白介素-6及其受体在充血性心力衰竭发生发展中的作用
作者：刘新国 杨欣国
单位：刘新国(武警湖南总队医院内一科，湖南 长沙 410006)；杨欣国(第四军医大学唐都医院心内科)
关键词：细胞因子；白细胞介素-6；受体；心力衰竭,；充血性
心脏杂志000523摘 要:白细胞介素-6(IL-6)是一种多功能细胞因子,IL-6及其受体参与了充血性心力衰竭的发生发展,因此具有抗IL-6作用和(或)抑制IL-6产生的治疗可能是未来预防和治疗充血性心力衰竭的方向之一。
中图分类号:R541.61 文献标识码:A
文章编号：1005-3271(2000)05-0405-02
神经内分泌的超常驱动是充血性心力衰竭(CHF)的重要病理生理特征。细胞因子在心力衰竭(HF)过程中起着重要作用。通过对细胞因子在HF启动与发展中作用的探索，有益于进一步拓展对HF发病机制的认识，并有助于开发HF新的诊断治疗方法。
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1 IL-6及其受体在CHF发病机制中的作用
gp130信号转导是心肌活动中最基本的调节方式，IL-6和IL-6受体(IL-6R)复合物通过心肌细胞丰富的gp130信号转导受体发挥负性肌力作用和细胞毒作用[1]。实验证明IL-6及其受体与心肌肥厚、心室重构、心肌功能下降及心肌细胞调亡有密切联系。心肌梗死后心肌细胞和非心肌细胞及浸润白细胞高表达IL-6 mRNA，分泌IL-6增加，继而参与心肌顿抑、肥厚和HF形成及发展[2,3]。IL-6和IL-6R双转基因小鼠的特征之一是显著的左室肥厚，而gp130基因敲除的小鼠却表现极薄的心室壁和HF[4]。IL-6对大仓鼠乳头肌收缩性的负变力效应呈浓度依赖性和可逆性，其机制可能是增加心肌细胞内一氧化氮合成酶(NOS)浓度，通过一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)通路发挥负性肌力作用[1]。重组的IL-6早期增加心肌细胞内Ca2+依赖的原生型NOS(cNOS)浓度；延迟期增加非Ca2+依赖的诱生型NOS(iNOS)浓度，显著降低鸡胚胎心肌峰收缩期[Ca2+]i (正常值71.0%±0.6%)和细胞收缩振幅(正常值66.0%±7.4%)，这一作用系通过cGMP依赖的蛋白激活酶的激活，抑制L型Ca2+通道，降低Ca2+流，从而产生细胞内低Ca2+效应的结果。该作用能被NOS抑制剂NG单甲基L-精氨酸(L-NMMA)阻断，而L-精氨酸则可逆转L-NMMA的抑制作用[5]。最近Haque等[6]证实细胞因子和NO对心肌兴奋收缩偶联的抑制作用和β肾上腺素的脱敏作用相关，这可能是IL-6参与HF形成的机制之一。
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2 IL-6及其受体对CHF发展的影响
各种心脏病损伤所致心功能减退的代偿阶段激活交感神经系统和 肾素血管紧张素系统，持续升高的去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素、血管紧张素-II等可刺激心肌细胞、非心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的IL-6表达、合成和分泌增加，这一现象通常贯穿HF的发生与演进过程。其机制与交感神经兴奋α，β受体和多巴胺受体，激活cAMP依赖的蛋白激酶信号转导通路以及直接和间接的Ca2+依赖的蛋白激酶C信号转导通路有关[7] 。高水平的IL-6参与CHF的不良进展，并且随心功能不全加重，IL-6水平呈进行性增高，重度CHF时IL-6水平常极显著增高。还有人认为血清IL-6水平变化可以作为心力衰竭患者由无症状HF进展为有症状HF的生化指标[8,9]。
不同病因HF中IL-6水平增高也不一致，扩张型心肌病(DCM)时左室心肌组织的IL-6 mRNA非常显著高于缺血型心肌病(ICM)，DCM患者及模型动物血清中IL-6水平也显著高于ICM。同级别HF者这一现象更常见于中重度HF时，这种变化可能有助于这两种心肌病的鉴别诊断[10]。
, 百拇医药
IL-6水平增高与左室射血分数(LVEF)呈负相关，且与CHF的预后明显相关。因此IL-6可能是CHF不良预后的危险因素，有人认为IL-6水平增高是不依赖射血分数和血清NE水平的独立HF预后指标[9]。
CHF时不仅存在血清IL-6水平增高，而且其活性也显著增强，并伴有sgp130水平显著增高，IL-6与sgp130的克分子比显著增大。HF时还可见到IL-6高活性伴心肌gp130受体上调，sgp130水平增高与IL-6水平增高及gp130受体上调有关。sgp130能竞争抑制gp130信号转导, 提示细胞因子网络异常参与了CHF发生发展过程，有人认为还可能是CHF启动与转恶的最终共同通路[11]。
3 药物干预IL-6的治疗与CHF的治疗展望
近来证实经血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂等治疗后好转的CHF，或失代偿期转为代偿期的CHF，其IL-6水平明显下降, β受体阻滞剂能抑制IL-6的产生[12]。此外一组心功能Ⅲ～Ⅳ级患者经氨氯地平治疗26周，IL-6水平也显著降低[13]。经左室辅助泵支持治疗的终末CHF患者，血流动力学恢复后， IL-6水平也显著降低[14]。提示IL-6水平降低可作为CHF好转的评价标志。已经证实抗HF制剂如Vesnarinone可抑制IL-6等细胞因子的产生，是其抗HF的主要作用方面[15]。细胞因子网络作用远没有阐明，但已证明IL-6的活性受sgp130受体和抗炎性因子(IL-10, TGF-β)等调节，后者下调IL-6的产生，因此抗IL-6作用和抑制IL-6产生的治疗(包括药物和单克隆抗体)以及增加抗炎性因子和sgp130水平，在一定阶段可能阻止甚至逆转CHF的发生发展，是未来治疗和预防HF的新方向之一。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD, et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide [J]. Science, 1992,257(17): 387.
[2] Yue P, Massie BM, Simpson PC, et al. Cytokine expression increases in nonmyocytes from rats with postinfarction heart failure[J]. Am J Physiol, 1988,275(1pt2): H 250.
[3] Ono K, Matsumori A, Shioi T, et al. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling[J]. Circulation, 1998,98(2): 149.
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[4] Hirano H, Yoshida K, Kishimoto T, et al. Continuous activation of gp130. A signal-transducing receptor component for interleukin-6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice[J]. Proc Nati Acad Sci USA, 1995,92: 4862.
[5] Kinugawa K, Takahashi T, Kohmoto O, et al. Nitric oxide-mediated effects of inter leukin-6 on [Ca2+]i and cell contraction in cultured chick ventricular myocytes [J]. Circ Res, 1994,75: 285.
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[6] Haque R, Kan H, Finkel MS. Effects of cytokines and nitric oxide on myocardial E-C Coupling[J]. Basic Res Cardiol, 1998,93(Suppl 1): 86.
[7] Zhang YH,Lin JX, Vilcek J. Synthesis of interleukin-6(interfevron-β2/B cell stimulatory factor2)in human fibroblasts is triggered by an in crease in intracellular cyclic AMP[J]. J Biol Chem, 1988,263: 6177.
[8] Munger MA, Johnson B, Amber IJ, et al. Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol, 1996, 77:723.
, 百拇医药
[9] Magowan GA, Mann DL, Kormos RL, et al. Circulating interleukin-6 in severe heart failure[J]. Am J Cardiol, 1997,79(8): 1128.
[10] Plenz G, Song ZF, Reichenberg S, et al. Left-ventricular expression of interleukin-6 missenger-RNA higher in idiopathic dilated than in ischemic cardiomyopathy[J]. Thorac Cardiovasc Surg, 1998,46(4): 213.
[11] Aukrust P, Ueland T, Bendtzen K, et al. Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol, 1999,83: 376.
, http://www.100md.com
[12] Vanderheyden M, Kersschot E, Paulus WJ. Proinflammatory cytokines and endothlium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure[J]. Eur Heart J, 1998,19(5): 747.
[13] Goldstein DJ, Moazami N, Seldomridge JA, et al. Circulatory resuscitation with left ventricular assist device support reduces interleukins 6 and 8 levels [J]. Ann Thorac Surg, 1997,64(3): 971.
[14] Mohler ER, Sorensen LC, Ghali JK, et al. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: The PRAISE heart failure trial[J]. J Am Coll Cardiol, 1997,30(1): 35.
[15] Carusoglu E, Freshman WH, Klapholz M. Vesnarinone: A new isotropic agent for treating heart failure [J]. J Card Fail, 1995,3: 249.
收稿 1999-09-09
修回 1999-12-10, http://www.100md.com
单位：刘新国(武警湖南总队医院内一科，湖南 长沙 410006)；杨欣国(第四军医大学唐都医院心内科)
关键词：细胞因子；白细胞介素-6；受体；心力衰竭,；充血性
心脏杂志000523摘 要:白细胞介素-6(IL-6)是一种多功能细胞因子,IL-6及其受体参与了充血性心力衰竭的发生发展,因此具有抗IL-6作用和(或)抑制IL-6产生的治疗可能是未来预防和治疗充血性心力衰竭的方向之一。
中图分类号:R541.61 文献标识码:A
文章编号：1005-3271(2000)05-0405-02
神经内分泌的超常驱动是充血性心力衰竭(CHF)的重要病理生理特征。细胞因子在心力衰竭(HF)过程中起着重要作用。通过对细胞因子在HF启动与发展中作用的探索，有益于进一步拓展对HF发病机制的认识，并有助于开发HF新的诊断治疗方法。
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1 IL-6及其受体在CHF发病机制中的作用
gp130信号转导是心肌活动中最基本的调节方式，IL-6和IL-6受体(IL-6R)复合物通过心肌细胞丰富的gp130信号转导受体发挥负性肌力作用和细胞毒作用[1]。实验证明IL-6及其受体与心肌肥厚、心室重构、心肌功能下降及心肌细胞调亡有密切联系。心肌梗死后心肌细胞和非心肌细胞及浸润白细胞高表达IL-6 mRNA，分泌IL-6增加，继而参与心肌顿抑、肥厚和HF形成及发展[2,3]。IL-6和IL-6R双转基因小鼠的特征之一是显著的左室肥厚，而gp130基因敲除的小鼠却表现极薄的心室壁和HF[4]。IL-6对大仓鼠乳头肌收缩性的负变力效应呈浓度依赖性和可逆性，其机制可能是增加心肌细胞内一氧化氮合成酶(NOS)浓度，通过一氧化氮-环磷酸鸟苷(NO-cGMP)通路发挥负性肌力作用[1]。重组的IL-6早期增加心肌细胞内Ca2+依赖的原生型NOS(cNOS)浓度；延迟期增加非Ca2+依赖的诱生型NOS(iNOS)浓度，显著降低鸡胚胎心肌峰收缩期[Ca2+]i (正常值71.0%±0.6%)和细胞收缩振幅(正常值66.0%±7.4%)，这一作用系通过cGMP依赖的蛋白激活酶的激活，抑制L型Ca2+通道，降低Ca2+流，从而产生细胞内低Ca2+效应的结果。该作用能被NOS抑制剂NG单甲基L-精氨酸(L-NMMA)阻断，而L-精氨酸则可逆转L-NMMA的抑制作用[5]。最近Haque等[6]证实细胞因子和NO对心肌兴奋收缩偶联的抑制作用和β肾上腺素的脱敏作用相关，这可能是IL-6参与HF形成的机制之一。
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2 IL-6及其受体对CHF发展的影响
各种心脏病损伤所致心功能减退的代偿阶段激活交感神经系统和 肾素血管紧张素系统，持续升高的去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素、血管紧张素-II等可刺激心肌细胞、非心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的IL-6表达、合成和分泌增加，这一现象通常贯穿HF的发生与演进过程。其机制与交感神经兴奋α，β受体和多巴胺受体，激活cAMP依赖的蛋白激酶信号转导通路以及直接和间接的Ca2+依赖的蛋白激酶C信号转导通路有关[7] 。高水平的IL-6参与CHF的不良进展，并且随心功能不全加重，IL-6水平呈进行性增高，重度CHF时IL-6水平常极显著增高。还有人认为血清IL-6水平变化可以作为心力衰竭患者由无症状HF进展为有症状HF的生化指标[8,9]。
不同病因HF中IL-6水平增高也不一致，扩张型心肌病(DCM)时左室心肌组织的IL-6 mRNA非常显著高于缺血型心肌病(ICM)，DCM患者及模型动物血清中IL-6水平也显著高于ICM。同级别HF者这一现象更常见于中重度HF时，这种变化可能有助于这两种心肌病的鉴别诊断[10]。
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IL-6水平增高与左室射血分数(LVEF)呈负相关，且与CHF的预后明显相关。因此IL-6可能是CHF不良预后的危险因素，有人认为IL-6水平增高是不依赖射血分数和血清NE水平的独立HF预后指标[9]。
CHF时不仅存在血清IL-6水平增高，而且其活性也显著增强，并伴有sgp130水平显著增高，IL-6与sgp130的克分子比显著增大。HF时还可见到IL-6高活性伴心肌gp130受体上调，sgp130水平增高与IL-6水平增高及gp130受体上调有关。sgp130能竞争抑制gp130信号转导, 提示细胞因子网络异常参与了CHF发生发展过程，有人认为还可能是CHF启动与转恶的最终共同通路[11]。
3 药物干预IL-6的治疗与CHF的治疗展望
近来证实经血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂等治疗后好转的CHF，或失代偿期转为代偿期的CHF，其IL-6水平明显下降, β受体阻滞剂能抑制IL-6的产生[12]。此外一组心功能Ⅲ～Ⅳ级患者经氨氯地平治疗26周，IL-6水平也显著降低[13]。经左室辅助泵支持治疗的终末CHF患者，血流动力学恢复后， IL-6水平也显著降低[14]。提示IL-6水平降低可作为CHF好转的评价标志。已经证实抗HF制剂如Vesnarinone可抑制IL-6等细胞因子的产生，是其抗HF的主要作用方面[15]。细胞因子网络作用远没有阐明，但已证明IL-6的活性受sgp130受体和抗炎性因子(IL-10, TGF-β)等调节，后者下调IL-6的产生，因此抗IL-6作用和抑制IL-6产生的治疗(包括药物和单克隆抗体)以及增加抗炎性因子和sgp130水平，在一定阶段可能阻止甚至逆转CHF的发生发展，是未来治疗和预防HF的新方向之一。
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[12] Vanderheyden M, Kersschot E, Paulus WJ. Proinflammatory cytokines and endothlium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure[J]. Eur Heart J, 1998,19(5): 747.
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[15] Carusoglu E, Freshman WH, Klapholz M. Vesnarinone: A new isotropic agent for treating heart failure [J]. J Card Fail, 1995,3: 249.
收稿 1999-09-09
修回 1999-12-10, http://www.100md.com