分均为日剂量毫克级的西药。国内医用贴膏现主要为橡胶膏剂，易发生剥离脱落、过敏反应、刺激反应导致中断用药；粘度和剥离强度过大，剥离时产生强烈的疼痛感；制备产品要经过烘道高温干燥，药物会破坏与挥发，降低疗效；生产中大量使用有机溶剂，设备及劳动保护要求较高，还会造成环境污染〔3～5〕。笔者首次以水溶性高分子为基质，研制成新型的中药贴膏，中药浸膏含量达24%，初粘性、持粘性、剥离强度等指标均比较理想，且无过敏等不良反应。现报道如下。
, 百拇医药
1 制备
1.1 基质构成：新型贴膏基质应具备在规定期间贴膏应与皮肤密接；构成基质的聚合物和药物间有适当的互溶性；药物在基质中不会析出结晶；从基质到皮肤有合适的释放度；粘贴性好、剥离适宜、无过敏反应等。用下列物质以特定的比例构成水溶性高分子中药贴膏基质：聚丙烯酸钠(PAM)(上海金锦乐实业有限公司)，甘油(化学纯，广东西陇化工厂)，聚乙烯醇(PVA)(进口分装，广州医药化学试剂公司)，海藻酸钠(温州助剂厂)，氮酮(分析纯，广州助剂化工厂)，水溶性高分子粘合剂(自制)，蒸馏水(自制)，药物(伤湿中药浸膏，自制)。
1.2 正交设计：采用四因素三水平L9(43)，考察基质组成对胶层物理性质的影响。按配方设计的比例，将PAM和甘油搅拌均匀混合后加入适量的水，再加入已溶胀的海藻酸钠和PVA，一定时间后加入水溶性高分子粘合剂，充分搅拌，加入伤湿中药浸膏混合均匀后在橡胶涂布机涂布、固化、成形、分切、衬里。得胶层厚约60 μm、规格7 cm×10 cm的中药贴膏。并参照橡胶膏剂的国家标准GB4851-84、GB4852-84，医药行业YY0148-93测定剥离强度、初粘力、持粘力、拉力强度，正交设计结果见表1。
, 百拇医药
从实验结果分析可知，PAM和水溶性高分子粘合剂是基质的骨架、剥离强度的主因素，甘油的用量决定基质的柔韧性和初粘力，持粘力、拉力强度的主因素是水溶性高分子粘合剂，PVA在配方中控制药物的释放速度。
表1 水溶性高分子基质的正交设计实验结果 编号
PAM
甘油
PVA
粘合剂
剥离强度(F/N)
初粘力(×10-3，F/N)
拉力强度(F/N)
持粘力(min)
, 百拇医药
1
1
1
1
1
1.732
8.96
92.2
64.8
2
1
2
2
2
, 百拇医药
2.684
12.4
90.5
69.6
3
1
3
3
3
3.895
13.5
89.7
78.9
, 百拇医药
4
2
1
2
3
2.865
12.8
92.68
74.6
5
2
2
3
1
, http://www.100md.com
2.072
13.7
84.8
68.7
6
2
3
1
2
2.430
15.5
88.7
72.6
, 百拇医药
7
3
1
3
2
1.438
8.3
96.4
54.7
8
3
2
1
3
, 百拇医药
1.782
9.8
101.2
67.6
9
3
3
2
1
1.694
12.3
94.4
45.6
, http://www.100md.com
在考察范围内，选择最优的基质配比组成为4号方，并按此处方制备10批水溶性高分子基质中药贴膏和5批空白基质贴膏，供质量检查。
2 质量
2.1 外观质量：贴膏涂布均匀，无颗粒，无斑点，膏面细腻、有光泽。
2.2 粘贴性能：初粘性测定，依照GB4852-84的方法和条件，结果为(12.8±0.8)g(n=5)；持粘性按GB4851-84的方法，结果是(74.16±8.19)min(n=5)；拉力强度按GB4851-84的方法，结果为(92.68±4.37)F/N(n=5)。根据医药行业YY0148-93标准，测定剥离强度为(2.865±0.242)F/N(n=5)。
2.3 耐热耐寒试验：取样品100 cm2，置于120 ℃的烘箱中加热0.5 h，背衬材料无基质渗透现象，膏面仍光泽均匀；8 h后贴膏仅减重0.8%。取样品5片置于0 ℃的冰箱中72 h，初粘性、剥离强度等考察指标无明显变化。
, 百拇医药
2.4 粘贴试验：50名志愿受试者，将中药贴膏(7 cm×10 cm)贴于左前臂内侧，空白基质贴膏贴于右前臂内侧，作下列项目检查：①粘着性：贴8 h后观察贴敷状态。②出汗时的粘着性：使运动出汗观察贴敷状态。对贴敷状态分级评价：①良好：处于密接状态；②一般：周边有所脱离；③差：一半以内脱离；④极差：一半以上脱离，但没有脱落。实验结果表明，中药贴膏和空白基质贴膏的粘着性及出汗时的粘着性都处于良好水平。
2.5 过敏试验：在粘贴试验的同时，每隔一定时间观察皮肤的状态，在2，4，6，8，12 h粘贴时间内皮肤没有出现水泡、发疹、发红、发痒等不能耐受的过敏反应，呈正常状态。中药贴膏和空白基质贴膏无致敏性。
2.6 透皮试验：采用文献〔6，7〕的正常人体皮肤减量法，将中药贴膏(7 cm×10 cm)贴于前臂，分别于2，4，6，8，12，24 h撕下，洗脱膏层，萃取总生物碱，薄层层析分离乌头碱，薄层扫描测定乌头碱含量，同法平行3次，取平均值，得累计释药量，由零时间测得值计算累积释药百分率，作释放率曲线(图1)。
, http://www.100md.com
图1 水溶性高分子基质中药贴膏释放率曲线
3 总结
3.1 由线型或支型结构水溶性高分子在溶剂作用下以范德华力(或氢键等)相聚集交联形成的新型基质，为具有弹性半固体性质的多组分大分子三维网络体系，网眼中充满的溶剂不能自由流动，形成网络的高分子具有一定的柔顺性。实验结果表明，基质膏面光泽，涂布均匀，载药量大，粘度适宜，可在规定期间与皮肤任何部位长久粘附，剥离强度仅有(2.865±0.242)F/N，剥离时无拔毛现象和疼痛感，且无皮肤刺激性、过敏性及致敏性，拓宽了贴膏给药的适宜人群。
3.2 组成基质的高分子链相当长，一个分子链上可以带很多基团，分子间的作用力比较强，这样结合的基质在一定条件下是稳定与牢固的。在释药性能方面，处于高溶胀状态的基质有较大的平均孔径，容易让小分子、离子透过；由于溶剂的选择作用，含水的孔道有利于可溶水的药物通过；基质网络上分子带电的性质具有离子选择透过性。另外，水溶性高分子的覆盖增加了角质层的内源性水化作用，皮肤组织软化、膨胀、皱褶消失，渗透性显著增加。从释放率曲线分析可知，基质的释药在2～12 h直线上升，12 h就达到78.6%，而据报道〔7，8〕橡胶膏剂20 h释放率仅达到75.0%。从而表明水溶性高分子基质中药贴膏的释药性能远远强于橡胶膏剂。
, 百拇医药
3.3 水溶性高分子基质中药贴膏制备工艺简单，生产周期短，还可应用现有橡胶膏剂的打胶机涂布机进行工业化生产，直接固化成形，省掉涂布后高温烘干工艺，减少了中药有效成分的分解和挥发性成分的散失，明显提高了中药贴膏的临床治疗效果。
Address: Deng Qihuan, Guilin Tianhe Pharmaceutical Co. Lte., Guilin
邓启焕 男，25岁。1997年毕业于华东理工大学制药工程学院，学士学位，助工。曾获第四 届撎粽奖瓟上海市三等奖、全国鼓励奖、上海市优秀论文奖等奖项。现主要从事SCFE技术 应用和新型中药贴膏基质研究。
参 考 文 献
1，Ohien Y. Transdermal Controlled Systemic Medications. New York： Marcel Deker Inc, 1987：105
, http://www.100md.com
2，郑俊民，等.经皮给药新剂型.北京：人民卫生出版社，1997：3
3，沈 坚，等.药学通报，1985，20(5)：282
4，Butter G L. Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology.1982：189
5，梁秉文，等.经皮给药制剂.北京：中国医药科技出版社，1991
6，杨基森，等.中成药，1989，11(11)：2
7，潘晓明，等.中草药，1994，25(4)：215
收稿1999-05-06, 百拇医药