内皮素-1与心肌电活动、心肌缺血的关系
作者：林丽 袁文俊
单位：第二军医大学生理学教研室,上海 200433
关键词：内皮素;受体，内皮素;心肌缺血
心脏杂志000520摘要:本文综述了内皮素的生物学特性及其对心肌电活动的影响和与心肌缺血的关系。
中图分类号:R331.3 文献标识码:A
文章编号：1005-3271(2000)05-0398-03
内皮素是作用强烈的缩血管肽,与心血管系统的生理病理状态密切相关。内皮素对心肌细胞Ca2+,K+,Cl-等离子流的影响与其浓度、心肌功能状态、受体亚型等有关,一定剂量的内皮素对心肌有直接的缺血效应与致心律失常作用。缺血心肌内皮素合成与释放显著增加,众多研究表明内皮素参与心肌缺血的病理过程。
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1 内皮素及内皮素受体的生物学
内皮素(endothelin,ET)是由Yanagisawa等[1]首先从培养的猪主动脉内皮细胞上清中提纯并命名的缩血管肽,从中枢到外周几乎所有的组织细胞均发现其存在。ET分ET-1,ET-2,ET-3三种异形肽,分布于心血管系统的主要是ET-1,ET-1对维持心血管系统的生理活动有重要作用,也与心肌梗死,心力衰竭,高血压等心血管疾病的病理过程密切相关。ET来自ET基因的表达,表达调控主要发生在转录水平,低氧、炎性因子、一氧化氮、心房钠尿肽、血管紧张素Ⅱ等多种理化因素均可影响ET表达。
在哺乳动物被克隆确认的ET受体有ETA,ETB亚型,均为G蛋白偶联受体,ETA与ET-1有特异亲和性,ETB与ET-1,ET-2,ET-3的亲和力基本相当。根据与ETA受体拮抗剂BQ123和FR139317亲和力的不同,ETA受体再分为ETA1(亲和力高)和ETA2(亲和力低)。ETB受体再分为ETB1和ETB2,前者介导血管舒张、位于血管内皮细胞,后者介导血管收缩,位于血管平滑肌细胞。近期研究表明,ETA受体是通过内化失活,失活缓慢,作用时间长;而ETB受体是通过磷酸化作用失活,失活迅速,作用时间短暂[2]。此外,Karne等[3]从爪蟾皮肤的黑素细胞中克隆出与ET-3有特异亲和性的受体,认为存在ETC受体，但ETc尚未在哺乳动物被克隆。值得一提的是,Ruiz-Opazo等[4]报道大鼠脑内存在内皮素/血管紧张素Ⅱ的双重受体,该受体既有ET结合域也有血管紧张素Ⅱ结合域,为研究ET的生理病理作用提出了新概念。
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2 内皮素与心肌电活动
内皮素可影响心肌Ca2+,K+,Cl-,Na+等多种离子通道,但ET的效应可能随其浓度、受体亚型、作用部位、动物种属以及生理或病理状态等不同有较大变异。血管平滑肌和心室肌分布的ET受体主要为ETA亚型,这些受体与ET-1结合可诱发胞浆Ca2+浓度出现双相变化,初期是快速而短暂的高峰,约持续10 s,继而出现一个缓慢而持久的升高平台。快速升高相是由胞内Ca2+贮池释放引起,持续升高相则是由胞外Ca2+内流引起,Ca2+内流是由非选择性阳离子通道[5]和L型Ca2+通道共同负载的。ETA受体过度激活可造成胞内Ca2+超载从而引发细胞的一系列病理改变。心肌缺血时,ATP敏感性K+通道开放,心肌动作电位时程缩短,限制Ca2+内流,减少ATP的消耗,对缺血心肌具有保护意义,而ET-1抑制该通道的开放[6,7],表明ET-1可加重心肌缺血性损伤。ET-1对豚鼠心室细胞的延迟整流K+电流的慢成分有抑制作用;还通过蛋白激酶C途径激活Na+/H+交换,继而促进Na+/Ca2+交换,可见ET-1对跨膜离子流的影响是广泛的。Yorikane等[8]首先报道2 nmol/L浓度的ET-1即能够使狗心脏右束支细胞的动作电位平台期延长并发生早期后除极,此后张朝等也有类似报道,提示ET-1有致心律失常作用。
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Ono等[9]通过膜片钳研究发现,在生理状态下,ET-1作用于豚鼠心房肌ETA受体,经PTX敏感的G蛋白介导抑制腺苷酸环化酶,使cAMP生成减少,从而抑制L型Ca2+通道并激活IK(ACh),使胞膜超极化、心肌兴奋性降低,可拮抗异丙肾上腺素引起的心率加快。James等[10]报道,ET-1与豚鼠心室肌细胞ETA受体结合,经PTX敏感的G蛋白介导抑制蛋白激酶A依赖性Cl-电流,可显著拮抗异丙肾上腺素引起的Cl-电导增加。Thomas等[11]也报道,在豚鼠心室肌细胞,ET-1能够强烈抑制浓度比其高出100倍的异丙肾上腺素所引起的L型Ca2+电流增加,但对L型Ca2+电流的基础值无影响。在这些研究中,ET-1表现出与儿茶酚胺相对抗的电生理效应,但心肌缺血时ET-1是否也对抗儿茶酚胺从而起保护作用并无实验依据。基础状态下,人血浆ET-1浓度仅为0.6～2.5 pmol/L,对交感神经活性的影响可能微乎其微;但心肌缺血对血浆ET-1浓度增加可达7倍,缺血心肌的ET-1含量更高,ET-1也可能通过旁分泌或自分泌的方式起作用。研究已表明,一定浓度的ET-1可增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性,并能增强血管对去甲肾上腺素的敏感性,因此,心肌缺血时,ET-1对上调的儿茶酚胺系统很可能起协同作用而不是对抗。
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上述ET-1对心肌电活动的影响均可被ETA受体拮抗剂减弱或取消,提示这些效应主要是由ETA受体介导的。心律失常的内在起源部位房室结和希氏束中ETB受体含量与ETA受体相当甚至多于ETA受体,对ETB受体介导的电生理效应所知甚少,且ET-1的电生理效应存在种属差异,故ET-1对人类的生理及病理作用仍待进一步研究。
3 内皮素与心肌缺血
内皮细胞是调节血管稳定性的重要因素,它所释放的血管活性物质包括一氧化氮、前列环素、二磷酸腺苷等舒张因子与内皮素、血栓素A2、超氧阴离子等收缩因子。ET-1对维持血管张力、心肌收缩力、左心室舒张时间等心血管功能有重要的生理意义。
在急性心肌梗死、稳定或不稳定型心绞痛及心力衰竭患者均发现血浆ET-1水平升高,在急性心肌梗死动物模型也发现缺血心肌组织、冠状窦和外周静脉血ET-1水平升高,在离体灌流的动物心脏也有报道缺血/再灌注时冠脉流出液和心脏表面的渗出液ET-1浓度升高。短时间心肌缺血即可导致缺血心肌释放ET-1增加,较长时间缺血时心肌组织ET-1合成也增加。在冠状动脉疾病患者,心房起搏可造成心脏短时间严重缺血(平均时间为6 min),起搏后1 min时冠状窦和外周静脉血ET-1含量已显著增加,1 h内ET-1持续高于正常,且冠状窦ET-1水平始终高于外周静脉,表明短时间严重心肌缺血能够引起ET-1从心脏释放[12]。Tonnessen等较系统地研究了麻醉猪心肌缺血时ET-1的释放及表达,结果表明:基础状态下,麻醉猪前室间静脉血ET-1浓度低于动脉血,但夹闭左冠状动脉前降支(LAD)造成心肌缺血10 min后,在再灌注的前10 min内,静脉-动脉血中ET-1浓度差发生逆转,表明心脏释放ET-1[13];心肌缺血90 min后缺血区心肌ET-1 mRNA表达增加[14];在夹闭LAD 1周造成心衰、左室舒张末压(LVEDP)高于2 kPa的大鼠,左心室ET-1 mRNA表达显著增加,且增加程度与LVEDP有关,ETA及ETB受体mRNA表达虽与对照组无显著差异但有升高趋势,并未因ET-1增加而下调[15]。Velasco等[16]对麻醉狗急性心肌缺血/再灌注的研究表明,在LAD起始段夹闭90 min期间,冠状窦和主动脉血的ET含量进行性升高,且两者的升高相平行,再灌注期冠状窦的ET含量进一步升高。Tonnessen等[14]还报道,缺血区心肌细胞ET-1免疫阳性信号增强、而血管内皮细胞及平滑肌细胞ET-1免疫阳性信号无明显变化,表明ET-1的合成增加发生在心肌细胞而非血管内皮细胞或平滑肌细胞。但Fukuchi等[17]报道,尽管心肌细胞能合成较多的ET-1,但缺血心肌组织ET-1合成增加主要发生在血管内皮细胞和巨噬细胞。虽然缺血心肌ET-1释放与合成增加已得到证明,但短时间内大量释放的ET-1来自何处、释放机制如何、内皮细胞抑或心肌细胞是否贮存ET-1等一系列问题仍然令人疑惑,ET-1合成增加主要发生在何种细胞也值得探究。
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较高浓度的外源性ET-1能够强烈收缩冠状动脉早已被证实。心肌缺血时内源性ET-1增加,也能收缩冠状动脉,加重心肌缺血。此外,由于ETA受体上调以及血管内皮功能障碍导致ETB受体介导舒血管反应的抑制,因此冠状动脉对ET-1的收缩反应性增强。ET-1不仅可通过收缩冠状动脉间接引起心肌缺血,而且对心肌有直接的缺血效应与致心律失常作用(proischemic and proarrhythmiagenic effect),例如:ET-1可造成胞内钙超载;ET-1可延长心肌细胞动作电位时程并引起后除极;用血管紧张素Ⅱ或ET-1造成冠状动脉同等程度的收缩,前者不诱发心律失常,而ET-1却诱发心律失常。Pernow[18]总结了各种ET阻断剂用于心肌缺血/再灌注研究的实验模型和主要结果,这些研究表明非特异性ET受体拮抗剂bosentan和TAK044可显著减少猪和大鼠急性心肌缺血/再灌注梗死面积,促进离体大鼠心脏缺血后心脏功能、冠脉血流量及血管内皮功能的恢复;特异性ETA受体拮抗剂BQ610，BQ123，FR139317等以及ET单克隆抗体、非特异性ET转化酶抑制剂phosphoramidon也可显著缩小心肌梗死面积、改善心脏功能、推迟离体心脏缺血性挛缩的发生时间并减轻挛缩程度。此外,ETA/ETB受体拮抗剂对预防心肌缺血性心律失常和再灌注心律失常的发生也有显著效果。作者的研究表明ETA受体拮抗剂、ET-1 mRNA反义寡核苷酸能够有效预防猫和大鼠急性缺血性心律失常。有个别作者例如Krause,Richard等报道ET受体拮抗剂对心梗面积及缺血/再灌注心肌功能没有明显改善[18],这些结果的产生可能与给药途径、缺血/再灌注模型制备等有关。从目前的研究来看,多数作者认为ETA受体是主要的功能受体,有关ETB受体功能的报道甚少。ETB受体介导缩血管与舒血管的双重效应,对其在心肌缺血/再灌注中的作用仍值得探讨。
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总之,ET-1参与急性心肌缺血/再灌注损伤是无可否认的,抑制或阻断内源性ET-1的作用很可能成为心肌缺血/再灌注防治的一个新途径。ET受体拮抗剂已初步被用于原发性高血压、慢性心力衰竭的临床治疗并取得良好疗效,可见内源性ET阻断剂在高血压、心衰、心肌梗死等心血管疾病的治疗中将有广阔的应用前景。
参考文献:
[1] Yanagizawa M,Kurihara H,Kimura S,et al. A novel potent constrictor peptide produced by vasothelial cells[J]. Nature,1988,332(6163):411.
[2] Cramer H,Muller Esterl W,Schroeder C. Subtype-specific endothelin-A and endothelin-B receptor desensitization correlates with differential receptor phosphorylation[J]. J cardiovasc Pharmacol,1998,31(Suppl 1):S203.
, 百拇医药
[3] Karne S,Jayawickreme CK,Lerner MR. Cloning and characterization of an endothelin-3 specific receptor (ETc receptor) from xenopus laevis dermal melanophores[J]. J biol Chem,1993,268(25):19126,[4] Ruiz-Opazo N,Hirayama K,Akimoto K,et al. Molecular characterization of a dual endothelin-1/angiotensin Ⅱ receptor[J]. Mol Med,1998,4(2):96.
[5] Nakajima T,Hazama H,Hamada E,et al. Endothelin-1 and vasopressin activate Ca2+-permeable non-selective cation channels in aortic smooth muscle cells:mechanism of receptor-mediated Ca2+ influx[J]. J Mol Cell Cardiol,1996,28(4):707.
, 百拇医药
[6] Kobayahi S,Nakaya H,Takizawa T,et al. Endothelin-1 partially inhibits ATP-sensitive K+ current in guinea pig ventricular cells[J]. J Cardiovasc Pharmacol,1996,27(1):12.
[7] Watanuki M,Horie M,Tsuchiya K,et al. Endothelin-1 inhibition of cardiac ATP-sensitive K+ channels via pertussis-toxin-sensitive G-proteins[J]. Cardiovasc Res,1997,33:123.
[8] Yorikane R,Shiga H,Miyake S,et al. Evidence for direct arrhythmogenic action of endothelin[J]. Biochem Biophys Res Commun,1990,173(1):457.
, 百拇医药
[9] Ono K,Tsujimoto G,Sakamoto A,et al. Endothelin-A receptor mediates cardiac inhibition by regulating calcium and potassium currents[J]. Nature,1994,370(6487):301.
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[16]Velasco CE,Turner M,Inagami T,et al. Reperfusion enhances the local release of endothelin after regional myocardial ischemia[J]. Am Heart J,1994,128(3):441.
[17] Fukuchi M,Giaid A. Expression of endothelin-1 and endothelin-converting enzyme-1 mRNA and proteins in failing human hearts[J]. J Cardiovasc Pharmacol,1998,31(Suppl 1):S421.
[18]Pernow J,Wang QD. Endothelin in myocardial ischemia and reperfusion[J]. Cardiovasc Res,1997,33(3):518.
(收稿 1999-11-15), 百拇医药
单位：第二军医大学生理学教研室,上海 200433
关键词：内皮素;受体，内皮素;心肌缺血
心脏杂志000520摘要:本文综述了内皮素的生物学特性及其对心肌电活动的影响和与心肌缺血的关系。
中图分类号:R331.3 文献标识码:A
文章编号：1005-3271(2000)05-0398-03
内皮素是作用强烈的缩血管肽,与心血管系统的生理病理状态密切相关。内皮素对心肌细胞Ca2+,K+,Cl-等离子流的影响与其浓度、心肌功能状态、受体亚型等有关,一定剂量的内皮素对心肌有直接的缺血效应与致心律失常作用。缺血心肌内皮素合成与释放显著增加,众多研究表明内皮素参与心肌缺血的病理过程。
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1 内皮素及内皮素受体的生物学
内皮素(endothelin,ET)是由Yanagisawa等[1]首先从培养的猪主动脉内皮细胞上清中提纯并命名的缩血管肽,从中枢到外周几乎所有的组织细胞均发现其存在。ET分ET-1,ET-2,ET-3三种异形肽,分布于心血管系统的主要是ET-1,ET-1对维持心血管系统的生理活动有重要作用,也与心肌梗死,心力衰竭,高血压等心血管疾病的病理过程密切相关。ET来自ET基因的表达,表达调控主要发生在转录水平,低氧、炎性因子、一氧化氮、心房钠尿肽、血管紧张素Ⅱ等多种理化因素均可影响ET表达。
在哺乳动物被克隆确认的ET受体有ETA,ETB亚型,均为G蛋白偶联受体,ETA与ET-1有特异亲和性,ETB与ET-1,ET-2,ET-3的亲和力基本相当。根据与ETA受体拮抗剂BQ123和FR139317亲和力的不同,ETA受体再分为ETA1(亲和力高)和ETA2(亲和力低)。ETB受体再分为ETB1和ETB2,前者介导血管舒张、位于血管内皮细胞,后者介导血管收缩,位于血管平滑肌细胞。近期研究表明,ETA受体是通过内化失活,失活缓慢,作用时间长;而ETB受体是通过磷酸化作用失活,失活迅速,作用时间短暂[2]。此外,Karne等[3]从爪蟾皮肤的黑素细胞中克隆出与ET-3有特异亲和性的受体,认为存在ETC受体，但ETc尚未在哺乳动物被克隆。值得一提的是,Ruiz-Opazo等[4]报道大鼠脑内存在内皮素/血管紧张素Ⅱ的双重受体,该受体既有ET结合域也有血管紧张素Ⅱ结合域,为研究ET的生理病理作用提出了新概念。
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2 内皮素与心肌电活动
内皮素可影响心肌Ca2+,K+,Cl-,Na+等多种离子通道,但ET的效应可能随其浓度、受体亚型、作用部位、动物种属以及生理或病理状态等不同有较大变异。血管平滑肌和心室肌分布的ET受体主要为ETA亚型,这些受体与ET-1结合可诱发胞浆Ca2+浓度出现双相变化,初期是快速而短暂的高峰,约持续10 s,继而出现一个缓慢而持久的升高平台。快速升高相是由胞内Ca2+贮池释放引起,持续升高相则是由胞外Ca2+内流引起,Ca2+内流是由非选择性阳离子通道[5]和L型Ca2+通道共同负载的。ETA受体过度激活可造成胞内Ca2+超载从而引发细胞的一系列病理改变。心肌缺血时,ATP敏感性K+通道开放,心肌动作电位时程缩短,限制Ca2+内流,减少ATP的消耗,对缺血心肌具有保护意义,而ET-1抑制该通道的开放[6,7],表明ET-1可加重心肌缺血性损伤。ET-1对豚鼠心室细胞的延迟整流K+电流的慢成分有抑制作用;还通过蛋白激酶C途径激活Na+/H+交换,继而促进Na+/Ca2+交换,可见ET-1对跨膜离子流的影响是广泛的。Yorikane等[8]首先报道2 nmol/L浓度的ET-1即能够使狗心脏右束支细胞的动作电位平台期延长并发生早期后除极,此后张朝等也有类似报道,提示ET-1有致心律失常作用。
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Ono等[9]通过膜片钳研究发现,在生理状态下,ET-1作用于豚鼠心房肌ETA受体,经PTX敏感的G蛋白介导抑制腺苷酸环化酶,使cAMP生成减少,从而抑制L型Ca2+通道并激活IK(ACh),使胞膜超极化、心肌兴奋性降低,可拮抗异丙肾上腺素引起的心率加快。James等[10]报道,ET-1与豚鼠心室肌细胞ETA受体结合,经PTX敏感的G蛋白介导抑制蛋白激酶A依赖性Cl-电流,可显著拮抗异丙肾上腺素引起的Cl-电导增加。Thomas等[11]也报道,在豚鼠心室肌细胞,ET-1能够强烈抑制浓度比其高出100倍的异丙肾上腺素所引起的L型Ca2+电流增加,但对L型Ca2+电流的基础值无影响。在这些研究中,ET-1表现出与儿茶酚胺相对抗的电生理效应,但心肌缺血时ET-1是否也对抗儿茶酚胺从而起保护作用并无实验依据。基础状态下,人血浆ET-1浓度仅为0.6～2.5 pmol/L,对交感神经活性的影响可能微乎其微;但心肌缺血对血浆ET-1浓度增加可达7倍,缺血心肌的ET-1含量更高,ET-1也可能通过旁分泌或自分泌的方式起作用。研究已表明,一定浓度的ET-1可增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性,并能增强血管对去甲肾上腺素的敏感性,因此,心肌缺血时,ET-1对上调的儿茶酚胺系统很可能起协同作用而不是对抗。
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上述ET-1对心肌电活动的影响均可被ETA受体拮抗剂减弱或取消,提示这些效应主要是由ETA受体介导的。心律失常的内在起源部位房室结和希氏束中ETB受体含量与ETA受体相当甚至多于ETA受体,对ETB受体介导的电生理效应所知甚少,且ET-1的电生理效应存在种属差异,故ET-1对人类的生理及病理作用仍待进一步研究。
3 内皮素与心肌缺血
内皮细胞是调节血管稳定性的重要因素,它所释放的血管活性物质包括一氧化氮、前列环素、二磷酸腺苷等舒张因子与内皮素、血栓素A2、超氧阴离子等收缩因子。ET-1对维持血管张力、心肌收缩力、左心室舒张时间等心血管功能有重要的生理意义。
在急性心肌梗死、稳定或不稳定型心绞痛及心力衰竭患者均发现血浆ET-1水平升高,在急性心肌梗死动物模型也发现缺血心肌组织、冠状窦和外周静脉血ET-1水平升高,在离体灌流的动物心脏也有报道缺血/再灌注时冠脉流出液和心脏表面的渗出液ET-1浓度升高。短时间心肌缺血即可导致缺血心肌释放ET-1增加,较长时间缺血时心肌组织ET-1合成也增加。在冠状动脉疾病患者,心房起搏可造成心脏短时间严重缺血(平均时间为6 min),起搏后1 min时冠状窦和外周静脉血ET-1含量已显著增加,1 h内ET-1持续高于正常,且冠状窦ET-1水平始终高于外周静脉,表明短时间严重心肌缺血能够引起ET-1从心脏释放[12]。Tonnessen等较系统地研究了麻醉猪心肌缺血时ET-1的释放及表达,结果表明:基础状态下,麻醉猪前室间静脉血ET-1浓度低于动脉血,但夹闭左冠状动脉前降支(LAD)造成心肌缺血10 min后,在再灌注的前10 min内,静脉-动脉血中ET-1浓度差发生逆转,表明心脏释放ET-1[13];心肌缺血90 min后缺血区心肌ET-1 mRNA表达增加[14];在夹闭LAD 1周造成心衰、左室舒张末压(LVEDP)高于2 kPa的大鼠,左心室ET-1 mRNA表达显著增加,且增加程度与LVEDP有关,ETA及ETB受体mRNA表达虽与对照组无显著差异但有升高趋势,并未因ET-1增加而下调[15]。Velasco等[16]对麻醉狗急性心肌缺血/再灌注的研究表明,在LAD起始段夹闭90 min期间,冠状窦和主动脉血的ET含量进行性升高,且两者的升高相平行,再灌注期冠状窦的ET含量进一步升高。Tonnessen等[14]还报道,缺血区心肌细胞ET-1免疫阳性信号增强、而血管内皮细胞及平滑肌细胞ET-1免疫阳性信号无明显变化,表明ET-1的合成增加发生在心肌细胞而非血管内皮细胞或平滑肌细胞。但Fukuchi等[17]报道,尽管心肌细胞能合成较多的ET-1,但缺血心肌组织ET-1合成增加主要发生在血管内皮细胞和巨噬细胞。虽然缺血心肌ET-1释放与合成增加已得到证明,但短时间内大量释放的ET-1来自何处、释放机制如何、内皮细胞抑或心肌细胞是否贮存ET-1等一系列问题仍然令人疑惑,ET-1合成增加主要发生在何种细胞也值得探究。
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较高浓度的外源性ET-1能够强烈收缩冠状动脉早已被证实。心肌缺血时内源性ET-1增加,也能收缩冠状动脉,加重心肌缺血。此外,由于ETA受体上调以及血管内皮功能障碍导致ETB受体介导舒血管反应的抑制,因此冠状动脉对ET-1的收缩反应性增强。ET-1不仅可通过收缩冠状动脉间接引起心肌缺血,而且对心肌有直接的缺血效应与致心律失常作用(proischemic and proarrhythmiagenic effect),例如:ET-1可造成胞内钙超载;ET-1可延长心肌细胞动作电位时程并引起后除极;用血管紧张素Ⅱ或ET-1造成冠状动脉同等程度的收缩,前者不诱发心律失常,而ET-1却诱发心律失常。Pernow[18]总结了各种ET阻断剂用于心肌缺血/再灌注研究的实验模型和主要结果,这些研究表明非特异性ET受体拮抗剂bosentan和TAK044可显著减少猪和大鼠急性心肌缺血/再灌注梗死面积,促进离体大鼠心脏缺血后心脏功能、冠脉血流量及血管内皮功能的恢复;特异性ETA受体拮抗剂BQ610，BQ123，FR139317等以及ET单克隆抗体、非特异性ET转化酶抑制剂phosphoramidon也可显著缩小心肌梗死面积、改善心脏功能、推迟离体心脏缺血性挛缩的发生时间并减轻挛缩程度。此外,ETA/ETB受体拮抗剂对预防心肌缺血性心律失常和再灌注心律失常的发生也有显著效果。作者的研究表明ETA受体拮抗剂、ET-1 mRNA反义寡核苷酸能够有效预防猫和大鼠急性缺血性心律失常。有个别作者例如Krause,Richard等报道ET受体拮抗剂对心梗面积及缺血/再灌注心肌功能没有明显改善[18],这些结果的产生可能与给药途径、缺血/再灌注模型制备等有关。从目前的研究来看,多数作者认为ETA受体是主要的功能受体,有关ETB受体功能的报道甚少。ETB受体介导缩血管与舒血管的双重效应,对其在心肌缺血/再灌注中的作用仍值得探讨。
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总之,ET-1参与急性心肌缺血/再灌注损伤是无可否认的,抑制或阻断内源性ET-1的作用很可能成为心肌缺血/再灌注防治的一个新途径。ET受体拮抗剂已初步被用于原发性高血压、慢性心力衰竭的临床治疗并取得良好疗效,可见内源性ET阻断剂在高血压、心衰、心肌梗死等心血管疾病的治疗中将有广阔的应用前景。
参考文献:
[1] Yanagizawa M,Kurihara H,Kimura S,et al. A novel potent constrictor peptide produced by vasothelial cells[J]. Nature,1988,332(6163):411.
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(收稿 1999-11-15), 百拇医药