白介素-1与心血管疾病
作者：徐海丽 赵连友
单位：第四军医大学唐都医院心内科,陕西 西安 710038
关键词：白介素-1;心血管疾病
心脏杂志000521摘要:白介素-1(IL-1)是具有广泛生物学活性的多肽物质，现已证实,IL-1参与了高血压、冠心病及充血性心力衰竭等心血管疾病的发生和发展。本文就IL-1与一些心血管疾病的关系作一综述。
中图分类号:R392 文献标识码:A
文章编号:1005-3271(2000)05-0401-02
白介素-1(IL-1)是具有广泛生物学活性的多肽物质,为细胞因子家族中的一员,可由多种细胞合成和分泌,不但在机体的免疫应答中起重要的调节作用,而且还广泛作用于机体的其他组织器官,参与细胞的激活、增殖和分化。目前研究发现,IL-1在一些心血管疾病的发病中也有重要作用,本文就其对心血管病的关系作一综述。
, 百拇医药
1 IL-1与高血压
高血压的细胞学本质是以血管平滑肌细胞(VSMC)的增生肥大、成纤维细胞增生、单核细胞浸润及基膜样物质显著增加为特征,它们向内膜下迁移,产生大量的胶质,使血管管腔变窄,管壁变厚,以致血管外周阻力增加。
IL-1对VSMC有着多效和复杂的作用,一方面通过刺激VSMC合成血小板衍生因子(PDGF)-A,激活VSMC的c-fos基因,促进VSMC增殖,另一方面,IL-1也可诱导VSMC释放前列腺素E1(PGE1)、PGE2,上调NOS活性,抑制VSMC的增生。正常情况下,两者处于平衡状态。但在高血压病理状态下,VSMC的NO合成能力异常低下,其平衡被破坏,使促生长效应占优势[1]。而IL-1激活PDGF,PDGF对高血压时的VSMC的增殖起重要作用。IL-1也可刺激血管内皮细胞(VEC)产生内皮素(ET1),ET1是细胞增殖促进剂,并能收缩血管,升高血压,加重了血管壁的损伤和自身免疫应答,使高血压状态得以维持。IL-1也可使Ⅰ,Ⅲ型胶原增多。说明IL-1对血管壁的作用与高血压血管壁的病理学改变有类似之处,从而说明IL-1是高血压病的相关因素之一,有可能参与了高血压病的发生和发展(刘生祥，1994)。
, 百拇医药
有研究表明[2],在高血压患者中,血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)直接参与了单核细胞的预激活过程,使外周血单核细胞IL-1β和肿瘤坯死因子α(TNF-α)分泌明显增加,在RNA水平亦能观察到这种现象。
IL-1与高血压的关系的问题目前尚存在许多不明确之处。据报道[3],原发性高血压患者血中IL-1浓度明显高于有高血压家族史而血压正常者和健康人群,而健康人群和有家族史的人中却未发现有差异,并且在高血压患者伴IL-1升高者中,甘油三酯升高,高密度脂蛋白下降,升高的血压与IL-1之间有相关关系。有人认为,IL-1与高血压患者的动脉粥样瘤有关,并可能导致粥样瘤的产生。作者还指出,IL-1可能参与高血压的发病,其可能机制是升高的血压导致血管内皮受损,使血管中的抗原释放,机体针对于抗原产生抗体,从而损伤肾和血管,导致高血压的出现。
也有报道,原发性高血压患者IL-1活性明显高于健康人,认为与多种内分泌调节有关。尤其是IL-1可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA),而HPAA的活动增强,往往与高血压的发生有关。因此,在原发性高血压中,不能除外IL-1引起的内分泌变化(张书东等，1992)。
, 百拇医药
原发性高血压患者VSMC的NO合成能力异常低下,其原因可能与iNOS基因表达不足有关。其VSMC的增殖能力异常增高。可能与NOS-NO系统功能不全有关,而IL-1不能促进原发性高血压患者VSMC的iNOS基因表达。文献报道[4],IL-1可以协同静氨酸加压素(AVP)共同增强VSMC的iNOS mRNA表达和NOS活性,增加NO产生;IL-1还可抑制AVP致原发性高血压患者VSMC增殖作用。由此不难看出,IL-1可能通过诱导VSMC的iNOS基因表达而增加NO生成,并借此参与调控AVP的作用,抑制VSMC增殖,延缓高血压发病。
但有人提出,IL-1和高血压发病之间的关系尚不明确[5]。一是因为在Dalekos关于高血压患者血中IL-1水平增高的实验中,相关性不显著,二是在其实验中高血压患者的IL-1浓度标准差大,尚需要进行个体血压和IL-1之间的关系的继续观察。是否是继发于高血压发生后的改变或是高血压发病前的情况尚不明确。并且缺乏相关指标支持,无明确的机制可言。
, 百拇医药
由此可见,IL-1对高血压病的粥样瘤可能存在着较明确的因果关系,而高血压发病与IL-1确切的关系尚需进一步研究。
2 IL-1与冠心病
冠心病的病理基础是动脉粥样硬化(AS)和血栓形成,AS的形成对损伤的血管内膜而言既是免疫反应过程又是炎症反应过程。目前发现[3],高胆固醇兔动脉脂质斑块分离的泡沫细胞中,含IL-1β和IL-1β mRNA,考虑IL-1有促进AS形成作用,其机制可能为VEC损伤,单核-巨噬细胞向血管内膜下迁移,巨噬细胞分泌大量的IL-1,IL-1促进VECsis基因转录而产生PDGF,使VSMC增生。这种增生是AS斑块的主要病理特征。IL-1也诱导ET1的分泌,ET1对VSMC有很强的收缩和促增殖作用。在培养的内皮细胞中加入IL-1,可诱导粘附蛋白的表达,并改变其代谢而使其结构重组,从而有利于血凝和血栓形成,促进AS的形成,并促进脂质沉积。用激活的巨噬细胞分泌的IL-1注射到大鼠体内,可迅速引起大鼠血中甘油三脂增加。经高脂饮食诱发的兔AS模型,静脉给内毒素后两种IL-1的cDNA水平明显高于对照组,而这种编码IL-1的能力随食物中胆固醇含量增多而增强。这种体内血管壁组织在高脂环境下其接受刺激产生IL-1活动的增强,在AS发生发展中可能具有重要意义。减少IL-1的合成,可减慢AS的发展[6].
, 百拇医药
在心肌梗死时,IL-1水平增高。其早期升高,可能反映缺血或梗死诱导的炎症反应,随后升高可能反映心肌细胞坏死的愈合或对心衰的反应。在梗死后心肌重构过程中,IL-1的表达被激活,血浆和局部产生的IL均增加,血中IL-1水平与心肌缺血和功能障碍有关,至少部分地反映心肌细胞和非心肌细胞增生改变,特别是调节心肌细胞增长、收缩蛋白合成、成纤维细胞增殖和胶原基因表达。说明IL-1可能是梗后重构过程中,包括梗死相关的炎症、心肌肥厚、心肌纤维化和功能不全的重要调节者[7]。在梗后重构过程中,IL-1β mRNA表达增加,与Ⅰ,Ⅲ型胶原表达有显著的相关。
3 IL-1与充血性心力衰竭
心力衰竭(心衰)是与神经体液和炎症有关的复杂综合征。已有研究表明,前炎性因子IL-1与心功能降低和复杂的心衰综合征的发生有关。文献报道，充血性心衰的患者循环血中IL-1水平增高[8，9]。
, 百拇医药
文献报道，盐敏感大鼠由高血压引起的充血性心衰，心脏组织中IL-1β mRNA的含量较正常增加6.2倍，IL-1β可能参与了慢性负荷增加导致充血性心衰的发生和发展过程，IL-1β能刺激其他细胞因子的释放，并增强TNF-α对靶器官的损伤，有人研究表明，心功能Ⅲ～Ⅳ级患者血清IL-1β水平明显增高，且与TNF-α呈正相关关系，认为IL-1β与TNF-α在充血性心衰发展过程中起协调作用，相互诱生，加重心肌细胞的损害，促进充血性心衰的发展。
Liu等[10]研究表明，IL-1能独立调节心肌功能。IL-1β抑制培养的大鼠心肌细胞的L型Ca电流，从而降低了心肌收缩力。还有人研究发现[11]，IL-1β通过激活其自身受体的途径，使膜相关的、非Ca依赖的、缩醛磷脂选择性的磷脂酶A2(PLA2)活性增强，IL-1β增强PLA2活性可能在心功能降低中起重要作用。
, 百拇医药 Gulick等研究指出，IL-1和TNF能抑制β-肾上腺素能介导的培养心肌细胞收缩和细胞间cAMP堆积。这些观察表明，伴有心肌炎和移植排斥的充血性心力衰竭的发生机制可能与其有关。
用IL-1处理鼠心肌，其收缩力减弱。此作用是由于产生NO所致，而IL-1是心肌细胞iNOS调节的主要细胞因子，可刺激乳鼠心肌细胞iNOS mRNA、蛋白质NO的产生，其机制为依赖P42/44和P38有丝分裂原活性蛋白激酶(MAPK)信号途径，作用于转录调节水平，可激活转录因子NF-κB和直接刺激iNOS基因转录。但有人证实，IL-1对于基础收缩功能没有影响，但能减弱异丙肾上腺素刺激心肌细胞所产生的收缩反应[12]。因此认为，IL-1诱导的心肌收缩力减弱，一方面在细胞水平发挥作用，另一方面通过一氧化氮(NO)信号途径起作用。
综上所述，IL-1对心血管的结构和功能起着重要的作用，其确切的机制有待于进一步的研究。
, 百拇医药
参考文献：
[1] 杨和平，周爱儒. 原癌基因、免疫与高血压[A]. 余振球，马长生，赵连友. 实用高血压学[M]. 北京：北京科学出版社，1993，154～155.
[2] Dorffel Y,Latsch C,Stuhlmuller B,et al. Preactivated peripheral blood monocytes in patients with essential hypertension[J]. Hypertension,1999,34(1):113
[3] Dalekos GN, Elisaf M,Bairaktarl E,et al. Increased serum levels of interleukin-1β in the systemic circulation of patients with essential hypertensive patients[J]? J Lab Clin Med,1997,129(3):300.
, 百拇医药
[4]李宏伟，赵连友，李 雪，等. 高血压患者动脉血管平滑肌细胞NO的变化及其与发病的关系[J]. 心功能杂志，1998，10(2)：86.
[5] Grimm RH, Pemberton A. Association versus causation:The relationship of interleukin-1β and hypertension[J]. J Lab Clin Med,1997,129(3):283.
[6] Dinarello CA, Wolff SM. The role of interleukin-1 in disease[J]. N Engl J Med,1993,328(2):106.
[7]Yue P,Massie BM,Simpson PC,et al. Cytokine expression increases in nonmyocytes from rats with postinfarction heart failure[J]. Am J Physiol,1998,275(1Pt2):H250.
, http://www.100md.com
[8]Blum A,Miller H. Role of cytokines in heart failure[J]. Am Heart J,1998,135(2Part1):181.
[9]Kapadia S,Dibbs Z,Kurrelmeyer K,et al. The role of cytokines in the failing human heart[J]. Cardiol Clin,1998,16(4):645.
[10]Liu S,Schreur KD. G Protein-mediated suppression of L-type Ca current by interkeukin-1β in cultured rat ventricular myocytes[J]. Am J Physiol,1995,268(2Pt1):c339.
[11]Mchowat J,Liu S. Interleukin-1β stimulates phospholipase A2 activity in adult rat ventricular myocytes[J]. Am J Physiol,1997,272(Cell Physiol.41):c450.
[12]Balligand JL,Ungureanu D,Kelly RA,et al. Abnormal contractile function due to induction of nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes follows exposure to activated macrophage-conditioned medium[J]. J Clin Invest,1993,91(5):2314.
收稿 1999-11-18
修回 2000-01-07, 百拇医药
单位：第四军医大学唐都医院心内科,陕西 西安 710038
关键词：白介素-1;心血管疾病
心脏杂志000521摘要:白介素-1(IL-1)是具有广泛生物学活性的多肽物质，现已证实,IL-1参与了高血压、冠心病及充血性心力衰竭等心血管疾病的发生和发展。本文就IL-1与一些心血管疾病的关系作一综述。
中图分类号:R392 文献标识码:A
文章编号:1005-3271(2000)05-0401-02
白介素-1(IL-1)是具有广泛生物学活性的多肽物质,为细胞因子家族中的一员,可由多种细胞合成和分泌,不但在机体的免疫应答中起重要的调节作用,而且还广泛作用于机体的其他组织器官,参与细胞的激活、增殖和分化。目前研究发现,IL-1在一些心血管疾病的发病中也有重要作用,本文就其对心血管病的关系作一综述。
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1 IL-1与高血压
高血压的细胞学本质是以血管平滑肌细胞(VSMC)的增生肥大、成纤维细胞增生、单核细胞浸润及基膜样物质显著增加为特征,它们向内膜下迁移,产生大量的胶质,使血管管腔变窄,管壁变厚,以致血管外周阻力增加。
IL-1对VSMC有着多效和复杂的作用,一方面通过刺激VSMC合成血小板衍生因子(PDGF)-A,激活VSMC的c-fos基因,促进VSMC增殖,另一方面,IL-1也可诱导VSMC释放前列腺素E1(PGE1)、PGE2,上调NOS活性,抑制VSMC的增生。正常情况下,两者处于平衡状态。但在高血压病理状态下,VSMC的NO合成能力异常低下,其平衡被破坏,使促生长效应占优势[1]。而IL-1激活PDGF,PDGF对高血压时的VSMC的增殖起重要作用。IL-1也可刺激血管内皮细胞(VEC)产生内皮素(ET1),ET1是细胞增殖促进剂,并能收缩血管,升高血压,加重了血管壁的损伤和自身免疫应答,使高血压状态得以维持。IL-1也可使Ⅰ,Ⅲ型胶原增多。说明IL-1对血管壁的作用与高血压血管壁的病理学改变有类似之处,从而说明IL-1是高血压病的相关因素之一,有可能参与了高血压病的发生和发展(刘生祥，1994)。
, 百拇医药
有研究表明[2],在高血压患者中,血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)直接参与了单核细胞的预激活过程,使外周血单核细胞IL-1β和肿瘤坯死因子α(TNF-α)分泌明显增加,在RNA水平亦能观察到这种现象。
IL-1与高血压的关系的问题目前尚存在许多不明确之处。据报道[3],原发性高血压患者血中IL-1浓度明显高于有高血压家族史而血压正常者和健康人群,而健康人群和有家族史的人中却未发现有差异,并且在高血压患者伴IL-1升高者中,甘油三酯升高,高密度脂蛋白下降,升高的血压与IL-1之间有相关关系。有人认为,IL-1与高血压患者的动脉粥样瘤有关,并可能导致粥样瘤的产生。作者还指出,IL-1可能参与高血压的发病,其可能机制是升高的血压导致血管内皮受损,使血管中的抗原释放,机体针对于抗原产生抗体,从而损伤肾和血管,导致高血压的出现。
也有报道,原发性高血压患者IL-1活性明显高于健康人,认为与多种内分泌调节有关。尤其是IL-1可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA),而HPAA的活动增强,往往与高血压的发生有关。因此,在原发性高血压中,不能除外IL-1引起的内分泌变化(张书东等，1992)。
, 百拇医药
原发性高血压患者VSMC的NO合成能力异常低下,其原因可能与iNOS基因表达不足有关。其VSMC的增殖能力异常增高。可能与NOS-NO系统功能不全有关,而IL-1不能促进原发性高血压患者VSMC的iNOS基因表达。文献报道[4],IL-1可以协同静氨酸加压素(AVP)共同增强VSMC的iNOS mRNA表达和NOS活性,增加NO产生;IL-1还可抑制AVP致原发性高血压患者VSMC增殖作用。由此不难看出,IL-1可能通过诱导VSMC的iNOS基因表达而增加NO生成,并借此参与调控AVP的作用,抑制VSMC增殖,延缓高血压发病。
但有人提出,IL-1和高血压发病之间的关系尚不明确[5]。一是因为在Dalekos关于高血压患者血中IL-1水平增高的实验中,相关性不显著,二是在其实验中高血压患者的IL-1浓度标准差大,尚需要进行个体血压和IL-1之间的关系的继续观察。是否是继发于高血压发生后的改变或是高血压发病前的情况尚不明确。并且缺乏相关指标支持,无明确的机制可言。
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由此可见,IL-1对高血压病的粥样瘤可能存在着较明确的因果关系,而高血压发病与IL-1确切的关系尚需进一步研究。
2 IL-1与冠心病
冠心病的病理基础是动脉粥样硬化(AS)和血栓形成,AS的形成对损伤的血管内膜而言既是免疫反应过程又是炎症反应过程。目前发现[3],高胆固醇兔动脉脂质斑块分离的泡沫细胞中,含IL-1β和IL-1β mRNA,考虑IL-1有促进AS形成作用,其机制可能为VEC损伤,单核-巨噬细胞向血管内膜下迁移,巨噬细胞分泌大量的IL-1,IL-1促进VECsis基因转录而产生PDGF,使VSMC增生。这种增生是AS斑块的主要病理特征。IL-1也诱导ET1的分泌,ET1对VSMC有很强的收缩和促增殖作用。在培养的内皮细胞中加入IL-1,可诱导粘附蛋白的表达,并改变其代谢而使其结构重组,从而有利于血凝和血栓形成,促进AS的形成,并促进脂质沉积。用激活的巨噬细胞分泌的IL-1注射到大鼠体内,可迅速引起大鼠血中甘油三脂增加。经高脂饮食诱发的兔AS模型,静脉给内毒素后两种IL-1的cDNA水平明显高于对照组,而这种编码IL-1的能力随食物中胆固醇含量增多而增强。这种体内血管壁组织在高脂环境下其接受刺激产生IL-1活动的增强,在AS发生发展中可能具有重要意义。减少IL-1的合成,可减慢AS的发展[6].
, 百拇医药
在心肌梗死时,IL-1水平增高。其早期升高,可能反映缺血或梗死诱导的炎症反应,随后升高可能反映心肌细胞坏死的愈合或对心衰的反应。在梗死后心肌重构过程中,IL-1的表达被激活,血浆和局部产生的IL均增加,血中IL-1水平与心肌缺血和功能障碍有关,至少部分地反映心肌细胞和非心肌细胞增生改变,特别是调节心肌细胞增长、收缩蛋白合成、成纤维细胞增殖和胶原基因表达。说明IL-1可能是梗后重构过程中,包括梗死相关的炎症、心肌肥厚、心肌纤维化和功能不全的重要调节者[7]。在梗后重构过程中,IL-1β mRNA表达增加,与Ⅰ,Ⅲ型胶原表达有显著的相关。
3 IL-1与充血性心力衰竭
心力衰竭(心衰)是与神经体液和炎症有关的复杂综合征。已有研究表明,前炎性因子IL-1与心功能降低和复杂的心衰综合征的发生有关。文献报道，充血性心衰的患者循环血中IL-1水平增高[8，9]。
, 百拇医药
文献报道，盐敏感大鼠由高血压引起的充血性心衰，心脏组织中IL-1β mRNA的含量较正常增加6.2倍，IL-1β可能参与了慢性负荷增加导致充血性心衰的发生和发展过程，IL-1β能刺激其他细胞因子的释放，并增强TNF-α对靶器官的损伤，有人研究表明，心功能Ⅲ～Ⅳ级患者血清IL-1β水平明显增高，且与TNF-α呈正相关关系，认为IL-1β与TNF-α在充血性心衰发展过程中起协调作用，相互诱生，加重心肌细胞的损害，促进充血性心衰的发展。
Liu等[10]研究表明，IL-1能独立调节心肌功能。IL-1β抑制培养的大鼠心肌细胞的L型Ca电流，从而降低了心肌收缩力。还有人研究发现[11]，IL-1β通过激活其自身受体的途径，使膜相关的、非Ca依赖的、缩醛磷脂选择性的磷脂酶A2(PLA2)活性增强，IL-1β增强PLA2活性可能在心功能降低中起重要作用。
, 百拇医药 Gulick等研究指出，IL-1和TNF能抑制β-肾上腺素能介导的培养心肌细胞收缩和细胞间cAMP堆积。这些观察表明，伴有心肌炎和移植排斥的充血性心力衰竭的发生机制可能与其有关。
用IL-1处理鼠心肌，其收缩力减弱。此作用是由于产生NO所致，而IL-1是心肌细胞iNOS调节的主要细胞因子，可刺激乳鼠心肌细胞iNOS mRNA、蛋白质NO的产生，其机制为依赖P42/44和P38有丝分裂原活性蛋白激酶(MAPK)信号途径，作用于转录调节水平，可激活转录因子NF-κB和直接刺激iNOS基因转录。但有人证实，IL-1对于基础收缩功能没有影响，但能减弱异丙肾上腺素刺激心肌细胞所产生的收缩反应[12]。因此认为，IL-1诱导的心肌收缩力减弱，一方面在细胞水平发挥作用，另一方面通过一氧化氮(NO)信号途径起作用。
综上所述，IL-1对心血管的结构和功能起着重要的作用，其确切的机制有待于进一步的研究。
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[4]李宏伟，赵连友，李 雪，等. 高血压患者动脉血管平滑肌细胞NO的变化及其与发病的关系[J]. 心功能杂志，1998，10(2)：86.
[5] Grimm RH, Pemberton A. Association versus causation:The relationship of interleukin-1β and hypertension[J]. J Lab Clin Med,1997,129(3):283.
[6] Dinarello CA, Wolff SM. The role of interleukin-1 in disease[J]. N Engl J Med,1993,328(2):106.
[7]Yue P,Massie BM,Simpson PC,et al. Cytokine expression increases in nonmyocytes from rats with postinfarction heart failure[J]. Am J Physiol,1998,275(1Pt2):H250.
, http://www.100md.com
[8]Blum A,Miller H. Role of cytokines in heart failure[J]. Am Heart J,1998,135(2Part1):181.
[9]Kapadia S,Dibbs Z,Kurrelmeyer K,et al. The role of cytokines in the failing human heart[J]. Cardiol Clin,1998,16(4):645.
[10]Liu S,Schreur KD. G Protein-mediated suppression of L-type Ca current by interkeukin-1β in cultured rat ventricular myocytes[J]. Am J Physiol,1995,268(2Pt1):c339.
[11]Mchowat J,Liu S. Interleukin-1β stimulates phospholipase A2 activity in adult rat ventricular myocytes[J]. Am J Physiol,1997,272(Cell Physiol.41):c450.
[12]Balligand JL,Ungureanu D,Kelly RA,et al. Abnormal contractile function due to induction of nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes follows exposure to activated macrophage-conditioned medium[J]. J Clin Invest,1993,91(5):2314.
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修回 2000-01-07, 百拇医药